Dědičná dispozice ke vzniku karcinomu endometria


Hereditary susceptibility to endometrial cancer

Objective:
To present up-to-date knowledge concerning field of hereditary susceptibility to endometrial cancer as a part of hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome).

Subject:
Review.

Setting:
Oncogynecological Center, Department of Obstetrics and Gynecology, Charles University in Prague, First Faculty of Medicine and General Faculty Hospital, Prague.

Subject and method:
After having gone over the now-a-days literature and summarized our experience with management of high risk women of Lynch syndrome families we present up-to-date overview of this field problematics.

Conclusion:
Although endometrial cancer arising due to germ-line susceptibility account for a small part of these malignancies only, they represent disease with clearly defined and detectable serious risk factor. Management approach for these women is now defined and allows for early detection or lowering the risk. Educated gynecologist, as a field specialist, has good chance to identify women at risk and manage them in an appropriate way.

Key words:
hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrom, mismatch repair system, Lynch syndrome, endometrial cancer.


Autoři: M. Zikán ;  J. Sláma ;  I. Pinkavová ;  D. Fischerová ;  P. Freitag ;  D. Cibula
Působiště autorů: Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc.
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2011, 76, č. 3 s. 176-179

Souhrn

Cíl studie:
Podat aktuální přehled problematiky dědičné dispozice ke vzniku endometriálního karcinomu v rámci syndromu hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (Lynchův syndrom).

Typ studie:
Přehledová práce.

Název a sídlo pracoviště:
Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha.

Předmět a metoda studie:
Po zpracování současné literatury a vlastní zkušenosti s managementem žen v hereditárním riziku vzniku karcinomu endometria v rámci Lynchova syndromu předkládáme aktuální pohled na danou problematiku.

Závěr:
Ačkoliv karcinomy endometria vznikající na základě dědičné dispozice představují pouze malou část všech těchto malignit, jde o onemocnění s jasně definovaným závažným rizikovým faktorem a současná medicína nabízí nástroje k identifikaci rizikových pacientek a zároveň návod a postupy k jejich managementu. Tím, kdo dokáže rozpoznat možnost dědičné dispozice a usměrnit vyšetření konkrétní ženy správnou cestou, je informovaný lékař v terénu, především gynekolog.

Klíčová slova:
syndrom hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu, mismatch repair systém, Lynchův syndrom, karcinom endometria.

ÚVOD

Některé gynekologické malignity se mohou vyskytovat v rodinách, v nichž je přenášen genetický defekt, který disponuje k nádorové transformaci buňky. Hlavní pozornost je věnována syndromu hereditárního karcinomu prsu a vaječníků. Se stejnou populační frekvencí se však můžeme setkat i s hereditární dispozicí ke vzniku endometriálního karcinomu v rámci syndromu hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (HNPCC, Lynchův syndrom) [1].

Geny, jejichž zděděná mutace znamená zvýšené riziko (zpravidla desetkrát a více) vzniku karcinomu, jsou nazývány geny mismatch repair systému a mají vysokou penetranci (pravděpodobnost projevu). V jádru buňky mají jejich proteinové produkty za úkol odstraňovat drobné jedno- nebo několikabázové chyby (zařazení chybného nukleotidu do vlákna DNA vede k jeho inkompatibilitě s nukleotidem na druhém, komplementárním vlákně ve dvoušroubovici DNA a vzniku tzv. mismatch – česky nejspíše neshoda – odtud název komplexu těchto genů: mismatch repair systém) při replikaci DNA. Při poruše funkce některého z těchto genů nejsou spontánně vznikající chyby ve struktuře DNA napraveny, a otevírá se tak cesta nádorové transformaci buňky [5].

KARCINOM ENDOMETRIA JAKO SOUČÁST HEREDITÁRNÍHO SYNDROMU

Tak jako u jiných dominantních nádorových syndromů se předpokládá i zde, že na podkladě zděděné dispozice vzniká 5–10 % všech karcinomů endometria. Naprostá většina těchto pacientek nese mutaci v některém z genů tzv. mismatch repair systému – MMR (geny MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), a je tak nosičkou Lynchova syndromu, označovaného také jako HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrom) [4].

RIZIKO VZNIKU HEREDITÁRNÍHO KARCINOMU ENDOMETRIA

Pravděpodobnost přenosu zárodečné mutace genů mismatch-repair systému od rodičů na děti je 50 % (autosomálně dominantní typ dědičnosti). U žen s Lynchovým syndromem je riziko vzniku karcinomu endometria stejné jako riziko kolorektálního karcinomu, po­dle některých autorů dokonce lehce vyšší. Nejčastěji se udává celoživotní riziko v rozmezí 40–60 %. Riziko závisí na genu, v němž je daný dědičný defekt (vyšší riziko u mutací genů MSH2 a MSH6). Riziko kolorektálního karcinomu se u těchto žen pohybuje v rozmezí 30–70 % (riziko u mužů 65–80 %). Z dalších možných malignit je to především karcinom ovaria (4–12 %); riziko karcinomu žaludku se pohybuje mezi 2 a 13 % a incidence tohoto nádoru v rodinách s Lynchovým syndromem se stále snižuje, což odráží zvyšující se životní úroveň a úspěšnou léčbu infekce Helicobacterem pylori (výskyt karcinomu žaludku byl jedním z faktorů, který dělil rodiny do kategorie Lynchova syndromu I a II; toto rozdělení se dnes již nepoužívá). Za velmi citlivý ukazatel dědičné dispozice se považuje karcinom tenkého střeva, který je v běžné populaci velmi raritní (celoživotní riziko u jedince s dispozicí je 4–7 %) (tab. 1). Karcinom prsu byl sice v rodinách s Lynchovým syndromem kazuisticky popsán, nespadá však do charakteristického obrazu této heredity a nepatří mezi nádory pro tento syndrom typické.

Tab. 1. Manifestace hereditární dispozice u Lynchova syndromu/HNPCC
Manifestace hereditární dispozice u Lynchova syndromu/HNPCC

Pokud jsou u pacientů s HNPCC přítomny sebaceózní nádory (adenomy, epiteliomy a sebaceózní karcinomy), je tato varianta HNPCC označována jako Muirův-Torreho syndrom. Podobně při výskytu glioblastoma multiforme v kombinaci s kolorektálním karcinomem v rámci HNPCC hovoříme o Turcotově syndromu. Glioblastom u této varianty vzniká v časném věku, nezřídka nižším než 20 let, a je pro něj typická mikrosatelitární instabilita.

Velmi vzácně byl popsán i homozygotní stav mutací v genech MLH1 a MSH2, který vedl ke vzniku hematologických malignit, neuroblastomu a kolorektálního karcinomu v dětském věku. V případě možnosti narození dítěte homozygotního pro tyto mutace lze uvažovat i o prenatální diagnostice [1, 7].

Velmi častá je v rámci Lynchova syndromu nádorová duplicita kolorektálního karcinomu a karcinomu endometria (až v 61 %). Důležité je také, že u poloviny těchto žen je první diagnóza gynekologická [3].

Endometriální karcinomy jsou v této skupině pacientek diagnostikovány v naprosté většině ve stadiu I (78 %), mají endometroidní histologii (92 %), často vyšší grade a lymfovaskulární invazi. Při molekulární analýze nádorů nacházíme mikrosatelitární instabilitu (odlišnou od kolorektálního karcinomu) a mutace tumor supresorového genu PTEN. Prognosticky se karcinomy endometria u žen s mutacemi genů MMR systému neliší od nádorů stejného stadia u žen bez hereditární mutace [2].

Některé studie uvádějí, že kolorektální karcinomy s mikrosatelitární instabilitou mohou být rezistentní k 5 florouracilu. V praxi se dnes využívá vyšetření mikrosatelitární instability k posouzení primární senzitivity k chemoterapii obsahující toto agens [1, 6].

MUTAČNÍ ANALÝZA GENŮ MMR SYSTÉMU A INDIKACE K VYŠETŘENÍ

Bylo vypracováno několik indikačních systémů, které zohledňují typ a počet nádorů v rodině, věk v době dia­gnózy, případně mikrosatelitární instabilitu detekovanou v kolorektálním karcinomu (Amsterdamská kritéria, Amsterdamská kritéria II, Bethesda guidelines, Revised Bethesda guidelines). Pro výběr rodin k provedení mutační analýzy by měla být použita Amsterdamská kritéria II a Revised Bethesda Guidelines (tab. 2). Zárodečná mutace v některém ze zodpovědných genů je zachycena zhruba v 50 % rodin splňujících daná kritéria [7].

Tab. 2. Kritéria pro indikaci mutační analýzy genů mismatch repair systému při podezření na dědičnou dispozici v rámci Lynchova syndromu
Kritéria pro indikaci mutační analýzy genů mismatch repair systému při podezření na dědičnou dispozici v rámci Lynchova syndromu

Gynekolog by měl zaměřit svou pozornost především na dvě skupiny žen:

1. na pacientky s karcinomem endometria diagnostikovaným do 50 let věku a s jedním příbuzným (příbuznou) 1. stupně s kolorektálním karcinomem (pravděpodobnost dědičné dispozice v rámci HNPCC je 23 %);

2. na ženy s duplicitou kolorektálního a endometriálního popřípadě ovariálního karcinomu (pravděpodobnost 18 %) [2].

Indikaci k molekulárnímu vyšetření provádí klinický genetik. Negativní výsledek mutační analýzy nevylučuje příslušnost jedince k Lynchovu syndromu (mnoho genů, ne všechny vyšetřovány; falešně negativní výsledek). Pozitivní výsledek však umožňuje nabídnout vyšetření zdravým rodinným příslušníkům a bezpečně rozlišit osoby v hereditárním riziku a osoby bez tohoto rizika. V současné době jsou standardně vyšetřovány pouze tři disponující geny – MLH1, MSH2, MSH6 [4].

KLINICKÁ PÉČE O NOSIČE MUTACÍ

Komplexní péči o osoby v hereditárním riziku vzniku nádoru v rámci HNPCC by měl organizovat onkolog. Zahrnuje screening kolorektálního karcinomu (CRC) a extrakolorektálních malignit. Základem screeningu CRC je kolonoskopie v tříletých intervalech od 25.–30. roku života nebo ve věku o 5–10 let nižším, než byl nejnižší věk diagnózy kolorektálního karcinomu v rodině – snižuje mortalitu CRC o 65 %. Profylaktická kolektomie není většinou (s výjimkou polypózy) u zdravých jedinců indikována (tab. 3) [8, 9].

Tab. 3. Péče o nosiče mutací mismatch-repair genů (podle národního doporučení: Plevová, P. et al. Klin Onkol, 2009, 22, p. 12-15).
Péče o nosiče mutací mismatch-repair genů (podle národního doporučení: Plevová, P. et al. Klin Onkol, 2009, 22, p. 12-15).
*nejsou důkazy o efektivitě tohoto vyšetření

Riziko karcinomu žaludku je v našich podmínkách v rámci HNPCC (na rozdíl např. od Japonska a Korey) nízké a vyžaduje pozornost pouze v rodinách (vzácně) s častým výskytem tohoto nádoru. Diskutuje se o screeningu malignit uropoetického ústrojí. Většina týmů jej vyhrazuje opět rodinám s častým výskytem těchto tumorů [1].

Ve screeningu manifestace NHPCC v gynekologické oblasti se uplatňuje transvaginální ultrazvuk, CA125 a biopsie endometria pipellou. Dosud však nejsou (podobně jako u sekundární prevence ovariálního karcinomu u HBOC) jasné důkazy o efektivitě tohoto postupu na záchyt časných stadií především ovariálního karcinomu. Jasně není definován ani interval mezi jednotlivými vyšetřeními.

Profylaktické zákroky jsou indikovány v závislosti na mutovaném genu a extrakolorektálních projevech v rodině. U nosiček mutace genu MSH6 je indikována profylaktická hysterektomie s adnexektomií v postmenopauze. Nosičkám mutací genů MSH2 a MLH1 (asi 80 % dispozic), event. pacientkám z HNPCC rodin s kumulací ovariálního karcinomu, může být nabídnuta profylaktická bilaterální adnexektomie (s individuálně zváženou hysterektomií) po ukončení reprodukčního plánu [8].

V rámci výzkumu chemoprevence kolorektálního karcinomu probíhají studie posuzující efekt kyseliny acetylsalicylové a škrobů. Užívání kombinované orální kontracepce (COC) snižuje riziko endometriálního karcinomu o 50 % a zároveň snižuje riziko ovariálního karcinomu. Studována je také možnost užití medroxyprogesteron acetátu (Depo-Provera) v profylaxi endometriálního karcinomu u HNPCC [5].

ZÁVĚR

I když ženy s hereditárním rizikem vzniku karcinomu endometria tvoří pouze malou část populace pacientek, představují osoby s jasně definovaným a závažným rizikovým faktorem, a proto by jim měla být věnována náležitá péče. Lékař v terénu či odborník na specializovaném pracovišti by měli zaměřit svou pozornost především na pacientky z rodin s častým výskytem nádorů, na pacientky, u nichž se nádor vyskytl v raném věku, a na ženy s duplicitním karcinomem (prs-ovarium, ovarium--endometrium, kolorektum-ovarium/endometrium).

V současné době je možné odhalit dědičnou dispozici ke vzniku endometriálního karcinomu mutační analýzou genů mismatch repair systému. O indikaci tohoto vyšetření by měl vždy rozhodnout klinický genetik nebo lékař ve specializovaném zařízení. Tím, kdo však dokáže rozpoznat možnost dědičné dispozice a usměrnit vyšetření konkrétní ženy správnou cestou, je informovaný lékař v terénu, především gynekolog.

Práce byla podpořena grantem GA ČR GP301/08/P103.

MUDr. Michal Zikán, Ph.D.
Onkologické centrum
Gynekologicko-porodnická klinika
1. LF UK a VFN
Apolinářská 18
128 00 Praha 2
e-mail: michal.zikan@lf1.cuni.cz


Zdroje

1. Lalloo, F., ed. Risk assesement and management in cancer genetics. Oxford: Oxford University Press, 2005, 274 p.

2. Lu, KH., Broaddus, RR. Gynecologic Cancers in Lynch Syndrome/HNPCC. Fam Cancer, 2005, 4, 3, p. 249-254.

3. Lu, KH., Dinh, M., Kohlmann, W., et al. Gynecologic cancer as a “sentinel cancer” for women with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Obstet Gynecol, 2005, 105, 3, p. 569‑574.

4. Lynch, HT., de la Chapellem A. Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal cancer. J Med Genet, 1999, 36, 11, p. 801-818.

5. Modugno, F. Ovarian cancer and high-risk women-implications for prevention, screening, and early detection. Gynecol Oncol, 2003, 91, 1, p. 15-31.

6. Umar, A., Boland, CR., Terdiman, JP., et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst, 2004, 96, 4, p. 261-268.

7. Vasen, HF., Watson, P., Mecklin, JP., Lynch, HT. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by the International Collaborative group on HNPCC. Gastroenterology, 1999, 116, 6, p. 1453-1456.

8. Zikan, M., Foretova, L., Cibula, D., et al. [Hereditary ovarian cancer]. Čes Gynek, 2006, 71, 3, p. 246-251.

9. Zikan, M., Jancarkova, N., Pohlreich, P., et al. [Hereditary predisposition for the development of breast and ovarian carcinoma]. Čas lek Čes, 2004, 143, 1, p. 26-30.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 3

2011 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se