Screening karcinomu děložního hrdla – současný stav


Screening of cervical cancer – update

Objective:
Update screening of cervical cancer.

Design:
Review article.

Setting:
Out-patient Gynaecology and Primary Care Centre, Brno.

Methods:
Study of the current literature.

Conclusion:
The persistent infection by human papillomavirus is a necessary condition for development of cervical cancer. Screening activity has an influence on it. Current screening is based on regular PAP smear. It should be evaluated by laboratory with accreditation and quality control. HPV test is too expansive for routine connection with screening for the most European countries.

Key word:
cervical cancer, screening, PAP smear, HPV test.


Autoři: V. Dvořák 1;  J. Ondruš 2
Působiště autorů: Centrum ambulantní gynekologie a primární péče, Brno, vedoucí MUDr. V. Dvořák 1;  Centrum gynekologické onkologické prevence Havířov, vedoucí MUDr. J. Ondruš, M. I. A. C. 2
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2010, 75, č. 1 s. 65-68

Souhrn

Cíl studie:
Ukázat základní pravidla pro tvorbu screeningového programu na příkladu karcinomu hrdla děložního.

Typ studie:
Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:
Centrum ambulantní gynekologie a primární péče, Brno.

Metodika:
Studium dostupné literatury.

Závěr:
Přetrvávající infekce lidskými papilomaviry je nutnou podmínkou pro vznik karcinomu děložního hrdla. Je ovlivněna screeningovou aktivitou. V současnosti je screening založen na cytologických stěrech hodnocených akreditovanými laboratořemi s fungujícím systémem kontroly kvality. HPV testace je pro většinu eropských zemí pro screening příliš drahou metodou.

Klíčová slova:
karcinom hrdla děložního, screening, cytologie, HPV testace

PRAXE SCREENINGU KARCINOMU CERVIXU A SOUčASNÝ STAV

Na počátku patogeneze karcinomu je infekce a pak perzistence virů lidských papilomatózních lézí typu high risk (HR) v bazálních, tedy proliferujících buňkách epitelu cervixu (s nižší tendencí k realizaci invazivního maligního zvratu i v celé anogenitální oblasti a také jiných epiteliálních pokryvech těla) a nepříznivý vliv kofakorů, rizikových faktorů.

Veškerá pozitivní zjištění screeningových testů a následné diagnostiky jsou poznáním důsledků různých vývojových stadií přetrvávající infekce HPV [3, 8, 12, 16]. Invazivnímu karcinomu předcházejí symptomatické prekurzory (CIN) po dobu 10 a více let. Incidence onemocnění karcinomem cervixu (a rovněž prekurzorů vyššího stupně, tj. lézí CIN 2, 3) je ovlivnitelná screeningovou aktivitou [21].

Základním úkolem screeningu je vyhledat a nalézt signál ohrožení příslušnými preventivními vyšetřeními a testy v bezpříznakové populaci dospělých žen. Následná diagnostika a léčba reálně zjištěné a prokázané ohrožení nebo onemocnění eradikuje.

Incidence se vyjadřuje počtem onemocnění v průběhu kalendářního roku na každých 100 000 žen: v některých oblastech Latinské Ameriky a v subsaharské Africe dosahuje hodnoty kolem 55, a naopak Finsko dosáhlo míry 3,5. Česká republika dlouhodobě vykazuje incidenci kolem 20, a řadí se tak k východním krajinám EU 27 [2, 10].

V populacích s nízkým nebo žádným efektem screeningu sleduje incidence tohoto zhoubného onemocnění svéráznou křivku s nárůstem od 35 let věku vrcholem mezi 45 54 lety a pak poklesem. Onemocnění karcinomem je vzácné u žen mladších 25 let. Z obou hlavních variant epiteliálních pokryvů převažuje karcinom dlaždicobuněčný. Po více než 60 let se používá cervikální cytologický stěr (Pap smear) jako neinvazivní screeningový test: znamená odběr buněčného materiálu z ektocervixu a endocervixu, preparaci a vyšetření světelnou mikroskopií. Detekce prekurzorů je s menší prediktivní hodnotou možná i nálezem aspekcí cervixu (VIA resp. VILI) a základní kolposkopií. Nové technologie (cytologie epitelií sedimentujících nebo odstředěných z tekutého média, automatizovaná cytologická hodnocení) a zvláště adjuvantní test přítomnosti HPV DNA, typizace viru či určení aktivních HPV onkogenů jsou způsobilé a slibné metody, až doposud nákladné [12, 14, 15, 18].

Organizovaná forma screeningu v definované populaci žen je průkazně velmi účinnou cestou k podstatné redukci morbidity a mortality karcinomu děložního hrdla.

VÝVOJ SCREENINGOVÝCH PROGRAMŮ V POSLEDNÍCH DVACETI LETECH

Vývoj se ubíral dvěma směry: první se týkal tradiční cytologie a jejích inovací, druhý s testy přítomnosti HPV DNA. Koncem osmdesátých let 20. století bylo všeobecně uznáváno, že cytologická detekce snižuje incidenci i mortalitu na karcinom děložního hrdla. Nebylo však dostatečně známo, jaký přínos skýtají různé frekvence provedených vyšetření a jak zajistit vysokou kvalitu testu. Příkladem může být Velká Británie: miliony odběrů bez zřetelných výsledků. Po zavedení pravidel organizace a monitorování (1985) se brzy dostavil žádoucí efekt. Mortalita poklesla na 60 %, zvýšil se počet záchytů CIN u mladých žen.

Cytologie má však své meze: senzitivita metody není vysoká [11] a zdroje pro screening vysoké kvality jsou v rozvojových zemích nedostatečné. Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny IARC v dubnu 2004 došla k závěru, že kromě konvenční cytologie i nové tři technologie, tj. liquid-based cytology (LBC), automatizované hodnocení a testy HPV, jsou způsobilé k redukci morbidity a mortality na karcinom cervixu. Tomuto závěru se přiblížily i odborné směrnice pro metodiku screeningu v USA a v některých zemích EU. Byl dokonce navržen program primárního testu na HPV a následné diagnostiky počínající cytologií jen u žen s pozitivními testem [5, 16, 22, 24].

CERVIKÁLNÍ CYTOLOGIE V PROGRAMU SCREENINGU

Exfoliativní cytologie (před desetiletími otěr štětečkem z epiteliálního povrchu) se používá k detekci bezpříznakového ohrožení nebo raných forem onemocnění již 60 let. Vychází z objevu Papanicolaoua a nezávisle na něm Babese ze třicátých let 20. století. Papanicolaou je uvedl ve spolupráci s gynekologem Trautem do klinické praxe, jíž se dostalo širokého uplatnění v letech padesátých. Ujal se populární název „Pap stěr“. Jde o výtečný příklad úspěšného screeningového testu, se zřetelnou senzitivitou a vysokou specificitou, v němž uvážlivé použití pojmu „atypické epitelie blíže neurčeného významu“ může přispět k poznání skutečného stavu.

Odběr má setřít povrchové epitelie celé transformační zóny (špachtlí) a výstelky děložního hrdla (kartáčkem). Neprodlená fixace alkoholem a barvení metodou Pap jsou podmínkou standardních preparátů pro hodnocení světelnou mikroskopií.

Přes významné úspěchy programů založených na cytologické detekci v redukci morbidity i mortality má jednotlivý cytologický stěr zřetelná omezení v obou sledovaných parametrech.

Otázkou dnešní doby je, do jaké míry je cytologické hodnocení subjektivní. Lze tvrdit, že je subjektivní ze 100 %. DeMay,1995: „Naše interpretace jsou zcela jistě subjektivní. Kritéria, podle nichž se hodnotí, jsou pravděpodobně subjektivní a meta-kritéria (kontrola kvality) jsou možná subjektivní. Tvrzení, že nemáme subjektivně zkreslovat, jsou jako požadavek, že ryba se nemá namočit ve vodě. Cytolog při své práci plave v moři subjektivity. To je umění cytologie. Kritéria hodnocení jsou analogická posuzování uměleckého díla (prvky kontury, proporcí a světla). Umění cytologie spočívá v zjemňování našich vizuálních diagnostických kritérií, stejně jako když profesionální ochutnávač vína zjemňuje svou chuť. Ve vědě naproti tomu nic není prokázáno, pokud výsledky nelze opakovat: opakovatelnost (reprodukovatelnost) je základem vědeckého důkazu. Je-li možno vypracovat diagnostická kritéria, jejichž aplikací by více pozorovatelů dospělo k témuž závěru ve značném procentu případů, nacházíme vědu cytopatologii. Věda cytopatologie sestává z budování jednoduchých, opakovatelných (reprodukovatelných) kritérií“ [8].

Nyní platný systém pro vyjadřování nálezů cervikální cytologie Bethesda 2001 [21] vychází z klinických poznatků a současného poznání biologie cervikálního karcinomu: je interpretací, screeningovým testem, jenž může v některých případech být i lékařskou konzultací a součástí individuální diagnózy. Vychází vstříc komunikaci laboratoře s poskytovatelem zdravotní péče.

V každém cytologickém preparátu je třeba posoudit buněčný koktejl 50 000 – 300 000 buněk, jejichž variabilita je dána rozdíly diferenciace a vyzrávání a případnými změnami reaktivními nebo transformací s neoplastickým potenciálem, ve dvou epiteliálních buněčných populacích. Screening v laboratoři cytologie není jen inventářem minuciózních morfologických změn. Je směřováním ke včasné detekci a léčbě prekurzorů a preklinických karcinomů děložního hrdla, nikoli diagnostikou nádoru (povrch symptomatického invazivního karcinomu je překryt krví a/nebo produkty nekrózy či rozpadu, objekt není k cytologickému hodnocení způsobilý). Program screeningu proto vyžaduje:

  • referenční laboratoř se standardním způsobem přípravy preparátů,
  • zpětnou vazbu s termínovanými a definovanými výstupy,
  • jednotný způsob vyjadřování nálezů,
  • vnitřní i vnější kontrolu kvality.

Cytodiagnostika konvenčních stěrů ve screeningu karcinomu cervixu je práce úmorně jednotvárná, (řada funkčních stavů a reaktivních změn imituje nebo naopak zastírá skutečná ohrožení s onkogenním potenciálem), odpovědná, s řadou omezení i záludností. Mohou ji proto vykonávat jen pracovníci se specializovanou způsobilostí, ve stanovených mezích pracovní nálože pro 24 hodin (v Kanadě 60-80, v USA 75-100, ve Velké Británii 32-60, v České republice 60-80 hodnocení preparátů za den).

Laboratoř má dáno ve screeningových programech vyspělých zemí minimum počtu 15 000 vyšetřených žen za rok, k zabezpečení obratu spektra zvláštností cytologických anomálií v průběhu kalendářního roku [15, 20]. Je zavázána povinností vnitřní kontroly kvality a sledována parametry kontroly vnější [4, 19].

Tyto okolnosti byly upraveny ve Spojených státech zákonem CLIA 88 (Clinical Laboratory Improvement Ammendments Act), v Evropě Federací cytologických společností, komisí QUATE (Quality Assurance Training and Education) od roku 1998, nyní Evropskou směrnicí k zabezpečení kvality ve screeningu karcinomu hrdla 2008 [6, 11]. Výpověď morfologa ve screeningu má být slovní, strukturovaná, se závaznou osnovou:

  • zda preparát byl způsobilý k hodnocení;
  • určení kategorie jevů buněčné populace v preparátu obsažené:

- NILM= negativní pro intraepiteliální lézi či malignitu,

- epiteliální buněčné abnormality dlaždicových či žlázových buněk,

- maligní buňky karcinomů či jiné provenience, jiné buněčné změny;

  • popisná diagnóza cytologická;
  • další zpřesnění (např. mikroorganismy) nebo elementy (např. endometriální);
  • edukační poznámky a návrhy k případné další diagnostice.

Když prevalence nemoci v populaci vzrůstá, je zřejmý trend nárůstu prediktivní hodnoty pozitivního výsledku testu, ale prediktivní hodnota negativního testu klesá. Tyto statistické jevy jsou nezávislé na kvalitě testu samotného (tj. na jeho senzitivitě a specificitě). Biopsie jako „zlatý standard“ prokazuje zpravidla 51-70% senzitivitu cytologie pro léze vyššího stupně.

Cytologický nález však může být falešně pozitivní i falešně negativní:

  • popsané buněčné změny epitelií nekorespondují s histologickou verifikací;
  • chyby v odběru, preparaci nátěru a interpretace jsou k tíži cervikální cytologie;
  • odběr vzorků atypických buněk žlázových je méně snadný;
  • falešná negativita je úměrná vnitřní kontrole kvality a může dosahovat i 15-50 %;
  • falešná pozivitita může z týchž příčin dosahovat až 30%, se závažnými důsledky medicínskými (přetrvávající ohrožení s možností progrese nebo maligního zvratu), ekonomickými i právními.

Proto se stále hledají a nalézají další metody s lepší prediktivní hodnotou.

LBC CYTOLOGIE (LIQUID BASED CYTOLOGY)

Odběr materiálu se provádí plastikovým nástrojem tvaru metličky nebo kartáčku (broom, brush), a jeho koncová část zůstává zanořena v nádobce s tekutým médiem. V laboratoři se materiál odstředí centrifugou (Cytyc, PapSpin) nebo sedimentací (AutoCyte, TriPath, Surepath) s užitím filtrů. Preparát je tak zbaven příměsí krve a zánětlivých elementů, nejsou v něm nestejnoměrná navrstvení buněk či fragmenty tkáně, je rozprostřen na omezené ploše podložního skla, v tenké vrstvě (Thinprep). Je méně preparátů nehodnotitelných. Reziduum materiálu lze použít k následnému histopatologickému zpracování.

V USA považují plátci zdravotního pojištění tuto metodu za ekonomicky přijatelnou. Ve Velké Britanii a Skotsku podporuje i Národní zdravotní služba názor, že tato metoda snižuje značný počet nevyhovujících preparátů (které zvyšují náklady a působí obavy vyšetřovaných žen). Větší senzitivita LBC metody vůči konvenčním stěrům však nebyla jednoznačně prokázána.

Na evropském kontinentu jsou postoje plátců pojištění mnohem rezervovanější: klinický význam k náhradě konvenčních preparátů považují za neprokázaný (Dánsko). V Nizozemsku, Švýcarsku a Francii si mohou cytologové zvolit konvenční nebo LBC stěr, avšak za podmínek stejné úhrady [6].

AUTOMATIZOVANÉ HODNOCENÍ CERVIKÁLNÍ CYTOLOGIE

Využívá možností výpočetní techniky, např. systému PAPNET, NEO-PATH. Sestává ze skeneru a automatizovaného chodu mikroskopu s nástavnou videokamerou. Obraz se přenáší k primárnímu třídění. Vybrané obrazy procházejí neuronovou sítí a jsou porovnávány se znalostní bází v ní uloženou.Významné změny ve 128 polích (uchovávané tehdy na optických discích), jsou k dispozici na monitoru jako barevný obraz s vysokým rozlišením.Výběr dále třídí cytolog. Reálné podložní sklo je k dispozici s příslušnými koordinátami sledovaného pole.

Metoda již před 10 lety dovolovala detekci většího počtu epiteliálních abnormalit než manuální zpracování (o 7 až 30 % více) při trojnásobné rychlosti hodnocení. Obchodní projekt výše uvedeného pojmenování ztroskotal pro neúnosnou nákladnost. Rychlý vývoj výpočetní techniky však naznačuje možnost, že tímto směrem se může dále vyvíjet i cytologická metoda screeningu [9].

TESTY PŘÍTOMNOSTI DNA LIDSKÉHO PAPILOMAVIRU

Testy přítomnosti DNA lidského papilomaviru (HPV) vycházejí z poznání, že některý z typů HPV je nezbytně na počátku patogeneze karcinomu cervixu, což bylo prokázáno nade vší pochybnost (99,7 %). Sekvencemi genomů byly identifikovány viry „významného rizika“ a „nízkého rizika“ onkogeneze. Identický genotyp byl prokázán v metastázách i v primárním ložisku téhož maligního tumoru a v laboratorních podmínkách se zdařila viry indukovaná transformace kultivovaných epiteliálních buněk. Sérologické testy nebyly dovedeny ke klinickému použití pro malou antigenicitu virů, absenci virémie a jen částečnou typovou specificitu. Testy mají detekovat přítomnost virové DNA v epiteliálních buňkách. Odběr se provádí kartáčkem z děložního hrdla, aby byla setřena oblast proximální hranice transformační zóny, materiál se vloží do tekutého média i s kartáčkem.

Metodou prvé volby mezi testy HPV je přímá hybridizace specifických RNA sond s DNA odebraného vzorku. V novější verzi HPV DNA HC II (hybrid capture) je jednoduchá, vyznačuje se vysokou senzitivitou a reprodukovatelností. Signál z hybridizace je zesílen amplifikací na mikrotitračních destičkách. Test sleduje přítomnost sekvencí DNA, charakteristických pro kohortu 13 typů významného rizika, senzitivní i na úrovni jediné pozměněné buňky (5 000 kopií viru). Jeho výsledky jsou vyjadřovány v dichotomii pozitivity a negativity, tzv. nálož se uvádí kvantitativním indexem, ta však pro klinické rozhodování patrně nemá význam.

Další komerční produkty jsou sety. Jsou založeny na polymerázové řetězové reakci: ke specifickým zkušebním „próbám“ se přidá produkt reakce, jehož předznačení se pak detekuje reakcí s barevným substrátem. Detekována je vysoce konzervativní oblast L1 kruhového genomu virů HPV:

AMPLICOR HPV (Roche) k detekci 13 typů HPV významného rizika,

INNO-LiPA (Innogenetics) k obrácené hybridizaci 25 typů lidských papilomavirů.

MULTIGENE (Symbiosis) k obrácené hybridizaci 22 typů HPV.

Test přítomnosti aktivních onkogenů virové m-RNA.

Protože karcinom děložního hrdla se nevyskytuje před 19. rokem života a je vzácný u žen i ve věku 25 let, protože genitální infekce HPV je faktem života až 80 % všech dospělých osob, protože v naprosté většině případů jde o banální infekce, které probíhají bezpříznakově nebo jejich projevy spontánně vymizí (clearance virové DNA) do 2 let, vzhledem k vysoké senzitivitě testu (v kombinaci s cytologií až 100% pro CIN 2, 3) a jeho nižší specificitě vůči cytologii, je v Evropě považován test HPV DNA za adjuvantní vyšetření, indikované:

  • u žen starších než 30 let,
  • v případech opakovaně hodnocených jako ASC-US (dlaždicové buněčné atypie blíže neurčeného původu),
  • před ukončením dispenzárního dohledu po léčbě intraepiteliálních lézí cervixu (nikoli dříve než 6 měsíců po léčebném výkonu a spíše později).

Rozhodnutí o léčbě jsou vázána na nálezy morfologické, nikoli na pozitivitu testu HPV. Test HPV není vhodný ke screeningovým účelům pro ženy mladší 30 let, pro ženy s imunosupresí (příjemkyně transplantovaných orgánů, při kontinuální léčbě kortikoidy a při pozitivitě HIV) a pro ženy, jimž byla provedena hysterektomie pro benigní změny. Test není potřebný pro ženy s jednoznačnými nálezy morfologickými, patrnými při základní kolposkopii nebo cytologii.

V USA se již nyní předpokládá použití testů HPV v primárním screeningu, zejména v kombinaci s cytologií případně i samostatně jako test prvé volby. V nálezech shrnujících diagnostické informace má být stručně zmíněna použitá metoda testu HPV, název a výrobce setu. Test je nákladný, vyžaduje sofistikovanou techniku, zatěžuje úhradu tzv. „vyžádané péče“. V Evropě jeho primární užití ve screeningu zatím přesahuje možnosti sociálně orientovaných zdravotnických systémů [3, 13, 16, 23].

MUDr. Vladimír Dvořák

Centrum ambulantní gynekologie a primární péče

Orlí 10

602 00 Brno

e-mail: ssgcr@ti.cz


Zdroje

1. ALTS Group. Human papillomavirus testing for triage of women with cytologic evidence of low – grade squamous intraepithelial lesions: baseline data from a randomized trial. J National Cancer Institute, 2000, 92(5), p. 397–402.

2. Arbyn, M., Autier, R., Ferlay, J. Burden of cervical cancer in the 27 member states of the European Union, Estimates for 2004. Ann Oncol, 2007, 18, p. 1425–1427.

3. Ball, C., Madden, JE. Update on cervical cancer screening: Current diagnostic and evidence-based management protocols. Postgrad Med 2003, 113, 2.

4. Castle, PE. Basic science: beyond human papillomavirus: the cervix, exogenous secondary factors, and the development of cervical precancer and cancer. J Lower Genital Tract Dis, 2004, 8, 3, p. 224–230.

5. Coleman, DV. Internal quality control for cervical cytopathology laboratories. Cytopathology, 1996, 7, p. 1–3.

6. Coleman, D., Day, N., Douglas, G., et al. Committee on Quality Assurance Training and Education of the European Federation of Cytology Societies: European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening, Europ. J. Cancer, 1993, 29/A, Suppl. 4, p. 1–30.

7. DeMay, RM. The art and science of cytopathology I: Exfoliative cytology. Chicago: ASCP Press, 1996, p. 462.

8. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2nd ed. IARC. European Communities, 2008, p. 291.

9. Koss, LG. The Papanicolaou test for cervical cancer detection: a triumph and a tragedy. JAMA, 1989, 261, p. 737–743.

10. Manos, MM., Kinney, WK., Hurley, LB., et al. Identifying women with cervical neoplasia: using human papillomavirus DNA testing for equivocal Papanicolaou results. JAMA, 1999, 281(17), p. 1605–1610.

11. Meijer, C., Cox , T. EM4 – Role of HPV testing in cervical cancer screening

12. Nuovo, J., Melnikow, J., Howell, LP. New tests for cervical cancer screening. Am Family Phys, 2001, 1.

13. Olesen, F. A case- control study of cervical cytology before diagnosis of cervical cancer in Denmark. Int J Epidemiol, 1988, 17, p. 501–508.

14. Petry, KU. HPV Screening zur Früherkennung des Zervixkarzinoms. Gynäkologe, 2003, 36, s. 289–296.

15. Quinn, M., Babb, P., Jones, J., Allen, E. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ, 1999, 318, p. 904.

16. Segnan, N. Cervical cancer screening. Human benefits and human cost in the evaluation of screening Programmes. Eur J Cancer, 1994, 30, p. 873–875.

17. Schenck, U., Planding, W. Quality assurace by continuous recording of the microscope status. Acta Cytol, 1996, 40, p. 73–80.

18. Solomon, D., Nayar, R. The Bethesda System of Reporting Cervical Cytology, definitions, criteria and explanatory notes, 2nd ed. New York: Springer, 2004, p. 191.

19. Solomon, D., Papillo, JL., Davey, DD. Statement on HPV DNA Test Utilization. Acta Cytol, 2009, 53, 3, p. 249–250

20. Syrjanen, S., Shabolova, IP., Petrovichev, N., et al. Human papillomavirus testing and conventional pap smear cytology as optional screening tools of women at different risk for cervical cancer in the countries of the former Soviet Union. J Lower Genital Tract Dis, 2002, 6, 2, p. 97–110.

21. Winer, RL., Kiviat, NB., et al. Development and duration of human papillomavirus lesions, after initial infection. J Infect Dis, 2005, 191, p. 731–738.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 1

2010 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se