#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Jsme na dosah cílené terapie Huntingtonovy nemoci? ANO


Autoři: prof. MUDr. Jan Roth, CSc.
Působiště autorů: 1. LF UK a VFN v Praze ;  Centrum extrapyramidových, onemocnění, Neurologická klinika, a Centrum klinických neurověd
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2020; 83/116(3): 240
Kategorie: Kontroverze

Úvod

Huntingtonova nemoc (HN) je autozomálně dominantní dědičné neurodegenerativní onemocnění s mutací přítomnou na krátkém raménku 4. chromozomu. Podstatou mutace je expanze tripletu obsahujícího cytosin-adenin-guanin (CAG) s kritickou hranicí 40 a více repeticí. Genovým produktem mutace je aberantní protein huntingtin (htt).

Fyziologický huntingtin je protein obsahující polyglutaminovou sekvenci na svém N-konci. Počet repeticí glutaminu je dán počtem repetic CAG tripletů. Fyziologická role htt není doposud dokonale prozkoumána. Htt se exprimuje nejvíce v mozku a v testes, vyskytuje se však ve všech buňkách lidského těla. V mozku je přítomen v různých oblastech a míra jeho exprese ve striatu nevysvětluje selektivitu patologických procesů v časném stádiu. V neuronech se vyskytuje především v cytoplasmě, kde je zapojen do interakcí s velkým množstvím dalších proteinů a hraje roli v transkripčních procesech a v axonálním transportu. Jeho významnou vlastností je také regulace exprese neurotrofních faktorů (specificky brain derived neurotrophic factor; BDNF). BDNF hraje zásadní roli v podpoře striatálních buněk a jejich vývoje v rámci ontogeneze. Ze zvířecích studií je známo, že deplece fyziologického htt u myši vede k poruše neurogeneze neslučitelné s postnatálním životem.

Ke vzniku patologického htt dochází vlivem zmnožené repetice CAG tripletu, která způsobí prodloužení polyglutaminového řetězce s následnou změnou konformace htt. Je velmi pravděpodobné, že se u HN nejedná o ztrátu funkce mutovaného proteinu, ale že dochází ke změně jeho funkce s toxickými důsledky. Důsledky změněné konformace jsou také snížené schopnosti biodegradace mutovaného htt pomocí ubiquitin-proteázomového systému. Podrobnější diskuse na toto téma přesahuje rozsah a zaměření textu.

Gene silencing“

V posledních letech se stěžejním zájmem pro terapii HN stal výzkum „gene silencing“, tedy výzkum mechanizmů vedoucích k „umlčení“ -⁠ zablokování či alespoň snížení tvorby patologického htt. Toho lze dosáhnout buď tzv. antisense oligonukleotidy či tzv. RNA interference (viz níže). V běhu jsou v současné době studie klinické fáze I, II a recentně i III (tab. 1). Slibným nástrojem pro budoucnost, který však je zatím experimentálního, preklinického rázu, je systém CRISPR/CAS9

Antisense oligonukleotidy (ASO)

Bílkoviny jsou v lidské buňce syntetizovány tak, že genetická informace obsažená v DNA se komplementárně přepíše do messengerové RNA (mRNA) –⁠ tzv. transkripce. Z mRNA poté vzniká na ribozomech příslušný protein –⁠ tzv. translace.

ASO jsou zrcadlovou kopií malého úseku mRNA (krátká sekvence komplementárních nukleotidů). Tyto kousky se díky své komplementaritě naváží na mRNA (spárují) a touto vazbou znemožní translaci –⁠ syntézu proteinu.

V roce 2019 byly publikovány výsledky studie klinické fáze 1/2 firmy IONIS s látkou RG6042. V preklinických studiích bylo prokázáno, že tato látka vedla k podstatnému snížení tvorby mutovaného htt v mozku zvířecích modelů HN. Do klinické studie bylo zařazeno 46 pacientů v časné fázi HN. Studie trvala 13 týdnů. Použito bylo 5 různých dávek účinné látky, které byly podávány 1× měsíčně pomocí lumbální punkce. Hladina mutovaného htt v mozkomíšní tekutině poklesla za dobu studie o 40–60 %, v závislosti na množství podávané látky. Pro omezenou délku studie však nebylo možno hodnotit klinickou odpověď. Studie běží doposud v otevřeném režimu, výsledky této pokračovací fáze ještě nebyly publikovány.

Na konci roku 2019 zahájila společnost Roche/Genentech s tímto lékem studii klinické fáze III nazvanou GENERATION HD1. Do studie bude nabráno 660 pacientů v časném stadiu HN, délka studie je 25 měsíců. Zkoumaná látka bude podávána pomocí lumbální punkce v jednotné dávce 120 mg, nebude prováděna dose-dependentní analýza. Pacienti budou rozděleni do skupin s frekvencí podávání 1× za měsíc, za 2 měsíce a 4 měsíce. Prokázalo se totiž, že snížení mutovaného htt se v obou původních skupinách nelišilo a je tedy možné očekávat, že přes menší počet lumbálních punkcí bude léčba účinná.

Tab. 1. Běžící klinické studie „gene silencing“ u Huntingtonovy nemoci – stav k 1/2020.
Běžící klinické studie „gene silencing“ u Huntingtonovy nemoci – stav k 1/2020.

Další dvě studie, zaměřené na pacienty v časné fázi HN, klinické fáze I/II s označením PRECISION-HD1(látka s kódem WVE-120101) a PRECISION-HD2 (látka s kódem WVE-120102) byly zahájeny v roce 2017 společností Wave Life Sciences. Opět využívají mechanismus ASO, významný rozdíl oproti studii GENERATION HD1 je však ve specificitě účinku aktivní látky. Molekula společnosti Roche/Genentech je totiž tzv. alela-nespecifická, „umlčí“ tedy tvorbu jak mutovaného, tak fyziologického htt, což může mít z dlouhodobého hlediska nepříznivé dopady. Látky Wave Life Sciences jsou alela-specifické, blokují tvorbu pouze mutovaného htt.

V prosinci 2019 byla publikována průběžná data PRECISION-HD ohledně bezpečnosti a tolerability zkoumaného léku. Součástí zprávy bylo sdělení, že u větve s aktivní léčbou oproti placebové bylo dosaženo snížení tvorby mutovaného htt, nicméně rozdíl nebyl tak patrný, jako ve studii GENERATION HD1, pokles byl pouze o 12 %. Na základě příznivých bezpečnostních dat byly do obou probíhajících studií přidány ke 4 skupinám nemocných s rozdílným dávkování další skupina, u které jsou podávány ještě vyšší dávky léku. Studie byly prodlouženy a výsledky by měly být uveřejněny až ke konci roku 2020. Nelze však očekávat průkaz klinické účinnosti, na to jsou obě studie příliš krátké (5 měsíců).

Úskalí léčebného efektu u těchto 2 studií však tkví ve faktu, že lék může být aktivní nikoliv u všech, ale pouze u cca 60–80 % nemocných HN. Je to dáno tím, že molekula léku je designována tak, že se „vychytá“ na specifických místech těsně asociovaných s mutací pro htt. Ne všichni nemocní však „mají v tom pravém místě tu pravou sekvenci“.

RNA interference (RNAi)

Podobně jako ASO, i RNAi je metoda umožňující eliminovat či omezit tvorbu dané bílkoviny tím, že zabrání translaci. Systém vyžaduje vpravení malých nekódujících molekul dvoušroubovice RNA (tzv. short interfering RNA a mikroRNA) do cytoplasmy neuronu pomocí virového vektoru. Tyto malé molekuly jsou komplementární k úsekům řetězce mRNA, podle kterého by se syntetizoval protein. Naváží se na tento řetězec a tím označí určité úseky mRNA pro degradaci.

Společnost uniQure v současnosti realizuje studii klinické fáze I/II využívající RNAi (tab. 1) s látkou označenou kódem AMT-130. Ta je do neuronů striata vpravena stereotaktickým výkonem za pomoci inaktivovaného adeno-asociovaného viru. V neuronech dochází k internalizaci viru, tedy i aktivní látky AMT-130. Preklinické studie prokazují snížení patologického htt v mozku. Jedna ze součástí těchto studií se dočkala poměrně široké medializace v ČR, protože jako studijní zvířata byl použit model HN transgenních miniprasat pocházejících z mnohaleté jedinečné výzkumné práce týmu českých vědců Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR pod vedením prof. Motlíka.

Lék je podáván pomocí stereotaktického chirurgického výkonu do striata a event. i jiných oblastí mozku. Výhodou (ale také potenciálním nebezpečím) takového postupu je jeho nevratnost, tedy možnosti pouze jednorázového vpravení léku do mozku, na rozdíl od opakovaných lumbálních punkcí s podáním ASO po celý život nemocného člověka.

Obdobná studie se v blízké budoucnosti rozeběhne s látkou VY-HTT01 společnost Voyager Therapeutics. Preklinické studie na zvířatech prokázaly také významné snížení produkce mutovaného htt v mozku.

Jsme tedy nyní na prahu nové éry v terapii HN (a autozomálně dominantně dědičných chorob s plnou penetrancí obecně!) –⁠ jsme schopni snížit množství mutovaného htt v mozcích modelů HN zvířat a detekovat odraz tohoto snížení v likvoru nemocných osob. Je mnoho důkazů, že přítomnost mutovaného htt je hlavním patogenetickým mechanismem vzniku a rozvoje nemoci. Na konci roku 2022 bude dokončena studie klinické fáze III –⁠ GENERATION HD1. Poté budeme vědět, zda se současná „reálná naděje“ stane skutečností.

prof. MUDr. Jan Roth, CSc.

Centrum extrapyramidových onemocnění,

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd,

1. LF UK a VFN v Praze

Na webu csnn.eu naleznete rozšířenou verzi tohoto článku.


Zdroje
  1. Rodriguesa FB, Quinn L, Wild EJ. Huntington’s disease clinical trials. corner: january 2019. J Hunting Dis 2019; 8 : 115–125.

  2. Smith AV, Tabrizi SJ. Therapeutic Antisense targeting of huntingtin. DNA Cell Biol 2020; 39(2): 154–158.

  3. Scoles DR, Minikel EV, Pulst SM. Antisense oligonucleotides: a primer. Neurol Genet 20191; 5(2): e323.

  4. Singh KRoy I. Nucleic acid therapeutics in Huntington's disease. Recent Pat Biotechnol 2019; 13(3): 187–206.

  5. Su Y, Renbao C, Huiming Y et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing ameliorates neurotoxicity in mouse model of Huntington’s disease. J Clin Invest 2017; 127(7): 2719–2724.

  6. Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer GB et al. Phase 1–2a IONIS-HTTRx study site teams. Targeting Huntingtin Expression in patients with huntington's disease. N Engl J Med 2019; 380(24): 2307–2316.

  7. Zain R, Smith CI. targeted oligonucleotides for treating neurodegenerative tandem repeat diseases. Neurotherapeutics 2019; 16(2): 248–262.

Štítky
Dětská neurologie Neurochirurgie Neurologie
Článek Erratum
Článek Recenze

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie

Číslo 3

2020 Číslo 3
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

BONE ACADEMY 2025
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D, doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Hypertrofická kardiomyopatie: Moderní přístupy v diagnostice a léčbě
Autoři: doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#