Nesteroidní protizánětlivé léky v graviditě


Non-steroidal anti-inflammatory drugs in pregnancy

Non-steroidal anti-inflammatory drugs, usually abbreviated to NSAIDs, are drugs with analgesic, antipyretic (lowering an elevated body temperature and relieving pain without impairing consciousness) and, in higher doses, with anti-inflammatory effects (reducing inflammation). As inhibitors of cyclooxygenase NSAIDs given during pregnancy have the potential to cause adverse maternal and fetal effects. Maternal effects include prolongation of pregnancy and labour, whereas constriction of the ductus arteriosus, renal dysfunction and haemostatic abnormalities can occur in the fetus and neonate. As weak acids, NSAIDs are excreted in small amounts into human breast milk with little risk for adverse effects in the suckling infant.

Key words:
cyclooxygenase inhibitors, ductus arteriosus, lactation, pregnancy/labour.


Autoři: P. Valha 1;  J. Zmrhal 2;  J. Feyereisl 1
Působiště autorů: Ústav pro péči o matku a dítě, Praha 1;  Nemocnice s poliklinikou, Mělník 2
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2010, 75, č. 1 s. 69-72

Souhrn

Nesteroidní protizánětlivé léky, dále NSAID z anglického non-steroidal anti-inflamatory drugs, jsou léky s analgetickým, antipyretickým a ve vyšších dávkách protizánětlivým účinkem. V průběhu těhotenství jako inhibitory cyklooxygenázy mohou mít nepříznivý efekt jak na matku, tak na plod. Z nejvýraznějších vedlejších efektů u matky je oddálení porodu a u plodu předčasný uzávěr ductus arteriosus, renální dysfunkce a hematologické abnormality. Jako slabé kyseliny přestupují v malém množství do mléka, a tak mohou mít nepříznivý vliv na novorozence a kojence [1].

Klíčová slova:
inhibitory cyklooxygenázy, ductus arteriosus, laktace, těhotenství/porod.

ÚVOD

Nesteroidní protizánětlivé léky (dále NSAID – non-steroidal anti-inflamatory drugs) jsou jedny z nejrozšířenějších léků, které jsou z velké míry volně dostupné. Jsou hojně užívány i ženami v těhotenství a kromě dobře známých vedlejších účinků například na gastrointestinální trakt mohou mít vliv i na vývoj plodu. Vedlejšími účinky na plod se zabývalo několik studií začátkem milénia s tím, že výtěžnost dat je dosti odlišná. Největší problém spočívá v zisku anamnestických dat užívání léku v graviditě, jako je délka užívání a typ léku, který byl užíván, jelikož mnohé těhotné ženy tyto léky považují za neškodné.

Nejčastějšími indikacemi k užívání NSAID jsou revmatické bolesti, migréna, koliky, akutní bolesti, snížení teploty, protizánětlivý účinek, chronické revmatické choroby, morbus Crohn, ulcerózní kolitida, autoimunitní choroby – lupus erythematosus, sklerodermie, antifosfolipidový syndrom [9, 13] atd. V graviditě jsou rozšířeny o indikaci ke krátkodobé tokolýze (indomethacin), prevence preeklampsie a IUGR (kyselina acetysalicylová) a ke snížení glomerulární filtrace u plodu při nálezu polyhydramnia.

Na trhu je nepřeberné množství těchto léků, ale všechny mají podobný mechanismus účinku. Inhibice enzymu cyklooxygenázy (2 izoformy COX–1 a COX–2, možná i COX–3 izoforma), což v důsledku vede k potlačení tvorby prostaglandinů – endogeních tkáňových mediátorů [1, 4]. Prostaglandiny jsou nenasycené dvacetiuhlíkové mastné kyseliny. Jsou produkovány a metabolizovány v místě jejich účinku. Nejznámější účinky prostaglandinů jsou: zvýšení receptorů pro bolest, zvýšení permeability kapilár, vliv na termoregualční centrum, ochrana žaludeční sliznice, z gynekologicko-porodnického hlediska mají význam při kolagenolýze a v uterokinetickém efektu.

Podle selektivity inhibice cyklooxygenáz je možno NSAID rozdělit na:

  1. neselektivní inhibitory COX,
  2. preferenční inhibitory COX-2,
  3. selektivní inhibitory COX-2 [4].

FARMAKOLOGIE A MECHANISMUS ÚČINKU, POZITIVNÍ A NEGATIVNÍ EFEKT LÉKŮ

Kyselina acetylsalicylová

Látka se širokým spektrem užití a s volnou dostupností; lidmi je chápána jako zcela neškodná.

Podle FDA (American The Food and Drug Administration) – kategorie C – je známá toxicita pro zvířata i pro lidi, podání je možné ve vymezených indikacích.

Kyselina acetylsalicylová je neselektivním inhibitorem enzymu cyklooxygenázy. V nízkých dávkách inhibuje pouze COX -1, což brání v tvorbě tromboxanu a následné agregaci destiček. Tento efekt je dobře prostudován a užíván multioborově. Antitrombotický a pozitivní reologický efekt je využíván během těhotenství u žen s nemocemi s vyšší protrombotickou aktivitou, například u antifosfolipidového syndromu s časnými těhotenskými ztrátami. Další využití je v prevenci gestační hypertenze a preeklampsie. V nízkém dávkování je ovlivněn pouze mateřský systém inhibice COX a až při zvýšeném dávkování dochází k tomuto účinku i u plodu, s následným vyšším výskytem hemoragických komplikací. Několik studií se zabývalo vedlejšími účinky v užívání v prvním trimestru, kdy se předpokládal vyšší výskyt abortů. To bylo vysvětlováno tím, že průběh implantace blastocysty je regulován prostaglandiny a cytokiny a jejich nedostatek vede k defektu tohoto procesu. Další studie tyto závěry vyvracejí, ale panuje shoda, že vyšší výskyt abortů je při zvýšeném užívání NSAID v průběhu koncepce nebo při užívání delším než jeden týden [5, 6, 10, 12].

Vyšší dávky kyseliny acetylsalicylové 3 týdny před termínem porodu vedou ke zvýšené peripartální hemoragii a anémii.

Paracetamol

Podle FDA – kategorie B – není popsáno riziko pro plod ani žádné riziko při kontrolovaných studiích na zvířatech, nebo je jen ojediněle popsána možná toxicita pro zvířata, ale nejsou odkazy na riziko pro lidi.

Jde o nejlevnější a nejbezpečnější NSAID na trhu.

Farmakologický efekt spočívá v reverzibilní neselektivní inhibici enzymu cyklooxygenázy. Spekuluje se o možné selektivní inhibici COX–3, kdy tento enzym inhibuje takřka pouze v centrálním nervovém systému, a tudíž se předpokládá nižší výskyt vedlejších účinků. Díky reverzibilitě inhibice COX ovlivňuje organismus pouze dočasně.

V graviditě je hojně užíván s dobrou zkušeností. Dávkování by mělo být krátkodobé, spíše s nižší silou léku.

Ostatní NSAID

Podle FDA – kategorie C – je známá toxicita pro zvířata i pro lidi, podání je možné ve vymezených indikacích.

Mechanismus účinku je podobný.

NSAID jsou užívána ke krátkodobé tokolýze (indomethacin) s dobrým efektem. Dávkování viz v tabulce 1.

Tab. 1. Dávkování jednotlivých NSAID
Dávkování jednotlivých NSAID

Dalším využitím je léčba polyhydramnia u plodu snížením glomeruální filtrace, tato léčba je však spíše hypotetická a v praxi se neprovádí.

Nežádoucí efekt léků byl podroben zkoumání v několika studiích s předpokladem zvýšení výskytu abortů v prvním trimestru [10], srdečních vad – defekt septa síní a komor, dále to byly orofaciální rozštěpy, gastroschíza, teratogenní efekt, ischemická nekróza střeva, vliv na snížení glomerulární filtrace s následným renálním selháním popsaným u několika novorozenců, oligohydramnion s následnými malformacemi končetin plodu.

NSAID mohou způsobit při prolongovaném užívání ve třetím trimestru předčasný uzávěr ductus arteriosus Botalli, které vede k perzistující plicní hypertenzi u novorozence. Také způsobují oddálení nástupu porodu a intrakraniální hemoragie u nedonošených novorozenců.

Data z těchto studií jsou neustále podrobována přehodnocování a dochází ke značnému rozporu ve výsledcích u různých autorů. Proto byla provedena studie, která obcházela dosti nepřesné anamnestické údaje těhotných o dávkování léků.

Byla provedena analýza mekonia na obsah NSAID, která dokázala značný rozpor mezi hodnotami dávek udávaných matkou a reálnými hodnotami v mekoniu [7]. Mekonium se tvoří od 12. týdne gravidity. NSAID ochotně přecházejí přes placentární bariéru a plod je vylučuje biliární sekrecí do mekonia. Za normálních podmínek je mekonium vyloučeno až po porodu, a tudíž umožňuje analýzu širokého časového pásma gravidity. Výsledkem studie bylo 49,5 % pozitivních analýz mekonia versus 6 % anamnesticky udávaných užití NSAID těhotnými.

Užívání léků skupiny selektivních inhibitorů COX–2, vzhledem k nedostatku studií a k nedávným stahováním preparátů z trhu, se v graviditě nedoporučuje. V literatuře je popisováno renální selhání novorozence po užití nimesulidu způsobné vazokonstrikcí a ischémií v renálním řečišti. Jedna studie se zmiňuje vyšším výskytu abortů než u klasických NSAID.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Rodička, 38letá grandmultipara IX/VIII s neadekvátní prenatální péčí (bez těhotenské průkazky a bez pravidelných kontrol) byla přivezena RZP do okresní nemocnice. Podle UZ odhadu in g.h. 39 (UZ v I trimestru neproveden) s pravidelnou děložní činností, tenkou brankou 6 cm, klenoucím se vakem blan a plod v pphl I, hlava plodu malým oddílem. Rodička udává graviditu bez komplikací. V anamnéze sedm předchozích porodů bez komplikací, 1x UPT, gynekologicky nikdy neléčena, užívání léků popírá, nikotinismus, KS a Rh pozitivní. Za zmínku stojí celkově zanedbaný vzhled rodičky a silně kariézní chrup.

Aplikována byla standardní příprava na porodním sále, CTG během porodu fyziologické, medikace Buscopan 1 amp. i.v.; II. doba porodní trvala 5 minut a v jejím závěru je krátkodobá bradykardie 80/min trvající 1 minutu. Inhalace O2. Plod byl vybaven spontánně s pupečníkem 1x kolem krčku plodu volně, placenta normálního vzhledu. Porozeno bylo děvče 2500 g/46 cm, pH 7,33, APG 2,6,7.

Novorozenec v první minutě nedýchá, bradykardie 70/minutu, cyanóza, hypotonie plodu. Zahájena resuscitace UPV maskou a nepřímá srdeční masáž. Po desáté minutě trvají dyspnoické obtíže a periferní cyanóza i při kontinuální dávce O2 v inkubátoru. Během další hodiny grunting, tachypnoe a hypotenze novorozence.

Uskutečnil se převoz novorozeného děvčátka do kardiocentra ve FN Motol s podezřením na VVV srdeční, kde bylo intubováno. Zde byla echokardiograficky vyloučena VVV srdeční, avšak potvrzena byla plicní hypertenze a hypertrofie pravé komory srdeční s vyjádřením konzilia, že se zřejmě jedná o prenatální uzávěr ductus arteriosus Botalli.

V následujících dnech byla zkorigována metabolická acidóza, zpočátku s nutnou medikamentózní podporou a ventilačním režimem. Od 9. dne novorozenec zlepšen, extubován a od 11. dne bez farmakologické podpory. 13. den od porodu dimise do domácího ošetření s nutnou ambulantní dispenzarizací.

Na podkladě závěrečné diagnózy jsme provedli cílenou diagnózu s rodičkou, kdy po opakovaném dotazu udává v průběhu posledních dvou let včetně těhotenství užívání sirupu s obsahem salicylátů a Ibuprofenu při bolestech dásní při chronické gingivitidě. Dávku určovala podle obtíží.

PATOFYZILOGIE VZNIKU SYNDROMU PERZISTUJÍCÍ PLICNÍ HYPERTENZE NOVOROZENCE

Syntéza prostaglandinů, tromboxanu a cytokinů je důležitá k zachování průchodnosti ductus artetriosus až do doby porodu. Konkrétně jde o PGE 2, PGI 2 a metabolit 6-keto-PGF 1α jako nejdůležitější z faktorů [15].

Celkem 90 % srdečního výdeje pravé komory ve fetální cirkulaci proudí do descendetní aorty skrze ductus arteriosus a pouhých 10 % cirkulujícího volumu do plicního oběhu. Předčasný uzávěr ductus arteriosus tyto poměry mění. Zvýšení cévní rezistence v plicích vede k vazokonstrikci, která způsobuje hypoxii cévní stěny. Zvýšená exprese endoteliálního růstového faktoru vede k proliferaci médie a dochází k remodelaci cévní stěny. Po porodu zůstávají plicní cévy kontrahovány, některé zůstávají zcela uzavřené, a tím je limitován průtok krve plícemi. Je přetěžováno pravé srdce, dochází k hypertrofii pravé komory srdeční, a k pravolevému zkratu skrze foramen ovale [14]. Symptomy perzistující plicní hypertenze nastupují většinou těsně po porodu nebo 1. a 2. den a dominuje cyanóza, nízká saturace, hypotenze. Vždy je nutné provést echokardiografii k vyloučení vrozené vady srdce.

Rozlišují se dvě formy:

  • sekundární perzistující plicní hypertenze – přítomná jako doprovodný jev u různých plicních onemocnění anebo u vývojových odchylek, vzniká též u perinatální hypoxie plodu, aspirace mekonia, streptokokové infekci, deficienci surfaktantu a brániční kýle;
  • idiopatická perzistující plicní hypertenze – příčina většinou není nalezena, často však je pozorována právě u matek užívajících NSAID v graviditě, zejména ve III. trimestru. Novorozenec je normálně vyvinutý, těhotenství je většinou bez komplikací.

ZÁVĚR

Většina léků skupiny NSAID je v nízkých protizánětlivých dávkách bezpečná. Při občasném užití nebyly shledány výrazné vedlejší účinky. S vysokými dávkami se můžeme setkat při akutních stadií revmatických chorob, ale zde se následky léčby podle autorů studií různí. Například 3 g kyseliny salicylové ve III. trimestru vedly pouze k oddálení porodu.

Všeobecně se doporučuje neužívat NSAID v období koncepce a v I. trimestru pro zvýšený výskyt abortů a pak posledních 6 týdnů před porodem v důsledku předčasného uzavření ductus arteriosus. Pokud se vyskytne situace, kdy je nutno podat vyšší analgetické dávky, doba aplikace by neměla přesáhnout aplikaci sedmi dnů. Nastala-li tato situace, je vhodné doplnit vyšetření o fetální echokardiografii a o UZ flowmetrii + stanovení amniotic fluid indexu. Aplikace indomethacinu se zdá výhodná pro užití krátkodobé tokolýzy 24-48 hodin, doby nutné k aplikaci kortikosteroidů k maturaci plicní tkáně plodu. Kyselina acetylsalicylová je v nízkých dávkách výhodná v profylaxi preeklampsie a u protrombotických stavů.

MUDr. P. Valha

Ústav pro péči o matku a dítě

Podolské nábřeží 157

147 00 Praha 4


Zdroje

1. Hynie, S. Speciální farmakologie. Praha: Karolinum, 1998.

2. Hájek, Z., a kol. Rizikové a patologické těhotenství. Praha: Galén, 2004.

3. Zwinger, A., et.al. Porodnictví. Praha: Galén, 2004.

4. Lippincott Pharmacology 2nd ed. New York: Lippincott comp. 1997.

5. National Poisons Informatory Service, United Kingdom – Aspirin and non-steroidal anti-inflamatory agents.

6. Nielsen, S, Larsen, P. Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non- steroidal anti-inflamatory drugs. Brit Med J, 2001.

7. Alano, MA., Ngougmna, EM., Ostrea, Jr. Analysis of NSAId in meconium and its relation to persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics, 2004, 107, 3.

8. Markis, A., Thornton, C. Hennesy, A. Postpartum hypertension and nonsteroidal analgesia. Am J Obstet Gynecol, 2003, 5.

9. Aranow, C. Non-steroidal anti-inflamatory drugs. Lupus Foundation of America 2005.

10. De-Kun Li, Liyan Liu, Odouli, R. Exposure to non-steroidal anti-inflamatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage – population based cohort study. Brit Med J, 2003, 16.

11. Hussain, SM., Parke, AL. The use of antirheumaic disease drugs durin pregnancy. Future Med, 2006, 2.

12. Ericson, A., Bengt, A., Kallen, J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in early pregnancy. Reprod Toxicol, 2001, 15, p. 371-375.

13. Chambers, CD., Tutunca, ZN., Johnson, D., Jones, KL. Human pregnant safety for agents used to treat rheumatoid arthritis, adequacy of available information and strategies for developing post-marketing data. Arthritis Res Ther, 2006, 14, 6.

14. Alex, O. NSAID used in pregnancy linked to pulmonary hypertension in newborn. MedScape Today 1997.

15. Merck Manual 2004. Persistent Pulmonary Hypertension.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 1

2010 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se