Pokročilý věk matky jako indikace k provedení amniocentézy – zhodnocení karyotypu u 418 vyšetřených plodů


Advanced maternal age as a sole indication for amniocentesis – analysis of 418 fetal karyotypes

Aim of study:
Analysis of incidence of chromosomal abnormalities and variants in foetuses karyotyped because of the advanced maternal age.

Type of study:
A retrospective epidemiological study of results of cytogenetic examinations followed amniocentesis in 418 foetuses.

Material and methods:
In our study we have used data from archives of the Cytogenetic laboratory of the Institute of Biology and Medical Genetics of the First Faculty of Medicine, Charles University and General Teaching Hospital in Prague. We have included only the cases where the amniocentesis was performed solely because of advanced maternal age. All cases were divided in specific groups and analyzed.

Results:
There were totally 1107 karyotype examinations following the amniocentesis between 2007 and 2009 in our laboratory. Among these cases, 418 amniocenteses (37.8%) were performed only because of the advanced maternal age. The mean maternal age in this group was 38.02 Ī 2.4 years. In the whole group of 418 foetuses, 256 of them (61.24%) had normal karyotype, without chromosomal variants or pathologies. In 9 cases (2.15%) we identified pathologic karyotype. Down syndrome was identified in 3 cases (0.72%), what means one case of Down syndrome per 139 amniocenteses performed because of the advanced maternal age. Among other pathologies there were three (0.72%) gonosomal aneuploidies. Variants of acrocentric chromosomes were identified in 121 (28.95%) foetuses, variants of heterochromatine regions in 53 (12.68%) foetuses and other karyotype variants in one case (0.24%). In some cases, we have identified coincidence of more than one chromosomal variant and/or pathology.

Conclusion:
Our study presents the overview of chromosomal pathologies and variants that can be identified in fetal karyotype examinations because of the advanced maternal age. The efficiency of Down syndrome identification did not differ from the overall efficiency of amniocentesis in the Czech Republic. Advanced maternal age is still considered as an important part of the indication criteria for invasive prenatal diagnosis.

Key words:
karyotype, amniocentesis, prenatal diagnosis, chromosomal aberrations, Down syndrome, advanced maternal age.


Autoři: A. Šípek jr. ;  R. Mihalová ;  A. Panczak ;  M. Janashia ;  L. Celbová ;  M. Kohoutová
Působiště autorů: Ústav biologie a lékařské genetiky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice, Praha, přednostka doc. MUDr. M. Kohoutová, CSc.
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2011, 76, č. 3 s. 230-234

Souhrn

Cíl studie:
Analýza četností chromozomálních abnormalit a variant u plodu zachycených po provedení amniocentézy z důvodu pokročilého věku matky.

Typ studie:
Retrospektivní geneticko-epidemiologická studie výsledků cytogenetického vyšetření u 418 plodů.

Materiál a metodika:
V práci byla použita data získaná ze záznamů o provedených cytogenetických vyšetřeních v Cytogenetické laboratoři Ústavu biologie a lékařské genetiky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze v období let 2007–2009. Výběrovým kritériem byla indikace k provedení amniocentézy – do souboru byly zařazeny pouze případy, kde indikací byl výhradně pokročilý věk matky. Celkem tak bylo získáno 418 karyotypů, které byly rozděleny do definovaných skupin, jejichž četnost byla dále analyzována.

Výsledky:
V období let 2007–2009 byl v naší laboratoři cytogeneticky vyšetřován materiál z celkem 1107 amniocentéz; z toho 418 vyšetření (37,8 %) bylo provedeno pouze z důvodu pokročilého věku matky. Průměrný věk matky byl v tomto souboru 418 plodů 38,02 Ī 2,4 roku. U 256 (61,24 %) z těchto 418 plodů našeho souboru byl karyotyp zcela normální – bez jakýchkoliv variant či odchylek. U 9 plodů (2,15 %) byla nalezena jasná chromozomální patologie; mezi nimi byly 3 případy Downova syndromu (0,72 %), což znamená záchyt jednoho případu Downova syndromu na zhruba 139 amniocentéz provedených z důvodu pokročilého věku matky. Mezi patologiemi byly zachyceny třikrát (0,72 %) i syndromy podmíněné aneuploidií gonozomů. Varianty některého z akrocentrických chromozomů byly zachyceny u 121 (28,95 %) plodů našeho souboru, varianty heterochromatinu u 53 plodů (12,68 %) a v jednom případě (0,24 %) šlo o jinou chromozomální variantu. U některých plodů se varianty či patologie vyskytovaly společně.

Závěr:
Práce předkládá přehled chromozomálních variant a patologií zachycených při vyšetřování karyotypů u plodů z důvodu pokročilého věku matky. Procentuální záchyt Downova syndromu v našem souboru tzv. věkových indikací se prakticky nelišil od celkové úspěšnosti amniocentézy (provedené ze všech různých indikací) při záchytu Downova syndromu v České republice. Pokročilý věk matky je tak nutné i nadále považovat za nedílnou součást diagnostického algoritmu v prenatální diagnostice a péči.

Klíčová slova:
karyotyp, amniocentéza, prenatální diagnostika, chromozomální aberace, Downův syndrom, věková indikace.

ÚVOD

Amniocentéza (odběr plodové vody, AMC) je v současnosti nejčastěji používanou metodou invazivní prenatální diagnostiky v České republice [12]. Metoda umožňuje získat materiál pro cytogenetické respektive molekulárně-genetické vyšetření plodu. Indikace k cytogenetickému vyšetření zahrnují několik okruhů. V prvé řadě je třeba jmenovat pozitivní výsledek screeningových vyšetření (kombinovaný screening prvního trimestru, biochemický screening druhého trimestru, integrovaný screening či další jeho varianty), jejichž primárním účelem je právě na zvýšené riziko chromozomální abnormality (zejména Downova syndromu) u plodu upozornit [8]. Na chromozomální abnormalitu u plodu mohou rovněž ukázat abnormální nálezy zjištěné během ultrazvukových vyšetření [8]. Dále je třeba uvést případy předchozího nebo opakovaného výskytu chromozomální abnormality či nevysvětlených reprodukčních ztrát v rámci páru. Jasnou indikací k provedení prenatálního cytogenetického vyšetření je výskyt balancované chromozomální aberace (translokace, inverze apod.) u některého z rodičů. V neposlední řadě je nutné zmínit indikaci k AMC z důvodu pokročilého věku matky.

Tzv. věková indikace k provedení invazivní prenatální diagnostiky je jedním z klasických indikačních kritérií. Skutečnost, že riziko chromozomálních aneuploidií – zejména pak Downova syndromu – roste spolu se zvyšujícím se věkem matky, je známá již delší dobu. Toto riziko bylo již mnohokrát ověřováno [15], a to i v ČR [21], a je pravděpodobně shodné pro ženy všech etnických skupin [6]. Věkový limit pro indikaci k invazivní prenatální diagnostice je v řadě evropských zemí stále stanoven na 35. rok věku matky [10]. V současné době je však tzv. věková indikace již pouze jedním z několika indikačních kritérií ve složitém diagnostickém algoritmu. Vedoucí úlohu mají různé typy screeningových programů [5, 8], ovšem i dnes má těhotná žena právo požádat o provedení invazivní prenatální cytogenetické diagnostiky pouze a jedině z důvodu pokročilého věku. V našich podmínkách je pak v této indikaci metodou volby právě AMC.

MATERIÁL A METODIKA

Tato retrospektivní epidemiologická studie vychází z dat získaných ze záznamů Cytogenetické laboratoře Ústavu biologie a lékařské genetiky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze (ÚBLG 1. LF UK a VFN). V letech 2007 – 2009 bylo v naší laboratoři provedeno cytogenetické vyšetření materiálu celkem z 1107 odběrů plodové vody. Z těchto záznamů byly vybrány pouze ty případy, u kterých byl jediným uvedeným indikačním kritériem pokročilý věk matky (tzv. věková indikace); případy se souběžnou indikací (podezření na patologii) nebyly zahrnuty. Celkem tak bylo získáno 418 záznamů, u kterých byl zaznamenán věk matky (nad 35 let), karyotyp plodu a případné další výsledky či poznámky k vyšetření. Výsledný soubor karyotypů byl poté rozdělen do několika skupin (chromozomální patologie, varianty heterochromatinu, varianty satelitů akrocentrických chromozomů, jiné va­rianty) (obr. 1, 2).

Inverze na 9. chromozomu, inv(9)(p12q13), jako zástupce heterochromatinových variant karyotypu
Obr. 1. Inverze na 9. chromozomu, inv(9)(p12q13), jako zástupce heterochromatinových variant karyotypu

Délková varianta satelitů 13. chromozomu, 13ps+, jako zástupce skupiny variant akrocentrických chromozomů
Obr. 2. Délková varianta satelitů 13. chromozomu, 13ps+, jako zástupce skupiny variant akrocentrických chromozomů

Příprava vzorků pro cytogenetické vyšetření byla provedena standardním způsobem podle platného pracovního postupu Cytogenetické laboratoře ÚBLG 1. LF UK a VFN.

VÝSLEDKY

V Cytogenetické laboratoři ÚBLG 1. LF UK a VFN bylo v období let 2007–2009 cytogeneticky vyšetřeno celkem 1107 vzorků získaných amniocentézou. Z tohoto počtu bylo 418 vyšetření (37,8 %) provedeno pouze z důvodu pokročilého věku matky. Průměrný věk matky ve vybraném souboru byl 38,02 roku (směrodatná odchylka 2,4), medián byl 37,54 roku. Zastoupení pohlaví u vyšetřovaných plodů bylo 210 : 208 ve prospěch ženského pohlaví, výsledný poměr pohlaví byl tedy 1,01 ve prospěch ženského pohlaví.

U 256 plodů mezi těmito 418 (tj. u 61,24 %) byl karyotyp zcela normální, bez jakýchkoli patologií, variant či odchylek. Patologický karyotyp byl zachycen u 9 plodů (2,15 %). Ve 3 případech (0,72 %) šlo o trizomii chromozomu 21, tedy klinicky o Downův syndrom (přitom ve dvou případech šlo o plnou trizomii a v jednom případě o mozai­kovou formu). Monozomie chromozomu X (Turnerův syndrom) byla zjištěna ve dvou případech (0,48 %), v obou případech pak šlo o mozaikovou formu tohoto syndromu. Klinefelterův syndrom (karyotyp 47,XXY) byl nalezen v jednom případě (0,24 %). Celkově byly zjištěny 3 aneuploidie autozomů (0,72 %) a tři aneuploidie gonozomů (0,72 %), dohromady 6 případů numerické chromozomální abnormality (1,44 %). Strukturní chromozomální aberace byly zachyceny ve třech případech (0,72 %); v jednom případě šlo o balancovanou robertsonskou translokaci dvou akrocentrických chromozomů – der(13;14)(q10;q10) a ve zbylých dvou případech (prenatální záchyt u dvojčat) pak o rozsáhlejší pericentrickou inverzi na chromozomu 6 – inv(6)(p24q13). Celkově byl patologický karyotyp pozorován v 9 případech (2,15 %), podrobnosti ukazuje tabulka 1.

Tab. 1. Přehled plodů s patologickým karyotypem v celém souboru (n = 418)
Přehled plodů s patologickým karyotypem v celém souboru (n = 418)

Varianty akrocentrických chromozomů byly zjištěny celkem u 121 (28,95 %) plodů. Podrobnosti, včetně konkrétních typů zachycených variant ukazuje tabulka 2. Nejčastěji se vyskytovaly varianty satelitů na chromozomu 13 a 22 – v obou případech po 33 výskytech (7,89 %), nejméně časté byly varianty satelitů na chromozomu 14 – 23 případů (5,50 %). Varianty heterochromatinových oblastí jsme zachytili u 53 plodů (12,68 %). Nejčastější byly varianty heterochromatinové oblasti chromozomu 9, které jsme pozorovali u 29 plodů (6,94 %). Nejméně časté poté byly varianty heterochromatinových oblastí chromozomu 1 a 16 – v obou případech 8 výskytů (1,91 %). Podrobnosti ukazuje tabulka 3.

Tab. 2. Zastoupení plodů s variantami akrocentrických chromozomů v celém souboru (n = 418)
Zastoupení plodů s variantami akrocentrických chromozomů v celém souboru (n = 418)

Tab. 3. Zastoupení plodů s variantami heterochromatinu v celém souboru (n = 418)
Zastoupení plodů s variantami heterochromatinu v celém souboru (n = 418)

Ve skupině ostatních chromozomálních variant jsme zachytili jeden případ pericentrické inverze na chromozomu 2 – inv(2)(p11.2q13), relativní četnost této skupiny tvoří 0,24 %. U některých plodů byla v karyotypu nalezena více než jedna varianta, počet variant tedy převyšuje počet plodů, u kterých byly různé varianty identifikovány. Celkově shrnuje zastoupení jednotlivých skupin tabulka 4 a graf 1.

Tab. 4. Zastoupení jednotlivých skupin karyotypů v celém souboru (n = 418)
Zastoupení jednotlivých skupin karyotypů v celém souboru (n = 418)

Zastoupení a překryv jednotlivých skupin v celém souboru vyšetřovaných pacientů
Graf 1. Zastoupení a překryv jednotlivých skupin v celém souboru vyšetřovaných pacientů

DISKUSE

V našem souboru cytogenetických vyšetření fetálních vzorků získaných amniocentézou byl pokročilý věk matky nad 35 let jedinou indikační diagnózou u 37,8 % případů. V prvopočátcích prenatální diagnostiky tvořil pokročilý věk matky i tři čtvrtiny všech indikací [2]. Vyhodnocovat konkrétní počty indikací čistě z důvodu pokročilého věku matky může být poněkud ošidné, neboť v konečném jejím rozhodování mohly svou roli sehrát i další důvody (atypický výsledek screeningu, nepřehledný nález při ultrazvukovém vyšetření aj.), přestože nejsou nakonec v indikacích klinického genetika uvedeny. Obecně však i naše data ukazují všeobecný ústup od věkové indikace jako jediného důvodu pro invazivní prenatální diagnostiku, neboť se čím dál tím více uplatňuje význam screeningových vyšetření [5, 8]. Podíl těhotných žen ve věkových kategoriích nad 35 let celosvětově roste, velmi vysokých hodnot (nad 20 %) bylo dosaženo v některých oblastech Itálie či Francie [7]; v České republice zastoupení těhotných žen nad 35 let rovněž vzrůstá a např. v roce 2008 dosáhlo 10,12 % [13].

V České republice bylo v roce 2008 provedeno 18 284 amniocentéz [12]. Počet provedených amniocentéz na záchyt jednoho případu Downova syndromu se v průběhu let v České republice příliš nemění [5]; za období let 1997–2007 bylo v průměru potřeba 129,65 amniocentéz na záchyt 1 případu Downova syndromu [12]. V našem souboru tzv. věkových indikací bylo zachyceno 0,72 % případů Downova syndromu, což odpovídá počtu 139,33 provedených amniocentéz na záchyt jednoho plodu s trizomií 21. chromozomu, tj. Downova syndromu. Tato hodnota se jen velmi málo liší od výše uvedeného údaje z celostátního monitoringu. Porovnáme-li dále naše výsledky s nálezy jiných autorů, zjistíme, že spadají do rozmezí hodnot prezentovaných dalšími autory: u Leunga a spol. [16] 0,48 % (vzorek 19 517 amniocentéz, věková indikace) a u Bornsteina a spol. [3] 0,92 % (soubor 87 241 amniocentéz, věková indikace).

Vedle Downova syndromu jako zástupce autozomálních aneuploidií musíme ovšem zmínit i prenatální záchyt gonozomálních aneuploidií v našem souboru, a to dvou případů mozaikové formy Turnerova syndromu a jeden případ Klinefelterova syndromu; tvoří 0,48 %, respektive 0,24 % z celého souboru. Pro srovnání můžeme uvést výsledky korejské studie, kde autoři zachytili v souboru 31 615 amniocentéz (prováděných z kompletního indikačního spektra) pouze 53 případů Turnerova syndromu, což představuje jen 0,19 % [14]. Přitom Klinefelterův syndrom měl ve stejné studii záchytnost 0,10 % [14]. Jakkoliv oba tyto syndromy mají jistě lepší prognózu než aneuploidie autozomální, přesto socio-ekonomický význam jejich časného záchytu je nezpochybnitelný. V neposlední řadě jsme v našem souboru pacientů zachytili rovněž tři strukturní chromozomální aberace, které, ač balancované, mohou znamenat potenciální riziko pro budoucí reprodukční anamnézu jejich nositelů [11]. Na základě našich nálezů – přibližně jeden patologický ka­ryo­typ na 46 AMC z čistě věkové indikace – se domníváme, že pokročilý věk matky hraje i dnes, v době velmi kvalitních screeningových programů, důležitou roli v indikačním algoritmu v rámci prenatální diagnostiky.

Nezanedbatelnou část naší práce věnujeme analýze četnosti jednotlivých heteromorfismů. Heteromorfismy jsou dědičné varianty určitých oblastí lidského karyotypu, které nemají žádný fenotypový projev [4]. Do této skupiny patří například varianty akrocentrických chromozomů (zvětšené satelity, dvojité satelity apod.), varianty heterochromatinových oblastí (většinou délkové varianty) a celá řada dalších typů variant [4, 19]. Nejčastějšími variantami v našem souboru byly varianty akrocentrických chromozomů, přičemž zastoupení jednotlivých chromozomů bylo poměrně rovnoměrné, o něco méně byly zastoupené varianty chromozomů 14 a 15. Zastoupení heterochromatinových variant bylo o něco nižší než výskyt předchozí skupiny; nejčastěji byly pozorovány varianty heterochromatinu na chromozomu 9, což je v souladu s dalšími pozorováními jejich relativně častého výskytu [20]. Zachycena byla také, spíše vzácnější, varianta 2. chromozomu – inv(2)(p11.2q13), která je rovněž považována za klinicky nevýznamnou variantu bez fenotypových projevů či jiného rizika pro její nositele [1].

Vzhledem k tomu, že lze skupinu plodů vyšetřovaných pouze z důvodu pokročilého věku matky považovat za relativně dobrý vzorek normální populace, bylo by možné zjištěná data považovat i za odhad populační incidence těchto variant. Problémem hodnocení však je jistá subjektivita cytogenetika při mikroskopickém hodnocení těchto (především délkových) variant, neboť konkrétní nález může být v jedné laboratoři (kolektivně) již hodnocen jako varianta, zatímco jinde stále jako normální nález [4]. Jak mnoho se mohou výsledky ze dvou různých laboratoří lišit, dokládáme srovnáním relativních četností variant heterochromatinu v této naší studii – 12,68 % – s četností, kterou v souboru 1130 amniocentéz uvádějí Sahin s kolegy pro tureckou populaci, a to 1,77 % [17]. Velmi dobře se dá porovnávat incidence pericentrické inverze chromozomu 9 – inv(9)(p12q13), jejíž přítomnost je snadno identifikovatelná, a tudíž by její incidence v různých zkoumaných souborech neměla být ovlivněna subjektivním hodnocením. V metaanalýze publikované na začátku 90. let byla průměrná incidence inv(9) u prenatálních a postnatálních vyšetření 0,98 % [18], což zcela odpovídá námi zjištěné incidenci (0,96 %). Ačkoliv jsou zápisy těchto variant zaznamenávány do cytogenetické dokumentace, v klinických zprávách se tyto varianty ne vždy objeví. Zejména časté varianty nenápadného rozsahu nejsou do zprávy pro klinika vůbec zaznamenány, naopak vzácnější či rozsáhlejší varianty jsou většinou zaznamenány i do této zprávy [4]. Aby se zabránilo zmatení pacientů a lékařů-negenetiků, existují v současné době doporučení (například od European Cytogeneticists Association [9]) tyto varianty do klinických zpráv nezaznamenávat.

ZÁVĚR

Naše práce ukazuje zastoupení chromozomálních variant a patologií v souboru plodů vyšetřovaných výhradně kvůli pokročilému věku matky. Záchyt Downova syndromu se v našem souboru významně nelišil ani od dlouhodobého celorepublikového trendu záchytu Downova syndromu pomocí amniocentézy, ani od záchytů publikovaných v zahraničí. Pozorovány byly ovšem i další patologie, Turnerův a Klinefelterův syndrom a též strukturní chromozomální aberace. Počty jednotlivých heteromorfismů námi nalezených dokládají jejich poměrně velkou, avšak nikoli vždy vykazovanou četnost v klinické cytogenetické praxi.

MUDr. Antonín Šípek jr.
Ústav biologie a lékařské genetiky
1. LF UK a VFN
Albertov 4
128 01 Praha 2
e-mail: antonin.sipek@lf1.cuni.cz


Zdroje

1. Balíček, P. Pericentrické inverze lidských chromozomů a jejich rizika. Čas lék čes, 2001, 140, 2, s. 38-42.

2. Bell, JA., Pearn, JH., Wilson, BH., et al. Prenatal cytogenetic diagnosis – a current audit. A review of 2000 cases of prenatal cytogenetic diagnoses after amniocentesis, and comparisons with early experience. Med J Aust, 1987, 146, 1, p. 12-15.

3. Bornstein, E., Lenchner, E. Donnenfeld, A., et al. Advanced maternal age as a sole indication for genetic amniocentesis; risk-benefit analysis based on a large database reflecting the current common practice. J Perinat Med, 2009, 37, 2, p. 99-102.

4. Brothman, AR., Schnedier, NR., Saikevych, I., et al. Cytogenetic heteromorphisms: survey results and reporting practices of giemsa-band regions that we have pondered for years. Arch Pathol Lab Med, 2006, 130, 7, p. 947-949.

5. Calda, P., Šípek, A., Gregor, V. Gradual implementation of first trimester screening in a population with a prior screening strategy: population based cohort study. Acta Obstet Gynecol Scand, 2010, 89, 8, p. 1029-1033.

6. Carothers, AD., Castilla, EE., Dutra, MG., et al. Search for ethnic, geographic, and other factors in the epidemiology of Down syndrome in South America: analysis of data from the ECLAMC project, 1967-1997. Am J Med Genet, 2001, 103, 2, p. 149-156.

7. Cocchi, G., Gualdi, S., Bower, C., et al. International trends of Down syndrome 1993-2004: Births in relation to maternal age and terminations of pregnancies. Birth Defects Res Part A Clin Mol Teratol, 2010, 88, 6, p. 474-479.

8. Drugan, A. Advanced maternal age and prenatal diagnosis: it’s time for individual assessment of genetic risks. Isr Med Assoc J, 2005, 7, 2, p. 99-102.

9. E.C.A. Permanent Working Group for Cytogenetics and Society, Cytogenetic Guidelines and Quality Assurance: A common European framework for quality assessment for constitutional and acquired cytogenetic investigations., 2007, 33 s., dostupné z WWW: [http://www.biologia.uniba.it/eca/ NEWSLETTER/NS-17/Guidelines.pdf]

10. EUROCAT, EUROCAT Special Report: Prenatal Screening Policies in Europe 2010”, EUROCAT Central Registry, University of Ulster, 2010, 34 s., dostupné z WWW: [http://www.eurocat-network.eu/content/Special-Report-Prenatal-Screening-Policies.pdf]

11. Gardner, RJ.McK., Sutherland, GR. Chromosome abnor­malities and genetic counseling, 3rd ed. Oxford: Oxford University Press, 2004, 577 p.

12. Gregor, V., Šípek, A. Efektivita prenatální diagnostiky v České republice v období 1994–2008. Actual Gyn, 2009, 1, 1, s. 25-29.

13. Gregor, V., Šípek, A., Calda, P. Úspěšnost prenatální diagnostiky vrozených vad v ČR. In Calda, P., Břešťák, M., Fischerová, D. Ultrazvuková diagnostika v těhotenství a gynekologii. 2. vyd. Praha: Apofema, 2010, s. 298-307.

14. Han, SH., An, JW., Jeong, GY., et al. Clinical and cytogenetic findings on 31,615 mid-trimester amniocenteses. Korean J Lab Med, 2008, 28, 5, p. 378-385.

15. Hecht, CA., Hook, EB. Rates of Down syndrome at livebirth by one-year maternal age intervals in studies with apparent close to complete ascertainment in populations of European origin: a proposed revised rate schedule for use in genetic and prenatal screening. Am J Med Genet, 1996, 62, 4, p. 376-385.

16. Leung, WC., Lau, ET., Lau, WL., et al. Rapid aneuploidy testing (knowing less) versus traditional karyotyping (knowing more) for advanced maternal age: what would be missed, who should decide? Hong Kong Med J, 2008, 14, 1, p. 6-13.

17. Sahin, FI., Yilmaz, Z. Yuregir, OO., et al. Chromosome heteromorphisms: an impact on infertility. J Assist Reprod Genet, 2008, 25, 5, p. 191-195.

18. Serra, A., Brahe, C., Millington-Ward, A., et al. Pericentric inversion of chromosome 9: prevalence in 300 Down syndrome families and molecular studies of nondisjunction. Am J Med Genet, 1990, 7, Suppl, p. 162-168.

19. Shaffer, LG., Slovak, ML., Campbell, LJ., ISCN 2009: An international system for human cytogenetic nomenclature (2009). Basel, Karger, 2009, 138 p.

20. Starke, H., Seidel, J., Henn, W., et al. Homologous sequences at human chromosome 9 bands p12 and q13-21.1 are involved in different patterns of pericentric rearrangements. Eur J Hum Genet, 2002, 10, 12, p. 790-800.

21. Šípek, A., Gregor, V., Horáček, J., et al. Down syndrome in the Czech Republic during 1961 – 1997: incidences, prenatal diagnosis and maternal – age – specific rates. J Obstet Gynaecol, 2001, 21, 3, p. 266-269.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 3

2011 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se