Ovlivnění plazmatické hladiny homocysteinu u pacientů s Parkinsonovou chorobou terapií L-DOPA a entacaponem


The Impact of L-DOPA and Entacapon Therapy on Plasma Level of Homocysteine in Parkinson’s Disease Patients

Introduction:
Homocysteine (HCY) is a risk factor for vascular diseases, cognitive impairment and dementia. Peripheral metabolism of L-DOPA via enzyme catechol-O-methyltransferase (COMT) is one of the possible sources of HCY. Some retrospective studies showed increased plasma HCY concentrations in patients suffering from Parkinson´s disease (PD) and long-term treated with L-DOPA. The aim of the study was to assess plasma HCY levels in L-DOPA treated PD patients and its influence by adding the inhibitor COMT (entacpone).

Methods:
Patients were divided into 3 groups: 1 – patients long-term treated with L-DOPA with added entacapone (30 patients, aged 50-82 years, mean 68,5 ± 8,5); 2 – L-DOPA naive patients, in which was start combined treatment with L-DOPA and entacapone (10 patients, aged 56-74 years, mean 67,7 ± 6,6); 3 – control group of subjects did not suffering of any neurodegenerative disease and were not treated with L-DOPA and entacapone (21 patients, aged 38-78 years, mean 51,7 ± 11,1).

Results:
In Group 1 was mean plasma HCY concentration 17,6 ± 6,6 (9,2-44,4) µmol/l and 8 weeks after adding entacapone 16,4 ± 5,5 (7,4-31,1) µmol/l. In Group 2 was found mean plasma HCY level 14,6 ± 4,7 (8,9-22,1) µmol/l and 8 weeks after combined therapy of L-DOPA and entacapone 15,1 ± 7,3 (8,1-31,1) µmol/l. In control group was found mean plasma HCY level 9,7 ± 2,8 (6,6-16,5) µmol/l.

Discussion:
Results of this study confirm, that patients long-term treated with L-DOPA have increased plasma HCY concentrations. However, do not confirm hypothesis, that combined treatment with L-DOPA and entacapone significantly decrease HCY plasma levels.

Key words:
homocysteine, Parkinson´s disease, entacapone, L-DOPA


Autoři: M. Nevrlý 1;  P. Kaňovský 1;  H. Vranová 1;  I. Nestrašil 1;  K. Langová 2
Působiště autorů: Neurologická klinika LF UP, FN Olomouc, 2Ústav lékařské biofyziky, UP Olomouc 1
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(1): 55-60
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Úvod:
Homocystein (HCY) je rizikový faktor vaskulárních onemocnění, kognitivních poruch a demence. Jednou z metabolických cest vzniku HCY v organizmu je periferní metabolizmus L-DOPA přes enzym katechol-O-metyltransferázu (COMT). Některé retrospektivní studie potvrdily zvýšenou hladinu HCY v plazmě u pacientů s Parkinsonovou chorobou dlouhodobě léčených preparáty s L-DOPA. Cílem studie bylo posoudit souvislost mezi pravidelnou terapií L-DOPA a hladinou HCY v plazmě a její ovlivnění současným podáváním inhibitoru COMT (entacapone).

Metodika:
Pacienty jsme rozdělili do 3 skupin: 1. pacienti dlouhodobě v terapii L-DOPA, kterým byl přidán entacapone (30 pacientů ve věku 50-82 let, průměr 68,5 ± 8,5); 2. pacienti L-DOPA naivní, u nichž byla zahájena terapie L-DOPA v kombinaci s entacapone (10 pacientů ve věku 56-74 let, průměr 67,7 ± 6,6); 3. kontrolní skupina pacientů, kteří netrpí neurodegenerativním onemocněním a není jim podávána terapie L-DOPA ani entacapone (21 pacientů ve věku 38-78 let, průměr 51,7 ± 11,1).

Výsledky:
V 1.skupině byla průměrná hladina HCY v plazmě 17,6 ± 6,6 (9,2-44,4) µmol/l a 8 týdnů po přidání entacapone 16,4 ± 5,5 (7,4-31,1) µmol/l. Ve 2.skupině byla zjištěna hladina HCY 14,6 ± 4,7 (8,9-22,1) µmol/l a 8.týden současné terapie L-DOPA a entacapone 15,1 ± 7,3 (8,1-31,1) µmol/l. U 3. kontrolní byla průměrná hladina HCY v plazmě 9.7 ± 2,8 (6,6-16,5) µmol/l.

Diskuse:
Výsledky studie potvrzují, že pacienti dlouhodobě léčení preparáty s L-DOPA mají zvýšenou plazmatickou hladinu HCY, ale nepotvrzují hypotézu, že současné podávání terapie entacapone k L-DOPA tuto hladinu významně snižují.

Klíčová slova:
homocystein, Parkinsonova choroba, entacapone, L-DOPA

 

Úvod

Homocystein (HCY) je rizikový faktor vzniku vaskulárních onemocnění, kognitivních poruch a demence. Komorbidita cerebrovaskulárních choroba a kognitivní dysfunkce mají negativní vliv na prognózu Parkinsonovy nemoci (PN), a proto je nutno rizika jejich vzniku minimalizovat [1-5]. Jednou z metabolických cest vzniku HCY v organizmu je periferní metabolizmus L-DOPA přes enzym katechol-O-metyltransferázu (COMT). Některá sledování potvrdila zvýšenou hladinu HCY v plazmě u pacientů s PN dlouhodobě léčených preparáty s L-DOPA [6-12]. Další práce se zvířecími modely ukazují, že současné podávání inhibitorů COMT může tuto exogenně podávanou L-DOPA hyperhomocysteinémii (HHCY) eliminovat. Byly publikovány i retrospektivní studie, přičemž některé tento fakt potvrdily [11,13] a jiné nikoli [14].

HCY je meziproduktem v metabolizmu esenciální aminokyseliny s obsahem síry – methioninu. Odbourávání HCY je zprostředkováno především dvěma různými ději – zpětnou remetylací na methionin nebo transsulfurací na cystein [15,16]. Při prvním způsobu je klíčovým enzymem celého metabolického pochodu metylentetrahydroxyfolátreduktáza (MTHFR) a jako kofaktor se zde spolupodílí kyselina listová a vitamin B12. Při druhé cestě je kofaktorem vitamin B6. Z uvedeného vyplývá, že zvýšení hladiny HCY může být způsobeno buď zvýšeným příjmem HCY do organizmu, což je případ pacientů s PN léčených L-DOPA, nebo jeho sníženým odbouráváním, které může být způsobeno nedostatečnou aktivitou enzymů remetylace a transsulfurace anebo nedostatkem kofaktorů – folátu a vitaminů B12 a B6. Dle platných norem se za fyziologické hodnoty hladiny HCY považuje jeho plazmatická koncentrace do 15 μmol/l [17], ale některé studie prokázaly, že i nižší hladiny HCY jsou spjaty se zvýšeným rizikem vaskulárního postižení a doporučují za horní hranici normy pokládat hladinu 12 μmol/l [18-23].

Příčiny HHCY mohou být buďto vrozené nebo získané. Nejčastější genetickou abnormitou je právě postižení genu pro již zmíněný enzym MTHFR. V homozygotní formě se tato mutace vyskytuje asi u 10-12 % populace [24]. Ostatní genetické abnormity jsou spíše raritní. Získané příčiny HHCY jsou především karenční deficit kofaktorů (folátu a vitaminu B12), dále hypotyreóza, chronické selhání ledvin nebo dlouhodobý vliv některých léků [16].

Poprvé na konci 60. let McCully publikoval kazuistiku dvou dětí s HHCY a extrémně těžkým aterosklerotickým postižením [25]. Následné velké studie prokázaly příčinnou souvislost mezi HHCY a aterosklerózou cév, arteriální i žilní trombózou [18,20,21,26], ale i demencí a Alzheimerovou chorobou [4,27,28] a postižením periferních nervů [29]. Nicméně přesnou patogenezi těchto dějů dosud neznáme [30].

Poprvé pozorovali v roce 1995 Allain et al vyšší hladinu HCY u pacientů s PN ve srovnání se stejnou populací zdravých osob [31]. V tu dobu nejen on předpokládal přímou souvislost mezi HHCY a PN [32]. Až později studie Müllera et al tuto hypotézu vyvrátila, když při srovnání skupin pacientů s PN byla signifikantně vyšší hladina HCY zjištěna ve skupině dlouhodobě léčených pacientů L-DOPA oproti skupině L-DOPA-naivních pacientů [8]. To bylo následně potvrzeno i v dalších publikacích [6,9-13,33-36]. Cílem našeho sledování bylo zjistit, zda takto zvýšená hladina HCY u pacientů  trpících PN může být změněna podáváním inhibitoru COMT (entacapon), a to jak u pacientů dlouhodobě léčených L-DOPA, tak i u pacientů L-DOPA-naivních. 

Pacienti a metodika

Všichni pacienti zařazení do studie splňují kritéria United Kingdom Parkinson´s Disease Society Brain Bank (UK-PDBB) pro diagnózu idiopatické PN [37] byli rozděleni do dvou skupin. Skupina 1 byla tvořena 30 pacienty (18 muži a 12 ženami) dlouhodobě léčenými L-DOPA (nejméně po dobu jednoho roku a dávkou alespoň 400mg/den), průměrný věk byl 68,5 roku (SD ± 8,5), průměrný věk výskytu prvních příznaků onemocnění byl 61, 0 roku (SD ± 9,3), průměrná doba trvání onemocnění byla 7,5 roku (SD ± 4,2), průměrná denní dávka L-DOPA byla 560,8 mg (SD ± 208,6), průměrná doba trvání léčby L-DOPA byla 6,1 roku (SD ± 3,8) a průměrná denní dávka entacapone byla 883,3 mg (SD ± 144,0). U všech pacientů byl na začátku sledování k L-DOPA přidáván entacapone, a to tak, že ke každé jednotlivé dávce L-DOPA byla přidána dávka 200 mg entacapone. Skupina 2 byla tvořena 10 pacienty (5 muži a 5 ženami), L-DOPA-naivními. Průměrný věk byl 67,7 roku (SD ± 6,6), průměrný věk výskytu prvních příznaků PN byl 65,1 roku (SD ± 7,8), průměrná doba trvání nemoci byla 2,7 roku (SD ± 1,8). Tito pacienti nebyli dosud léčeni dopaminergní terapií, 2 pacienti užívali biperiden v celkové denní dávce 4 mg, 3 pacienti užívali amantadin v denní dávce 300 mg a 2 pacienti užívali selegilin v denní dávce 5 mg. U všech pacientů byla na začátku sledování zahájena terapie pomocí L-DOPA s entacapone, přičemž L-DOPA byla titrována do celkové denní dávky dostatečné k efektivnímu ovlivnění parkinsonské symptomatologie. Nakonec byla průměrná denní dávka L-DOPA 390,0 mg (SD ± 31,6). Všichni pacienti ve skupině 2 užívali stejnou celkovou denní dávku entacapone ve výši 800 mg.

Kontrolní skupina (skupina 3) byla tvořena 21 subjekty (12 muži a 9 ženami), průměrný věk byl 51,7 roku (SD ± 11,1). Žádný ze subjektů netrpěl PN ani jiným neurodegenerativním onemocněním, žádný ze subjektů také neužíval preparáty s L-DOPA nebo entacapone (tab. 1).

Tab. 1. Demografické údaje.
Demografické údaje.

Všichni pacienti byli podrobeni na začátku studie laboratornímu vyšetření plazmatické hladiny HCY, hladiny vitaminu B12 a kyseliny listové. Jako referenční hranice normy hladiny vitaminu B12 v séru jsme použili normy naší laboratoře 193-982 ng/l a hranice normy pro hladinu folátu v séru 3–17,5 µg/l. Odběr krve k vyšetření hladiny HCY v plazmě byl u všech pacientů proveden ráno nalačno v polosedě za použití antikoagulancií (EDTA), zkumavka byla ihned uložena do chladné lázně (4 °C) a zpracován centrifugací nejpozději do 4 hodin po provedení odběru [38]. U všech pacientů bylo provedeno zhodnocení pomocí Unifikované hodnotící škály Parkinsonovy choroby (UPDRS). Tato vyšetření byla dále u prvních dvou skupin pacientů prováděna v 1., 4. a 8.týdnu sledování (po přidání entacapone k L-DOPA, resp. po zahájení terapie L-DOPA a entacapone). U všech pacientů bylo dále provedeno genetické vyšetření pro polymorfizmus MTHFR 677C→T, což je nejběžnější determinantou spojenou se zvýšením plazmatické koncentrace Hcy.

Po celou dobu sledování nebyly pacientům podávány preparáty s vitaminy skupiny B ani kyselina listová, které by rovněž mohly vést k ovlivnění hladiny HCY.

Údaje získané během sledování byly zanášeny do elektronické databáze a nakonec statisticky zpracovány za pomoci systému StatSoft. Ke statistickému zhodnocení byly použity ANOVA spolu s Kruskal-Wallisovou analýzou, lineární regresní analýza a dvouvýběrový t-test.

Výsledky

Výsledky sledování jsou obsaženy v tab. 2 a v grafech 1-4. U žádného pacienta nebyl zjištěn deficit vitaminu B12 ani folátu v séru a stejně tak u žádného pacienta v našem sledování nebyla zjištěna abnormita genu pro enzym MTHFR (tedy ostatní vlivy kromě inhibice COMT, které by mohly po dobu sledování u pacientů ovlivnit plazmatickou hladinu HCY, byly eliminovány). Testy mnohonásobného porovnání byla při vstupním (baseline) vyšetření prokázána signifikantně vyšší hladina HCY u 1. skupiny pacientů dlouhodobě léčených L-DOPA při srovnání s kontrolní skupinou (p<0,0001). Signifikantně vyšší množství HCY v plazmě bylo patrno i při srovnání 2. pacientské skupiny s kontrolní skupinou (p=0,026) (graf 1). Prakticky stejné rozdíly byly zjištěny i po 4 a 8 týdnech terapie za použití L-DOPA a entacaponu (graf 2). Po 8 týdnech po zahájení léčby za použití L-DOPA a entacapone při použití linearní regresní analýzy nebyla zjištěna žádná statisticky signifikantní změna v hodnotách plazmatických hladin HCY ani u jedné ze dvou skupin pacientů s PN (graf 3 a 4). Nebyla rovněž nalezena žádná korelace mezi hodnotami UPDRS a plazmatickou hladinou HCY. 

Tab. 2. Výsledky v jednotlivých týdnech sledování.
Výsledky v jednotlivých týdnech sledování.

Graf 1.

Graf 2.

Graf 3.

Graf 4.

Při vzájemném statistickém porovnání všech skupin nebyly zjištěny statisticky signifikantní rozdíly ve věkovém složení skupin 1 a 2. Kontrolní skupina ale byla ve srovnání s oběma pacientskými skupinami signifikantně mladší. Při dalším porovnání skupin 1 a 2 byl zjištěn statisticky signifikantní rozdíl v délce trvání onemocnění, který je ale logicky dán již primárním rozdělením a definicí obou skupin.

Diskuse

Je známo, že HHCY způsobuje urychlení procesu aterosklerotického postižení cév, dále neurodegeneraci a demenci. Je rovněž známo, že cerebrovaskulární onemocnění a kognitivní deficit mají nepříznivý vliv na prognózu u pacientů s PN. Nicméně zatím nejsou důkazy zvýšené incidence vaskulární komorbidity u pacientů s PN [1]. Stejně tak je jednoznačné, že L-DOPA je revolučním lékem v terapii PN a její zavedení výrazně zlepšilo kvalitu a délku života pacientů s PN. Podobně jednoznačně je známo, že léčba entacapone významně zlepšuje klinický stav pacientů s prakticky minimálním rizikem nežádoucích účinků. Recentní práce rovněž diskutují možnost, že léčba entacapone snižuje hladinu HCY v plazmě [11,13,14].

Některé dřívější práce potvrdily u pacientů v dlouhodobé terapii L-DOPA zvýšenou hladinu HCY v plazmě [6-12]. Hypotéza o jejím opětovném snížení po přidání inhibitoru COMT byla v některých sledováních potvrzena [11,13], v jiných ale nikoli [14]. Výsledky našeho prospektivního sledování, podle kterých byly u všech probandů vyloučeny nejčastější genetické i nutriční abnormity vedoucí ke zkreslení výsledku, však výše zmíněné hypotézy o možném snížení L-DOPA indukované HHCY pomocí podávání entacapone nepotvrzují. Jakkoliv je entacapone velmi efektivní a bezpečný lék středně pokročilého stadia Parkinsonovy nemoci, jeho další působení (tj. kromě inhibice COMT) je přinejmenším sporné.

Nicméně výsledky plazmatických hladin HCY u 2. skupiny (pacienti L-DOPA naivní) ukazují, že při současném podávání L-DOPA s entacapone nedochází ani ke zvýšení plazmatické koncentrace HCY ani po 8 týdnech terapie. Ačkoli vezmeme v potaz, že v této skupině je pouze 10 pacientů a není ke srovnání skupina L-DOPA naivních pacientů léčených pouze L-DOPA bez entacapone, tak tento fakt nás nutí uvažovat o možné protekci kombinované terapie L-DOPA s entacapone již v počátku onemocnění před HHCY, a tím snížení rizik vzniku cerebrovaskulárního postižení a kognitivního deficitu.

Z výše uvedeného nicméně vyplývá, že monitoring plazmatické koncentrace HCY je velmi vhodný při komplexní péči o pacienta s PN. Terapeutické ovlivnění HHCY, dokonce i indukované podáváním L-DOPA, je prokazatelně možné především suplementací vitaminu B12 a kyseliny listové [39]. Podávání inhibitorů COMT je jednoznačně opodstatněné vzhledem k jejich nespornému efektu na pozdní komplikace dlouhodobé terapie L-DOPA [40]. Ovšem přímé ovlivnění hladiny HCY v plazmě podáváním inhibitoru COMT k L-DOPA nelze patrně předpovídat ani všeobecně očekávat.

MUDr. Martin Nevrlý

Neurologická klinika FN a UP

I.P. Pavlova 6

77520 Olomouc

E-mail: nevrly.martin@post.cz

Přijato k recenzi: 20. 4. 2007

Přijato do tisku: 5. 10. 2007


Zdroje

1. Jellinger KA. Prevalence of cerebrovascular lesions in Parkinson's disease. A post mortem study. Acta Neuropathol (Berl) 2003; 105: 415-419.

2. Kubová D, Rektor I. Vaskulární parkinsonský syndrom - historie a současnost. Česk Slov Neurol N 2001; 64/97: 75-81.

3. Levy G, Tang MX, Louis ED, Cote LJ, Alfaro B, Mejia H et al. The association of incident dementia with mortality in PD. Neurology 2002; 59: 1708-1713.

4. Morris MS. Homocysteine and Alzheimer's disease. Lancet Neurol 2003; 2: 425-428.

5. Rektorová I. Účinek donepezilu na demenci u Parkinsonovy nemoci a Alzheimerovy nemoci. Pilotní studie. Česk Slov Neurol N 2004; 67/100: 359-363.

6. Blandini F, Fancellu R, Martignoni E, Mangiagalli A, Pacchetti C, Samuele A et al. Plasma homocysteine and l-dopa metabolism in patients with Parkinson disease. Clin Chem 2001; 47: 1102-1104.

7. Miller JW, Selhub J, Nadeau MR, Thomas CA, Feldman RG, Wolf PA. Effect of L-dopa on plasma homocysteine in PD patients: relationship to B-vitamin status. Neurology 2003; 60: 1125-1129.

8. Müller T, Werne B, Fowler B, Kuhn W. Nigral endothelial dysfunction, homocysteine, and Parkinson's disease. Lancet 1999; 354: 126-127.

9. Ozer F, Meral H, Hanoglu L, Aydemir T, Yilsen M, Cetin S et al. Plasma homocysteine levels in patiens treated with levodopa: motor and cognitive associations. Neurological Research, 2006; 28(8): 853-858.

10. Rogers JD, Sanchez-Saffon A, Frol AB, Diaz-Arrastia R. Elevated plasma homocysteine levels in patients treated with levodopa: association with vascular disease. Arch Neurol 2003; 60: 59-64.

11. Valkovič P, Benetin J, Blažíček P, Valkovičová Ľ, Gmitterová K, Kukumberg P. Reduced plasma homocysteine levels in levodopa/entacapone treated Parkinson patients. Parkinsonism Relat Disord 2005; 11: 253-256.

12. Yasui K, Nakaso K, Kowa H, Takeshima T, Nakashima K. Levodopa-induced hyperhomocysteinaemia in Parkinson's disease. Acta Neurol Scand 2003; 108: 66-67.

13. Zoccolella S, Lamberti P, Armenise E, de Mari M, Lamberti SV, Mastronardi R et al. Plasma homocysteine levels in Parkinson's disease: role of antiparkinsonian medications. Parkinsonism Relat Disord 2005; 11: 131-3.

14. Ostrem JL, Kang GA, Subramanian I, Guarnieri M, Hubble J, Rabinowicz AL, et al. The effect of entacapone on homocysteine levels in Parkinson disease. Neurology 2005; 64(8): 1482.

15. Finkelstein JD. The metabolism of homocysteine: pathways and regulation. Eur J Pediatr 1998; 157 Suppl 2: S40-S44.

16. Selhub J. Homocysteine metabolism. Annu Rev Nutr 1999; 19: 217-46.

17. American Society of Human Genetics/American College of Medical Genetics Test and Transfer Committee Working Group. Measurement and use of total plasma homocysteine. Am J Hum Genet 1998; 63: 1541-1543.

18. Genest JJ, Jr., McNamara JR, Upson B, Salem DN, Ordovas JM, Schaefer EJ et al. Prevalence of familial hyperhomocyst(e)inemia in men with premature coronary artery disease. Arterioscler Thromb 1991; 11: 1129-1136.

19. Haynes WG. Hyperhomocysteinemia, vascular function and atherosclerosis: effects of vitamins. Cardiovasc Drugs Ther 2002; 16: 391-399.

20. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J, Bowman BA, Gunter EW et al. Serum total homocysteine concentration is related to self-reported heart attack or stroke history among men and women in the NHANES III. J Nutr 2000; 130: 3073-3076.

21. Perry IJ, Refsum H, Morris RW, Ebrahim SB, Ueland PM, Shaper AG. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men. Lancet 1995; 346: 1395-1398.

22. Selhub J, Jacques PF, Bostom AG, D'Agostino RB, Wilson PW, Belanger AJ et al. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis. N Engl J Med 1995; 332: 286-291.

23. Stanger O, Herrmann W, Pietrzik K, Fowler B, Geisel J, Dierkes J et al. DACH-LIGA homocystein (german, austrian and swiss homocysteine society): consensus paper on the rational clinical use of homocysteine, folic acid and B-vitamins in cardiovascular and thrombotic diseases: guidelines and recommendations. Clin Chem Lab Med 2003; 41: 1392-1403.

24. Mattson MP, Shea TB. Folate and homocysteine metabolism in neural plasticity and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci 2003; 26: 137-146.

25. McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969; 56: 111-128.

26. Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998; 338: 1042-1050.

27. Clarke R, Smith AD, Jobst KA, Refsum H, Sutton L, Ueland PM. Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55: 1449-1455.

28. Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D'Agostino RB et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease. N Engl J Med 2002; 346: 476-483.

29. Muller T, Renger K, Kuhn W: Levodopa-associated increase of homocysteine levels and sural axonal neurodegeneration. Arch Neurol. 2004; 61(5): 633-634.

30. Valkovič P, Blažíček P, Benetin J, Kukumberg P, Homocysteín, levodopa a Parkinsonova choroba. Česk Slov Neurol N 2006; 69/102(3): 183-188.

31. Allain P, Le BA, Cordillet E, Le QL, Bagheri H, Montastruc JL. Sulfate and cysteine levels in the plasma of patients with Parkinson's disease. Neurotoxicology 1995; 16: 527-529.

32. Kuhn W, Roebroek R, Blom H, van Oppenraaij D, Przuntek H, Kretschmer A, et al. Elevated plasma levels of homocysteine in Parkinson's disease. Eur Neurol 1998; 40: 225-227.

33. Miller JW. Homocysteine, folate deficiency, and Parkinson's disease. Nutr Rev 2002; 60: 410-413.

34. Nakaso K, Yasui K, Kowa H, Kusumi M, Ueda K, Yoshimoto Y et al. Hypertrophy of IMC of carotid artery in Parkinson's disease is associated with L-DOPA, homocysteine, and MTHFR genotype. J Neurol Sci 2003; 207: 19-23.

35. O'Suilleabhain PE, Bottiglieri T, Dewey RB, Jr., Sharma S, Diaz-Arrastia R. Modest increase in plasma homocysteine follows levodopa initiation in Parkinson's disease. Mov Disord 2004; 19: 1403-1408.

36. Yasui K, Kowa H, Nakaso K, Takeshima T, Nakashima K. Plasma homocysteine and MTHFR C677T genotype in levodopa-treated patients with PD. Neurology 2000; 55: 437-440.

37. Daniel SE, Lees AJ. Disease Society Brain Bank, London: overview and research.

J Neural Transm Suppl 1993; 39: 165-172.

38. Refsum H, Smith AD, Ueland PM, Nexo E, Clarke R, McPartlin J et al. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clin Chem 2004; 50(1): 3-32.

39. Lamberti P, Zoccolella S, Armenise E, Lamberti SV, Fraddosio A, de Mari M et al. Hyperhomocysteinemia in L-dopa treated Parkinson's disease patients: effect of cobalamin and folate administration. Eur J Neurol 2005; 12: 365-368.

40. Bareš M, Kaňovský P, Rektor I. Úloha inhibitorů katechol-O-metyl-transferázy (COMT)

v léčbě pozdních komplikací Parkinsonovy nemoci - účinnost a bezpečnost entakaponu (Comtan®). Česk Slov Neurol N 2002; 65/98: 69-75.

Štítky
Dětská neurologie Neurochirurgie Neurologie
Článek Úvodník

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie

Číslo 1

2008 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se