AMINOGLYKOSIDY


Působiště autorů: Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně ;  Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP) *
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2016; 96(4): 155-165
Kategorie: Přehledy

*členové SKAP (v abecedním pořadí): Alfréd Hera, Jozef Hoza, Stanislav Konštacký, Jiří Marek, Vilma Marešová, Otakar Nyč, Michal Prokeš, Tomáš Sechser, Jan Švihovec, Pavla Urbášková, Jiří Vlček, Helena Žemličková

ÚVOD

Aminoglykosidy jsou širokospektrá baktericidní antibiotika, dlouhodobě používaná zejména v nemocniční praxi. Rychlý a baktericidní účinek aminoglykosidů, aplikovaných výlučně parenterálně, je provázen rizikem toxicity. Proto aminoglykosidy postupně nahradila antibiotika s nižší frekvencí vzniku nežádoucích reakcí (nejčastěji beta-laktamy a fluorochinolony), z nichž některá bylo možné podávat i perorálně. V důsledku rostoucí rezistence a multirezistence gramnegativních bakterií k těmto novějším antibiotikům získaly aminoglykosidy opět významnou pozici v léčbě, která spolu s pravidly pro jejich účinnější i bezpečnější používání umožnila jejich „renesanci“.

Indikace aminoglykosidů a jejich dávkování vycházejí z relevantních zdrojů pro dospělé (1–4, 12, 14, 15, 18, 21) a dětské pacienty (4, 6, 15, 18, 20) a opírají se o farmakokineticko-farmakodynamické vztahy aminoglykosidů včetně údajů o terapeutickém monitorování sérových koncentrací (4, 8, 9, 12, 14, 15, 17). Volba aminoglykosidů se opírá především o recentní údaje o stavu rezistence získané standardními postupy (7, 11) u nejvýznamnějších původců infekcí v České republice a v zemích Evropy (10, 16), pro něž připadá použití těchto léčiv do úvahy.

V textu jsou uvedeny jen základní informace o lékových interakcích a nežádoucích účincích jednotlivých aminoglykosidů. Podrobné údaje je nutné vyhledat v relevantních zdrojích (5, 13, 19).

Základní informace o aminoglykosidových antibiotikách jsou pro přehlednost a snadné použití zpracovány v tabulkách, které vymezují indikace volby a indikace alternativní, obvyklé dávkování u dospělých a dětí, způsob podání, interval a délku podávání. Pro léčbu příslušných infekcí jsou uvedeny jednotlivé a celkové denní dávky.


STRUČNÁ CHARAKTERISTIKA

Aminoglykosidová antibiotika jsou přirozené produkty plísní. Obvykle se klasifikují do dvou skupin: antibiotika pocházející z plísní rodu Streptomyces s koncovkou – mycin (streptomycin, neomycin, kanamycin, amikacin, tobramycin) a antibiotika vytvářená rodem Micromonospora s příponou – micin (gentamicin, netilmicin, isepamicin). V České republice jsou k dispozici amikacin, gentamicin a k lokálnímu podávání tobramycin (SÚKL).

Aminoglykosidy se charakteristicky vyznačují:

  1. rychlým letálním účinkem na bakterie, který závisí na koncentraci daného aminoglykosidu
  2. postantibiotickým účinkem, který po krátké expozici umožňuje prodloužit interval mezi dávkami
  3. schopností synergického působení kombinace aminoglykosidů s jinými antibiotiky inaktivujícími syntézu stěny bakteriální buňky (beta-laktamy, glykopeptidy); tato schopnost se vztahuje jen na určité bakterie, zejména na streptokoky, stafylokoky (s výjimkou kmenů stafylokoků rezistentních k meticilinu/oxacilinu), enterokoky (s výjimkou kmenů s vysokou hladinou rezistence k aminoglykosidům) a na Pseudomonas aeruginosa.

Účinek všech aminoglykosidů je výrazně snížen při nízkém pH (bronchiální sekret při pneumonii), v anaerobním prostředí (abscesy) a nízkou koncentrací ve tkáni prostaty.

Tato skutečnost může být příčinou rozdílné aktivity aminoglykosidů in vitro a in vivo.

MECHANISMUS ÚČINKU

U citlivých bakterií inhibují aminoglykosidy RNA-de-pendentní syntézu proteinů reverzibilní pevnou vazbou na 30S podjednotku ribozomu, jejíž podstatou je interakce mezi kladně nabitou aminoskupinou aminoglykosidu a negativně nabitou fosfátovou skupinou RNA.

REZISTENCE

Rezistence k aminoglykosidům vzniká nejčastěji z těchto příčin nebo z jejich kombinace:

  1. inaktivací specifickými bakteriálními enzymy (acetylací, nukleotidací, fosforylací)
  2. snížením vstupu aminoglykosidu do buňky bakterie aktivním efluxem nebo v důsledku alterace bakteriální membrány; v obou případech se současně vyskytuje rezistence i k jiným antibiotikům
  3. alterací vazby aminoglykosidu bodovou mutací nebo methylací vazebního místa na rRNA

SPECIÁLNÍ POZNÁMKY K AMINOGLYKOSIDŮM

Podávání aminoglykosidů v jedné denní dávce

Aminoglykosidy lze u většiny infekcí způsobených gramnegativními bakteriemi podávat v jediné denní dávce (once daily – OD, nebo též pulse dosing). Tento způsob podávání, který se prosadil do klinické praxe, je výstižným příkladem významu farmakokineticko-farmakodynamických vztahů a jejich použití v praxi. Podávání aminoglykosidů v jedné denní dávce umožňuje rychlý baktericidní účinek závislý na koncentraci aminoglykosidu, ověřený farmakodynamickým parametrem (poměr špičkové koncentrace aminoglykosidu k minimální inhibiční koncentraci na gramnegativní bakterie je asi 10 : 1), a uplatňuje se také klinicky významný postantibiotický účinekefekt první dávky (8, 9, 12, 17, 18). Podávání aminoglykosidů v jedné denní dávce je při nižším výskytu ototoxicity a nefrotoxicity stejně účinné jako tradiční způsob aplikace několika dílčích dávek denně v kratších intervalech (8, 12, 18). Výjimky, kdy nelze aminoglykosidy podávat v jedné denní dávce, jsou uvedeny v následujícím odstavci.

Podávání aminoglykosidů v několika dávkách denně

Při léčbě bakteriální meningitidy, endokarditidy a u pacientů se zvýšeným distribučním objemem (s otoky, s výpotkem, v těhotenství), s clearance kreatininu < 60 ml/min nebo s nestabilní funkcí ledvin se denní dávka amino-glykosidu tradičně rozděluje do několika dílčích dávek (1, 2, 4, 15, 20, 21). Léčba bakteriálních endokarditid způsobených grampozitivními koky (enterokoky, stafylokoky) je založena na synergii aminoglykosidů s antibiotiky inhibujícími stěnu bakteriální buňky. V těchto případech se denní dávka aminoglykosidu, rozdělená do příslušných dílčích dávek, podává vždy v kombinaci s beta-laktamovými, nebo výjimečně s glykopeptidovými antibiotiky (2, 4, 15, 21).

Monitorování sérových koncentrací a funkce ledvin i sluchu

Dlouhodobě známé úzké terapeutické rozmezí aminoglykosidů s rizikem nefrotoxicity a ototoxicity si vynucuje důslednou implementaci monitorování funkcí ledvin i sluchu a sérových koncentrací podávaného aminoglykosidu zejména u osob s poruchou renálních funkcí a u pacientů starších 65 let. Monitorovat tyto hodnoty je zapotřebí také při podávání vysokých dávek aminoglykosidů. Stupni poruchy ledvin, respektive naměřeným sérovým koncentracím, je nutné přizpůsobit dávkování příslušného aminoglykosidu.

V souvislosti s podáváním aminoglykosidů se neurotoxicita manifestuje jako vestibulární a/nebo oboustranné postižení sluchu. Riziko ototoxicity aminoglykosidů je vyšší u pacientů s poškozenou funkcí ledvin a u pacientů, kteří dostávají vysoké dávky, nebo u těch, kteří jsou aminoglykosidy léčeni dlouhodobě. Prvním příznakem bývá ztráta vnímání vysokých tónů, zjistitelná pouze audiometricky. Mohou se objevit závratě způsobené vestibulární lézí. Další příznaky neurotoxicity mohou zahrnovat znecitlivění, brnění, cukání ve svalech a křeče. Kochleární i vestibulární poškození se může objevit až po ukončení terapie jako úplná nebo částečná ireverzibilní bilaterální hluchota nebo invalidizující závratě. Ototoxicita vyvolaná aminoglykosidy je obvykle ireverzibilní.

Dávkování aminoglykosidů u obézních pacientů

Nedostatečná distribuce do tukové tkáně vyžaduje úpravu dávek aminoglykosidů u obézních pacientů, jejichž tělesná hmotnost je o 20 % vyšší než ideální tělesná hmotnost. Dávky se vypočítají následovně:

1. Vypočte se ideální tělesná hmotnost – IBW (ideal body weight)

  • a) IBW muži = 50 + [0,9 krát (výška v cm –154)]
  • b) IBW muži = 45 + [0,9 krát (výška v cm –154)]

2. Vypočte se tělesná hmotnost pro dávkování – DBW (dosing body weight)

DBW = IBW + 0,4 (skutečná tělesná hmotnost v kg – IBW)

GENTAMICIN

Spektrum účinku

Gentamicin je in vitro účinný na některé aerobní gramnegativní tyčky z čeledi Enterobacteriaceae (s výjimkou Providencia stuartii, která přirozeně produkuje chromozomální transferázu), a dále na Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Acinetobacter spp. a některé další neferementující tyčky, dále na Brucella spp., Yersinia pseudotuberculosis, Franciscella tularensis a na Staphylococcus spp. Přirozeně rezistentní jsou Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia komplex a anaeroby.

Enterokoky a streptokoky mají přirozeně nízkou hladinu rezistence, avšak gentamicin se používá v synergicky působící baktericidní kombinaci s beta-laktamy (eventuálně glykopeptidy) v léčbě endokarditid způsobených těmito kmeny. Podobně lze využít synergii oxacilinu s gentamicinem u závažných stafylokokových infekcí.

Indikace
Indikace


VAP – ventilátorová pneumonie, MRSA – meticilin/oxacilin rezistentní <i>Staphylococcus aureus</i>, MRSE – meticilin/oxacilin rezistentní koaguláza-negativní<i>Staphylococcus </i>spp.

Obvyklé dávkování

Velikost dávek, interval a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce. Podrobné dávkování viz Dávky u jednotlivých infekcí.

Dávky u jednotlivých infekcí
Dávky u jednotlivých infekcí

Dávky u nedonošených dětí
Dávky u nedonošených dětí

Dávky u jednotlivých infekcí a délka léčby u dospělých a dětí o hmotnosti ≥ 60 kg
Dávky u jednotlivých infekcí a délka léčby u dospělých a dětí o hmotnosti ≥ 60 kg
*u závažných infekcí nitrožilně **u méně závažných infekcí způsobených gramnegativními tyčkami lze podat celkovou denní dávku jednou denně VAP – ventilátorová pneumonie, MRSA – meticilin/oxacilin rezistentní Staphylococcus aureus, MRSE – meticilin/oxacilin rezistentní, koaguláza-negativní Staphylococcus spp. 1ceftazidim 1–2 g každých 8 h 2piperacilin 3–4 g i.v. každých 6 hodin; piperacilin je v ČR k dispozici pouze v kombinaci s tazobaktamem (který inhibuje beta-laktamázy produkované některými bakteriemi, je však neúčinný proti beta-laktamázám produkovaným P. aeruginosa). Dávce 3 g (4 g) piperacilinu odpovídá 3,375 g (4,5 g) piperacilinu/tazobaktamu 3vankomycin 30–40 mg/kg/den, rozděleně ve dvou dávkách každých 12 h; u endokarditidy způsobené MRSA nebo MRSE 40–60 mg/kg/den, rozděleně ve dvou dávkách každých 12 h 4u meningitidy ± 5 mg gentamicinu bez konzervantů každé 24 h intraventrikulárně nebo intratekálně po 3–7 dnů; dávku lze zvýšit až na 8–10 mg 5imipenem 1 g každých 6 h 6meropenem 2 g každých 8 h

Dávky u jednotlivých infekcí a délka léčby u dětí ve věku > 60 dnů
Dávky u jednotlivých infekcí a délka léčby u dětí ve věku > 60 dnů
*u závažných infekcí nitrožilně **u méně závažných infekcí způsobených gramnegativními tyčkami lze podat celkovou denní dávku jednou denně VAP – ventilátorová pneumonie, MRSA – meticilin/oxacilin rezistentní Staphylococcus aureus, MRSE – meticilin/oxacilin rezistentní, koaguláza-negativní Staphylococcus spp. 1ceftazidim 150 mg/kg/den, rozděleně ve třech dávkách každých 8 h 2piperacilin 240–300 mg/kg/den, rozděleně ve třech až čtyřech dávkách každých 8–6 h; piperacilin je v ČR k dispozici pouze v kombinaci s tazobaktamem (který inhibuje beta-laktamázy produkované některými bakteriemi, je však neúčinný proti beta-laktamázám produkovaným P. aeruginosa). 3vankomycin 30–40 mg/kg/den, rozděleně ve dvou dávkách každých 12 h; u endokarditidy způsobené MRSA nebo MSSE 40–60 mg/kg/den, rozděleně ve dvou dávkách každých 12 h 4u dětí starších než 7 let doxycyklin 4 mg/kg/den, rozděleně ve dvou dávkách každých 12 h, nejvýše 200 mg denně 5dávka je vztažena na trimetoprim 6ixmipenem 60–100 mg/kg/den, rozděleně ve čtyřech dávkách každých 6 h 7meropenem 60 mg/kg/den rozděleně ve třech dávkách každých 8 h, nejvýše 3 g denně

Monitorování koncentrace gentamicinu při obvyklém dávkování: doba odběru a očekávané koncentrace
Monitorování koncentrace gentamicinu při obvyklém dávkování: doba odběru a očekávané koncentrace
*odběry se doporučuje zahájit po třetí dávce **bez ohledu na velikost dávky ***k dosažení synergie s beta-laktamy

Dávkování při snížené funkci jater

Beze změny.

Dávkování při snížené funkci ledvin

Bez ohledu na funkci ledvin je úvodní dávka shodná s dávkou používanou u příslušné infekce. Další dávky v mg/kg se vypočítají podle pacientovy funkce ledvin, která se vynásobí příslušným koeficientem.


*Monitoruje se údolní a vrcholová koncentrace (odběr krve před další dávkou, resp. 2 h po dávce); případně se dávky upraví.

Dávkování a očekávané koncentrace gentamicinu při dialýze a hemofiltraci
Dávkování a očekávané koncentrace gentamicinu při dialýze a hemofiltraci
*odběr bezprostředně před dalším výkonem **odběr za 2 h po dávce ***pokud je po 24 h koncentrace < 2 mg/l, dávka se upraví


Lékové interakce
Lékové interakce

AMIKACIN

Spektrum účinku

Jako gentamicin, včetně většiny kmenů gramnegativních tyček rezistentních ke gentamicinu*, dále Mycobacterium fortuitum komplex, většina kmenů Mycobacterium tuberculosis, M. avium komplex, M. smegmatis, M. gordonae a další mykobakterie, dále Nocardia spp. (s výjimkou N. transvalensis). Přirozeně rezistentní jsou Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia komplex a anaeroby.

*Grampozitivní koky rezistentní ke gentamicinu jsou v důsledku produkce bifunčního enzymu Aac(6′)-Aph(2″) rezistentní i k amikacinu a k dalším aminoglykosidům s výjimkou streptomycinu.

Indikace
Indikace
*při rezistenci *s výjimkou nokardiózy způsobené N. transvalensis (přirozená rezistence)

Obvyklé dávkování

Velikost dávek, interval a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce. Podrobné dávkování viz Dávky u jednotlivých infekcí

Dávky u jednotlivých infekcí
Dávky u jednotlivých infekcí

Dávky u jednotlivých infekcí a délka léčby u dospělých a dětí o hmotnosti ≥ 60 kg
Dávky u jednotlivých infekcí a délka léčby u dospělých a dětí o hmotnosti ≥ 60 kg
*u závažných infekcí nitrožilně **u méně závažných infekcí způsobených gramnegativními tyčkami lze podat celkovou denní dávku jednou denně ***s výjimkou nokardiózy způsobené N. transvalensis (přirozená rezistence) VAP – ventilátorová pneumonie 1ceftazidim 1–2 g každých 8 h 2piperacilin 3–4 g i.v. každých 6 hodin; piperacilin je v ČR k dispozici pouze v kombinaci s tazobaktamem (který inhibuje beta-laktamázy produkované některými bakteriemi, je však neúčinný proti beta-laktamázám produkovaným P. aeruginosa). Dávce 3 g (4 g) piperacilinu odpovídá 3,375 g (4,5 g) piperacilinu/tazobaktamu 3imipenem 1 g každých 6 h 4meropenem 2 g každých 8 h, případně + rifabutin 300 mg každé 24 h

Dávky u jednotlivých infekcí a délka léčby u dětí ve věku > 60 dnů*
Dávky u jednotlivých infekcí a délka léčby u dětí ve věku > 60 dnů*
**další případné indikace, viz tabulka Dávky u jednotlivých infekcí a délka léčby u dospělých a dětí s hmotností > 60 kg **u závažných infekcí nitrožilně ***u méně závažných infekcí způsobených gramnegativními tyčkami lze podat celkovou denní dávku jednou denně VAP – ventilátorová pneumonie 1ceftazidim 150 mg/kg/den, rozděleně ve třech dávkách každých 8 h 2 piperacilin 240–300 mg/kg/den, rozděleně ve třech až čtyřech dávkách každých 8–6 h; piperacilin je v ČR k dispozici pouze v kombinaci s tazobaktamem (který inhibuje betalaktamázy produkované některými bakteriemi, je však neúčinný proti betalaktamázám produkovaných P. aeruginosa) 3imipenem 60–100 mg/kg/den, rozděleně ve čtyřech dávkách každých 6 h 4meropenem 60 mg/kg/den rozděleně ve třech dávkách každých 8 h, nejvýše 3 g denně meropenem 2 g každých 8 h

Dávky u nedonošených dětí
Dávky u nedonošených dětí

Monitorování koncentrace amikacinu při obvyklém dávkování: doba odběru a očekávané koncentrace
Monitorování koncentrace amikacinu při obvyklém dávkování: doba odběru a očekávané koncentrace
*odběry se doporučuje zahájit po třetí dávce **bez ohledu na velikost dávky

Dávkování při snížené funkci jater

Beze změny.

Dávkování při snížené funkci ledvin

Bez ohledu na funkci ledvin je úvodní dávka shodná s dávkou používanou u příslušné infekce. Další dávky se vypočítají podle pacientovy funkce ledvin, která se vynásobí příslušným koeficientem.


*Monitoruje se údolní a vrcholová koncentrace (odběr krve před další hemodialýzou, resp. 2 h po dávce); a případně se dávky upraví.

Dávkování a očekávané koncentrace amikacinu při dialýze a hemofiltraci
Dávkování a očekávané koncentrace amikacinu při dialýze a hemofiltraci
*odběr bezprostředně před dalším výkonem **odběr za 2 h po dávce ***pokud je po 24 h koncentrace < 10 mg/l, dávka se upraví

Lékové interakce
Lékové interakce

Lékové interakce
Lékové interakce

TOBRAMYCIN

Tobramycin je v České republice k dispozici pouze k lokálnímu podání.

Spektrum účinku

Jako gentamicin.

Indikace
Indikace

Dávkování
Dávkování

Lékové interakce

Tobramycin by se neměl podávat současně s látkami, které zvyšují nefrotoxicitu, neurotoxicitu a kochleární toxicitu (viz gentamicin a amikacin, Lékové interakce).

Střet zájmů: žádný.

Datum vydání: 21. 4. 2016.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP)

kontaktní e-mail: purbaskova@centrum.cz


Zdroje

1. Adamis G, Papaioannou MG, Giamarellos-Bourboulis EJ, et al. Pharmacokinetic interactions of ceftazidime, imipenem and aztreonam with amikacin in healthy volunteers. Int J Antimicrob Agents 2004; 23: 144–149.

2. Alkadi HO, Nooman MA, Raja’a YA. Effect of gentamicin on serum digoxin level in patients with congestive heart failure. Pharm World Sci 2004; 26(2): 107–109.

3. American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388–416.

4. Bartlett, JG. John Hopkins ABX Guide [on-line]. Dostupný z: http://www.hopkinsguides.com/hopkins/index/Johns_Hopkins_ABX_Guide/All_Topics/A

5. Baxer K, Preston CL. Stockley’s drug interactions. 10th ed. Pharmaceutical Press 2013.

6. Bradley JS, Nelson JD. Nelson’s pediatric antimicrobial therapy 2015. 21th ed. American Academy of Pediatrics 2015.

7. CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. 26th ed. CLSI supplement M100-S. Wayne, Pa. Clinical and Laboratory Standards Institute 2016.

8. Drusano GL, Ambrose PG, Bhavnani SM, Bertino JS, Nafziger AN, Louie A. Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally. Clin Infect Dis 2007; 45: 753–760.

9. Ebert SC. Application of pharmacokinetics and pharmacodynamics to antibiotic selection. Pharmacy and Therapeutics 2004; 29 (4): 244–250.

10. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014. Annual report of the European antimicrobial resistance surveillance network (EARS-Net) [on-line]. Dostupný z: http://ecdc.europa.eu/en/publications/_layouts/forms/Publication_DispForm.aspx?List=4f55ad51-4aed-4d32-b960-af70113dbb90&ID=1400

11. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Antimicrobial breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 6.0, valid from 2016-01-01 [on-line]. Dostupný z: http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/, český překlad dostupný z WWW: http://www.szu.cz/tabulky-breakpointu-eucast

12. Hatala R, Dinh T, Cook DJ. Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: A meta analysis. Ann Intern Med 1996; 124: 717–725.

13. INFOPHARM. Kompendium lékových interakcí INFOPHARM, verze 2016.

14. Jindrák V, Hedlová D, Urbášková P. Antibiotická politika a prevence infekcí v nemocnicích. Praha: Mladá fronta 2014.

15. Leggett JE. Aminoglycosides. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Priniples and practice of infectious diseases. 8th ed. Bennet JE, Dolin R, Blaser MJ (eds.) Philadelphia: Elsevier Saunders 2015; 311–321.

16. Národní referenční laboratoř pro antibiotika. Státní zdravotní ústav Praha. Surveillance antibiotické rezistence [on-line]. Dostupný z: http:/www.szu.cz/surveillance-atb-rezistence-1.

17. Rao SC, Srinivasjois R, Hagan R, Ahmed M. One dose per day compared to multiple doses per day of gentamicin for treatment of suspected or proven sepsis in neonates. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 11. Art. No.: CD005091. doi:10.1002/14651858.CD005091.pub3

18. Smyth AR, Bhatt J. Once-daily versus multiple-daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 2. Art. No.: CD002009. doi:10.1002/14651858.CD002009.pub5

19. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Databáze léků [on-line]. Dostupný z: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php

20. Takemoto CK, Hodding JH, Kraus DM. Pediatric /Neonatal Dosage Handbook, 20th ed. Wolters Kluwer 2013.

21. Tam VH, Preston SL, Briceland LL. Once-daily aminoglycosides in the treatment of gram-positive endocarditis. Ann Pharmacother 1999; 33(5): 600–606.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se