Výběry z mezinárodních časopisů

Epidemiology of Inflammatory Bowel Disease across the Ages in the Era of Advanced Therapies

Caron EB, Honap S, Peyrin-Biroulet L.
J Crohns Colitis 2024; 18 (Suppl 2): ii3–ii15. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjae082.

Epidemiologie idiopatických střevních zánětů napříč věkovými skupinami v éře pokročilé terapie

Úvod: Incidence idiopatických střevních zánětů (IBD) v posledním desetiletí vzrostla a stala se celosvětovým problémem. Cílem této přehledové studie je popsat incidenci a/nebo prevalenci IBD v éře pokročilé terapie. Dále se zaměřuje na objasnění souvislostí mezi environmentálními rizikovými faktory, patogenezí těchto onemocnění a jejich vlivem na průběh nemoci napříč různými věkovými skupinami. Metody: V rámci PubMed byly vyhledány studie v anglickém jazyce, které se v období leden 2000–prosinec 2023 zabývaly epidemiologií IBD a asociací klíčových environmentálních faktorů, které jsou s IBD spojeny. Výsledky: Roční incidence se lišila podle geografických regionů, přičemž odhad výskytu IBD se pohyboval od 10,5 do 46,14 na 100 000 v Evropě, od 1,37 do 1,5 na 100 000 v Asii a na Středním východě, od 23,67 do 39,8 na 100 000 v Oceánii, od 0,21 do 3,67 na 100 000 v Jižní Americe a od 7,3 do 30,2 na 100 000 v Severní Americe. Výskyt IBD mezi dětmi, adolescenty a staršími lidmi celosvětově roste. Mezi klíčové environmentální faktory, které se podílejí na patogenezi IBD, patří expozice tabákovému kouři, antibiotikům, nesteroidním protizánětlivým lékům, perorální antikoncepci, infekcím a vysoce zpracovaným potravinám. Jako důležité ochranné faktory se jeví kojení a kvalitní strava bohatá na ovoce, zeleninu, ryby a zdroje vlákniny. Kouření bylo opakovaně prokázáno jako negativní faktor ovlivňující výsledky léčby u Crohnovy choroby. Závěr: Epidemiologie IBD prodělala v posledních desetiletích výrazné změny, přičemž celosvětově výskyt těchto onemocnění roste. Důkladné zkoumání a orientace na environmentální spouštěče IBD by mohly v budoucnu značně ovlivnit průběh těchto chorob.

A Phase 3 Trial of Seladelpar in Primary Biliary Cholangitis

Hirschfield GM, Bowlus CL, Mayo MJ et al.
N Engl J Med 2024; 390 (9): 783–794. doi: 10.1056/NEJMoa2312100.

Třetí fáze studie léčby primární biliární cholangitidy seladeparem

Primární biliární cholangitida (PBC) je relativně vzácné autoimunitní onemocnění jater charakterizované postižením malých intrahepatických žlučových cest s následnou cholestázou, zánětem, fibrózou až cirhózou jater, které může vyústit až v jaterní selhání. V tuto chvíli je lékem první linie terapie PBC ursodeoxycholová kyselina (UDCA), nicméně až u 40 % pacientů léčených UDCA přetrvává elevace alkalické fosfatázy (ALP), bilirubinu nebo obojího. Seladepar je lék ze skupiny PPAR (delta receptory aktivované proliferátory peroxizomů) a jeví se jako další možnost léčby PBC. V této 3. fázi 12měsíční dvojitě zaslepené randomizované studie bylo 193 pacientů s PBC, kteří měli neadekvátní odpověď nebo nežádoucí účinky na léčbu UDCA, rozděleno do dvou skupin v poměru 2 : 1. První skupina (128 pacientů) dostala seladepar v perorální formě 10 mg/den, druhá skupina obdržela placebo. Primárním cílem této studie byla biochemická odpověď definovaná jako pokles ALP (< 1,67násobku horní hranice) a bilirubinu. Sekundárním cílem bylo snížení skóre pruritu (0–10) minimálně o 4 stupně oproti původním hodnotám. Ze 193 pacientů podstoupilo 93,8 % standardní terapii UDCA. Ve skupině užívající seladepar bylo větší procento pacientů s biochemickou odpovědí oproti placebu (61,7 vs. 20 %; rozdíl 41,7 procentních bodů; 95% CI; p < 0,001). Normalizace ALP byla také ve skupině seladeparu oproti placebu (25 vs. 0 %; rozdíl 25 procentních bodů; 95% CI; p < 0,001). Skupina se seladeparem měla také významnou redukci ve skóre pruritu (medián; –3,2 vs. –1,7; rozdíl –1,5; 95% CI; p = 0,005). Mírné nežádoucí účinky byly v obou skupinách obdobné (86,7 vs. 84,6 %) a taktéž závažné nežádoucí účiny (7,0 vs. 6,2 %). Tato studie prokazuje účinek seladaparu na biochemickou odpověď, normalizaci ALP a zlepšení pruritu u pacientů s PBC.

Efficacy, tolerability and pharmacokinetics of survodutide, a glucagon/glucagon-like peptide-1 receptor dual agonist, in cirrhosis

Lawitz ER, Fraessdorf M, Neff GW et al., NCT05296733 Investigators.
J Hepatol 2024; 81 (5): 837–846. doi: 10.1016/j.jhep.2024.06.003.

Účinnost, tolerabilita a farmakokinetika survodutidu, duálního agonisty receptoru pro glukagon/glukagon-like peptid 1 u pacientů s cirhózou

Survodutid je duální agonista receptoru pro glukagon/glukagon-like peptid 1 ve vývoji jako léčba MASH (metabolic dysfunction--associated steatohepatitis). V této studii byla hodnocena farmakokinetika a bezpečnostní profil survodutidu u pacientů s cirhózou. Tato mezinárodní nerandomizovaná otevřená klinická studie fáze 1 nejprve hodnotila jednorázové podkožní podání survodutidu v dávce 0,3 mg u pacientů s cirhózou Child-Pugh třídy A, B nebo C a u zdravých dobrovolníků s nadváhou/obezitou, nebo bez ní, v závislosti na věku, pohlaví a hmotnosti. Primárním cílem byly plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (0 –⁠ nekonečno; AUC0–∞) a maximální plazmatická koncentrace (C_max). Následně dostávali pacienti s nadváhou/obezitou s cirhózou (Child-Pugh třídy A nebo B), nebo bez cirhózy podkožní dávky 1× týdně navyšované z 0,3 mg na 6,0 mg v průběhu 24 týdnů a poté ve stabilní dávce 4 týdny, primárním cílem byly vedlejší příhody vzniklé v průběhu léčby související s léčbou se zřetelem na příhody související s MASH/cirhózou. V kohortě, kde byla podána jednotlivá dávka (n = 41), byly průměrné AUC0–∞ a C_max podobné u pacientů s cirhózou v porovnání se zdravými dobrovolníky. Na dávce závislé vedlejší příhody se po podání jednotlivé dávky vyskytly u 25,0 % zdravých dobrovolníků a u ≤ 25,0 % pacientů s cirhózou; v kohortě opakovaného podávání (n = 41) po dobu 28 týdnů pak u 82,4 % zdravých dobrovolníků a u 87,5 % pacientů s cirhózou. Obsah jaterního tuku, tuhost jater, objem jater, tělesná hmotnost a další markery jaterního nebo metabolického onemocnění byly obecně nižší po 28 týdnech podávání survodutidu. Survodutid je obecně dobře tolerován u pacientů s kompenzovanou i dekompenzovanou cirhózou, nevyžaduje úpravu dávek v závislosti na farmakokinetice a může zlepšit výsledky neinvazivních testů souvisejících s játry, což podporuje jeho další výzkum u MASH cirhózy.

Fazirsiran for Adults With Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Liver Disease: A Phase 2 Placebo Controlled Trial (SEQUOIA)

Clark VC, Strange CH, Strnad P et al.
Gastroenterology 2024; 167 (5): 1008.e5–1018.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2024.06.028.

Fazirsiran v léčbě dospělých s jaterním onemocněním při deficitu alfa-1 antitrypsinu: placebem kontrolovaná studie fáze 2 (SEQUOIA)

Deficit alfa-1 antitrypsinu (AAT) s homozygotní variantou ZZ vede ke vzniku mutantního AAT (Z-AAT) proteinu v hepatocytech, což vede k progresivní jaterní fibróze. V této studii se hodnotila bezpečnost a účinnost terapeutika interferujícího s RNA fazirsiranu, který degraduje messenger RNA Z-AAT, což snižuje tvorbu patologického proteinu. V této pokračující studii fáze 2 bylo randomizováno 40 pacientů k léčbě subkutánním placebem nebo fazirsiranem v dávce 25, 100 nebo 200 mg. Primárním cílem byla procentuální změna koncentrace sérového Z-AAZ ze vstupních hodnot do týdne 16. Pacienti s fibrózou ve vstupní biopsii dostali léčbu v den 1, v týdnu 4 a poté vždy po 12 týdnech a měli druhou biopsii jater po 48, 72 nebo 96 týdnech. Pacienti bez fibrózy dostali 2 dávky v den 1 a v týdnu 4. V týdnu 16 byl pokles sérové koncentrace Z-AAT –61 %, –83 % a –94 % u fazirsiranu v dávce 25, 100, a 200 mg, resp. vs. placebo (všechny p < 0,0001). Účinnost byla setrvalá až do týdne 52. V biopsii jater po dávce snižoval fazirsiran medián jaterní koncentrace Z-AAT o 93 % v porovnání s 26% vzestupem ve skupině placeba. Všichni pacienti léčení fazirsiranem měli histologický pokles množství jaterních inkluzí v porovnání se vstupními hodnotami. Portální zánět se zlepšil u 5 z 12 a u 0 z 8 pacientů se vstupním skóre > 0 ve skupině fazirsiranu, resp. placeba. V průběhu terapie nedošlo u žádného pacienta k přerušení léčby v důsledku vedlejších příhod a plicní funkce zůstaly stabilní. Fazirsiran snižoval sérové a jaterní koncentrace Z-AAT v závislosti na dávce a snižoval množství jaterních inkluzí.

Články vybrali a komentovali MUDr. Kristýna Zdychyncová¹, MUDr. Robert Pospíšil² a MUDr. Mgr. Irena Míková³

¹ Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty, Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze

² Gastroenterologické oddělení, Nemocnice České Budějovice, a. s.

³ Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha