List redakcii

So záujmom som si prečítal článok o kongenitálnych neutropéniách v detskom veku, uverejnený v 4. čísle Česko-slovenskej pediatrie [1]. Autorky v ňom uviedli charakteristiku najčastejších podtypov kongenitálnej neutropénie s dvomi kazuistikami v rámci Schwachmanovho-Diamondovho syndrómu a v tabuľke literárny prehľad súčasných podtypov kongenitálnych neutropénií. V závere konštatovali, že na liečbu chronickej a kongenitálnej neutropénie sa používa G-CSF –⁠ prirodzený regulátor produkcie a proliferácie neutrofilov, ktorý preukázal vysokú účinnosť a priaznivý profil nežiadúcich účinkov.

V mojom príspevku by som chcel zdôrazniť nové možnosti liečby autozómovo recesívne dedičnej kongenitálnej neutropénie a GSD Ib (glykogenóza Ib typu spojená s neutropéniou), ktorá je spôsobená mutáciou v géne SLC37A4 (V uvedenej tabuľke bola chybne uvedená skratka GSD IIB). Ide o liečbu inhibítorom sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) empagliflozínom, ktorý sa efektívne využíva na liečbu pacientov s diabetom II. typu [2]. Aké je patofyziologické vysvetlenie tejto novej liečby? GSD1b je spôsobená deficitom glukóza-6-P translokázy (G6PT). Sodíkovo-glukózový kotransportér 2 sa nachádza v proximálnom tubule obličiek a jeho hlavnou funkciou je aktívny kotransport sodíka a glukózy. SGLT2i blokuje zvýšenú reabsorpciu glukózy, zvyšuje glykosúriu s následným znížením glykémie [3].

Belgickí autori vo svojej objavnej štúdii dokázali, že neutropénia pri GSD1b je spôsobená akumuláciou metabolitu, 1,5 anhydroglucitol-6-fosfátu (1,5AG6P) v neutrofiloch, ktorý je za fyziologických pomerov eliminovaný správnou funkciou reparačných enzýmov, glukóza-6-fosfatázou 3 v kooperácii s G6PT. Akumulácia 1,5AG6P inhibuje fosforyláciu glukózy a tým aj glykolýzu, dôležitý energetický zdroj zrelých neutrofilov. Z metabolického hľadiska je potrebné si uvedomiť, že neutrofily sú veľmi citlivé na redukciu energie v metabolizme glukózy. Majú obmedzený počet mitochondrii a nesyntetizujú veľké množstvá ATP. Sú tak závislé od správneho fungovania glykolýzy, z čoho získavajú energiu. Týmto mechanizmom autori vysvetlili dysfunkciu neutrofilov a ich apoptózu pri GSD1b [4]. Liečbou SGLT2i dosiahli zníženie koncentrácie polyolu 1,5 anhydroglucitolu (1,5 AG) v krvi u experimentálnych zvierat, čo obnovilo normálnu koncentráciu neutrofilov v krvi, pričom podávanie 1,5 AG malo opačný efekt. Prakticky sa táto nová a prekvapujúca liečba inhibítorom SGLT2 realizovala s veľkým úspechom u prvých štyroch pacientov vo veku 21, 2, 6 a 2 rokov s potvrdenou diagnózou GSD1b. Empagliflozín znížil koncentráciu 1,5AG v plazme, zredukoval koncentráciu toxického derivátu 1,5AG6P v neutrofiloch a tak dramaticky zlepšil heterogénne klinické nálezy, spojené s dysfunkciou u všetkých 4 pacientov. Bolo tak možné ukončiť liečbu G-CSF u dvoch pacientov a u ďalších dvoch zredukovať G-CSF od 57 % do 81 % bez zníženia absolutného počtu neutrofilov [5, 6].

ZÁVER

Identifikácia metabolitu 1,5AG6P s toxickým efektom na neutrofily viedla v poslednom období k novým terapeutickým možnostiam pri kongenitálnej neutropénii v spojení s GSD1b. Napriek zatiaľ malému počtu liečených pacientov je SGLT2i empagliflozín novou nádejou v liečbe neutropénie a dysfunkcie neutrofilov u pacientov s GSD1b. Ďalšie klinické štúdie sú potrebné na zhodnotenie všetkých aspektov tejto novej liečby.

Korespondující autor:

Doc. MUDr. Vladimír Bzdúch, CSc.

Detská klinika LF UK a NÚDCH, Bratislava

e-mail: bzduch@gmail.com