#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Je cielená terapia Huntingtonovej choroby na dosah?


Autoři: doc. MUDr. Matej Škorvánek;  Phd
Působiště autorů: Košice ;  Neurologická klinika, LF UPJŠ a UNLP
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2020; 83/116(3): 242
Kategorie: Komentář ke kontroverzím

Huntingtonova choroba (HN) je autozomálne dominantne podmienené ochorenie charakterizované kombináciou typických príznakov –⁠ chorey, kognitívneho deficitu a iných behaviorálnych prejavov. Liečba HN bola doteraz len symptomatická. Jediným príznakom HN s preukázateľne efektívnou liečbou na základe klinických štúdií je chorea, pri ktorej bolo schválené používanie tetrabenazínu a nedávno aj deutetrabenazínu, ktorý by mohol mať v porovnaní s tetrabenazínom menej nežiadúcich účinkov, najmä psychiatrických [1]. Pre žiadny iný prejav HN v súčasnosti neexistuje liečba založená na dôkazoch z klinických štúdií. Možnosti liečby iných motorických a nemotorických prejavov ochorenia sú založené najmä na klinických skúsenostiach a aplikácii dôkazov z liečby iných neurodegeneratívnych ochorení. V súčasnosti takisto neexistuje liečba, ktorá by dokázala preukázateľne zabrániť fenokonverzii z prodromálnej do manifestnej HN, spomaliť alebo zastaviť priebeh ochorenia.

Na poli výskumu a klinických štúdií HN sa začína pozornosť presúvať od terapií založených na cielení nešpecifických princípov neurodegenerácie k špecifickým mechanizmom podmieňujúcim HN. V tomto smere je HN výborným kandidátnym ochorením na vývoj špecifickej liečby, keďže u všetkých pacientov je prítomný identický dôvod (mutácia v géne pre huntingtín) a mechanizmus (produkcia a akumulácia mutovaného huntingtínu) vzniku ochorenia. Doteraz testované stratégie mali/majú za cieľ predovšetkým znížiť množstvo a akumuláciu mutovaného huntingtínu (mHTT) prostredníctvom génovej liečby, inhibície syntézy mHTT, moduláciou homeosyntézy mHTT alebo ovplyvnením neuroinflamácie [2]. Príkladmi prístupov k inhibícii syntézy mHTT sú napr. blokovanie transkripcie (Zinc finger motif proteíny), zabránenie post-translačným procesom a podpora skorej degradácie mHTT (oligosense antinukleotidy; ASO) alebo inhibícia translácie mHTT (short interfering RNA; siRNA). V aktívnom vývoji sú v súčasnosti nešpecifické ASO (IONIS HTTRx) alebo alelovo špecifické ASO cielené na mHTT (WVE-120101 a WVE-120102) [2,3]. Pri modulácii homeosyntézy mHTT boli testované prístupy pomocou inhibície agregácie HTT pomocou druho-generačného analógu 8-hydroxyquinolínu (PBT2) [4] alebo pomocou podpory klírens HTT pomocou selistatu [5], ktorý je inhibítor SirT1 (silent information regulator T1). Oba tieto prístupy boli zastavené po fáze klinického skúšania 2, pričom nepreukázali jednoznačný efekt a v súčasnosti sa nechystá fáza 3 ani u jedného z týchto prípravkov. V rámci ovplyvnenia neuroinflamácie bola testovaná inhibícia nukleárneho faktora kappa B pomocou laquinimodu (derivát karboxamidu testovaný pri sclerosis multiplex), pričom v 12-mesačnej štúdii vo fáze II neboli naplnené primárne klinické ciele ale bol dosiahnutý MRI cieľ veľkosti nucleus caudatus [6]. Druhým testovaným postupom je imunoterapia prostredníctvom molekuly VX15/2503 –⁠ monoklonálnej protilátky proti semaforínu 4D (SEM4D), pričom aktuálne prebieha štúdia SIGNAL vo fáze II, ktorej výsledky by mali byť zverejnené v priebehu roka 2020 [2].

Množstvo rôznych potenciálnych prístupov, predovšetkým štúdie s ASO a ich predbežné výsledky, vzbudzujú v odbornej komunite a zároveň aj u pacientov a ich príbuzných veľké nadšenie a očakávania voči nadchádzajúcemu obdobiu. Optimizmus pridávajú aj výsledky liečby pomocou ASO pri iných ochoreniach ako je napr. spinálna muskulárna atrofia. Napriek veľkým očakávaniam, dôkazom z predklinického testovania a predbežným výsledkom z humánneho testovania je však potrebné zdôrazniť, že žiadna z doterajších štúdií zatiaľ neposkytla dôkazy o jednoznačnej klinickej efektívnosti a dlhodobej bezpečnosti niektorej zo skúmaných molekúl u ľudí. Do úvahy je potrebné pridať aj technické aspekty týchto terapií, najmä komplikované spôsoby ich administrácie –⁠ opakovane intratekálne pri ASO a stereotaktickou aplikáciou (jednorazovou a ireverzibilnou) do striáta pri siRNA –⁠ a v neposlednom rade aj predpokladanú cenu týchto preparátov, ktorá bude s najväčšou pravdepodobnosťou veľmi vysoká a môže predstavovať vážny problém v ich dostupnosti. S napätím však očakávajme výsledky klinických štúdií v najbližších rokoch a dúfajme v skoré svetlejšie zajtrajšky pre našich pacientov.

doc. MUDr. Matej Škorvánek, PhD.

Neurologická klinika, LF UPJŠ a UNLP Košice


Zdroje

1. Frank S, Testa CM, Stamler D et al. Effect of deutetrabenazine on chorea among patients with huntington disease a randomized clinical trial. Jama J Am Med Assoc 2016; 316 (1): 40–50. doi: 10.1001/jama.2016.8655.

2. Mestre TA. Recent advances n the therapeutic development for Huntington disease. Park Relat Disord 2019; 59 : 125–130. doi: 10.1016/j.parkreldis.2018.12.003.

3. Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer GB et al. Targeting Huntingtin expression in patients with Huntington‘s disease. N Engl J Med 2019; 380 (24): 2307–2316. doi: 10.1056/NEJMoa1900907.

4. Investigators HSGRH. Safety, tolerability, and efficacy of PBT2 in Huntington‘s disease: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2015; 14 (1): 39–47. doi: 10.1016/S1474-4422 (14) 70262-5.

5. Reilmann R, Squitieri F, Priller J et al. Safety and tolerability of selisistat for the treatment of huntington‘s disease: results from a randomised, double-blind, placebo-controlled phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatr 2014; 82 (10 Suppl): A102.

6. A. Biotech. [online]. Dostupné z URL: https: //www.activebiotech.com/en/media/ pressreleases/?id=2208124&date=1533024900.

Štítky
Dětská neurologie Neurochirurgie Neurologie
Článek Erratum
Článek Recenze

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie

Číslo 3

2020 Číslo 3
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Mepolizumab v reálné klinické praxi kurz
Mepolizumab v reálné klinické praxi
nový kurz
Autoři: MUDr. Eva Voláková, Ph.D.

BONE ACADEMY 2025
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D., doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#