Nové poznatky o liečbe alirokumabom zo spoločnej konferencie American College of Cardiology a World Congress of Cardiology 2020

Tohtoročná spoločná konferencia American College of Cardiology 2020 (ACC.20) a World Congress of Cardiology (WCC) sa vzhľadom na pandémiu COVID-19 konala virtuálne formou on-line prezentácií a posterov.

PREZENTÁCIE

V sekcii Late Breaking Clinical Trials boli prof. Blomom z University of Cape Town (Južná Afrika) prezentované výsledky štúdie ODYSSEY HoFH, ktorá testovala liečbu alirokumabom pri homozygótnej familiárnej hypercholesterolémii.

Blom D, Harada-Shiba M, Rubba P et al. Alirocumab efficacy and safety in adults with homozygous familiar hypercholesterolemia (ODYSSEY HoFH) [1]

Charakteristika štúdie

Študijná populácia: Pacienti s homozygótnou familiárnou hypercholesterolémiou starší ako 18 rokov, ktorí nedosiahli hodnoty LDL-cholesterolu < 1,8 mmol/l pri predchádajúcej liečbe statínmi, ezetimibom, lomitapidom alebo aferé­zou LDL a rozličnými kombináciami týchto intervencií.

Intervencia: Alirokumab v dávke 150 mg každé 2 týždne subkutánne alebo placebo pridané k predchádzajúcej hypo­lipidemickej liečbe.

Počet pacientov: 45 alirokumab/24 placebo (randomizácia 2 : 1).

Trvanie štúdie: 12 týždňov dvojito oslepená, 12-týždňové otvorené pokračovanie.

Primárny výsledok: Percentuálna zmena hladiny LDL-cholesterolu v porovnaní s placebom voči bazálnej hladine po 12 týždňoch liečby.

Najdôležitejšie výsledky štúdie

Komentár

Inhibítory proproteín konvertázy subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9i) alirokumab, evolokumab sú monoklonálne proti­látky uvedené do klinickej praxe v posledných 5 rokoch. Inhibícia tohto dôležitého enzýmu v metabolizme cholesterolu vedie k zvýšenej recyklácii LDL-receptorov v pečeňových bunkách, následne k zvýšenému vychytávaniu častíc LDL, a tým k výraznému zníženiu hladín LDL-cholesterolu (LDL-C) a iných aterogénnych lipidov ako non-HDL-cholesterol (non-HDL-C) a apolipoproteín B (apoB).

Už niekoľko rokov prebieha program klinického skúšania alirokumabu pod názvom ODYSSEY. V rámci tohto programu najdôležitejšou pre klinickú prax bola štúdia kardiovaskulárnej prevencie ODYSSEY OUTCOMES [2]. Do nej boli zaradení pacienti po prekonaní akútneho koronárneho syndrómu, ktorí nedosahovali cieľové hodnoty LDL-C, non-HDL-C alebo apoB. Podávanie alirokumabu viedlo v porovnaní s placebom k signifikantnému zníženiu incidencie primárneho kompozitného kardiovaskulárneho výsledku o 15 %, nefatálneho infarktu myokardu o 14 % a cievnych mozgových príhod o 27 % [2]. Podobné výsledky boli pozorované v inej štúdii sekundárnej prevencie s evolokumabom, ktorá je známa pod názvom FOURIER [3]. Je potrebné podotknúť, že do týchto štúdií boli zaraďovaní pacienti bez ohľadu na prítomnosť a typ genetickej poruchy spojenej s vyššími ako cieľovými hladinami LDL-C.

Do jednej z prvých publikovaných štúdií programu ODYSSEY (ODYSSEY FH I a II) boli zaradení pacienti s heterozygótnou formou familiárnej hypercholesterolémie (HeFH), u ktorých neboli dosiahnuté cieľové hladiny LDL-C napriek liečbe statínmi alebo kombináciou statín a ezetimib. V štúdii ODYSSEY FH I bol pozorovaný pokles LDL-C z priemernej bazálnej hladiny 3,7 mmol/l na 1,8 mmol/l, teda v priemere o 1,9 mmol/l. V porovnaní so skupinou užívajúcou placebo bola na konci štúdie hladina LDL-C nižšia o 58 % [4].

ODYSSEY HoFH je jedna z prvých štúdií vykonaných v extrémne rizikovej skupine jedincov s homozygótnou familiárnou hypercholesterolémiou (HoFH). Jej výsledky boli zverejnené on-line v rámci kongresu ACC.20/WCC [1], ktorý tohto roku prebiehal virtuálnou formou vzhľadom na pandémiu COVID-19. O rizikovosti pacientov zaradených do štúdie svedčia bazálne hladiny LDL-C na začiatku štúdie, ktoré dosahovali napriek predchádzajúcej maximálne možnej liečbe vrátane vysokodávkovaných statínov a aferézy LDL hodnôt až 7,6 mmol/l v skupine liečenej alirokumabom a 6,9 mmol/l v skupine, ktorá užívala placebo. Pacienti liečení arilokumabom dosiahli v porovnaní s jedincami užívajúcimi placebo vyššiu redukciu LDL-C v priemere o 1,9 mmol/l [1].

Porovnanie efektu alirokumabu u jedincov s HeFH a HoFH ukazuje, že v obidvoch skupinách došlo k podobnej absolútnej redukcii hladiny LDL-C približne o 2 mmol/l. Relatívne zníženie hladiny LDL-C bolo nižšie u jedincov s HoFH [1] v porovnaní s jedincami s HeFH [4]. To súvisí veľmi pravdepodobne so závažnosťou genetického defektu. Kým pri HeFH je jeden z páru génov funkčný, pri HoFH kombinácia dvoch afun­kčných mutácií pravdepodobne znižuje odpoveď na akýkoľvek typ liečby. Do štúdie boli zaradení jedinci s mutáciami 5 génov najčastejšie zodpovedných za rozvoj HoFH a HeFH: gény kódujúce LDL-receptor (LDLR), apoB (APOB), PCSK9 (PCSK9) a LDL-receptor adaptér proteín 1 (LDLRAP1). Predbežná analýza ukázala určité rozdiely v účinku alirokumabu v závislosti od typu mutácie, ale na väčšiu personalizáciu liečby u jedincov s HeFH aj s HoFH je potrebné vykonať farmakogenetické štúdie s vyšším počtom pacientov.

POSTERY

V tejto sekcii bolo prezentovanýsh 6 posterov vo vzťahu k účinku a bezpečnosti alirokumabu.

Gaudet D, López-Sendón JL, Averna M et al. Efficacy and safety of alirocumab in a real-life setting in patients with or without familial hypercholesterolemia [5]

Gaudet et al referovali výsledky štúdie ODDYSSEY APPRISE (fáza IIIb), v ktorej bol porovnávaný efekt alirokumabu u vysoko rizikových pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí neboli adekvátne kontrolovaní predchádzajúcou hypolipidemickou liečbou. Do štúdie bolo zaradených 636 pacientov s HeFH a 358 jedincov bez FH (non-FH). Pacienti dostávali alirokumab v dávke 75 mg alebo 150 mg každé 2 týždne, pričom dávka bola titrovaná podľa úsudku lekára. Trvanie liečby bolo 12–30 týždňov v rámci „real life setting“ (bežnej klinickej praxe).

Pacienti s HeFH boli mladší ako pacienti non-FH (priemerný vek 54 vs 62 rokov) a boli medzi nimi častejšie zastúpené ženy (42 % vs 27 %), častejšie užívali statíny aj ezetimib a mali vyššie bazálne hladiny LDL-C (5,1 vs 4,1 mmol/l). Po 12 týždňoch liečby bolo pozorované podobné zníženie hladiny LDL-C v oboch skupinách: 53,5 % pri HeFH a 57,6 % pri non-FH. Najčastejšími vedľajšími účinkami liečby boli nazofaryngitída a myalgie (približne 7 % v oboch skupinách) [5].

Daniels SR, Caprio S, Chaudhari U et al. The efficacy and safety of alirocumab in pediatric patients with heterozygous familial hypercholesterolemia [6]

Ďalšou štúdiou, ktorá sledovala efekt alirokumabu v špecifickej populácii detí vo veku 8–17 rokov, bola štúdia fázy IIb ODYSSEY KIDS. Do štúdie bolo zaradených 42 detí s HeFH a hodnotami LDL-C > 3,36 mmol/l napriek predchádzajúcej liečbe statínmi a inými hypolipidemikami. Boli porovnávané 4 dávkovacie schémy: 30 alebo 50 mg Q2W; 40 alebo 75 mg Q2W; 75 alebo 150 mg Q4W; 150 nebo 300 mg Q4W, pričom nižšia dávka bola podávaná deťom s hmotnosťou < 50 kg a pri hmotnosti > 50 kg bola aplikovaná vyššia dávka. Po 8 týždňoch liečby viedli vyššie dávky alirokumabu k podobnému poklesu ako u dospelých, či už boli podávané v 2-týždňových (o 46 %, z priemerných 4,1 na 2,2 mmol/l), alebo 4-týždňových intervaloch (o 45 %, zo 4,9 na 2,9 mmol/l). Počas liečby sa u 1 pacienta rozvinul diabetes 1. typu a u ďalšieho nešpecifikovaný diabetes, ale investigátori to nedávali do súvislosti s užívanou liečbou [6].

Bittner V, McGinnis J, Schwartz GG et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes in women after an acute coronary syndrome [7]

Spolu 4 postery prezentovali post-hoc analýzy zo štúdie kardiovaskulárnej prevencie ODYSSEY OUTCOMES [2]. Bittner et al ukázali analýzou interakcií medzi liečbou a pohlavím pacientov, že efekt alirokumabu bol podobný u žien ako u mužov, a to ako vo vzťahu k primárnemu kompozitnému ukazovateľu štúdie (úmrtie na ICHS, nefatálny infarkt myokardu, fatálna a nefatálna mozgová porážka alebo nestabilná angina pectoris vyžadujúca hospitalizáciu), tak aj vo vzťahu k jednotlivým zložkám primárneho výsledku a celkovej mortalite [7].

Szarek M, Valgimigli M, Zeiher A et al. Effect of alirocumab on first and total revascularizations in patients with recent acute coronary syndrome [8]

Szarek et al. porovnávali efekt liečby alirokumabom v štúdii ODYSSEY OUTCOMES [2] na prvú koronárnu revaskularizáciu a celkový počet potrebných revaskularizácii. V porovnaní s placebo znížila liečba alirokumabom ako potrebu prvých revaskularizácií (HR 0,88; 95% CI 0,80–0,97; p = 0,01), tak aj potrebu celkového počtu revaskularizácií (HR 0,87; 95% CI 0,78–0,97; p = 0,008). V 1. roku štúdie potreba prvej revaskularizácie nebola signifikantne znížená, ale po 1. roku sa efekt liečby alirokumabom na potrebu prvej revaskularizácie stal signifikantným (HR 0,80; 95% CI 0,69–0,92; p = 0,002) [8].

Hagstrom E, Steg PG, Szarek M et al. Apolipoprotein B, PCSK9 inhibition with alirocumab, and ischemic cardiovascular events after acute coronary syndrome [9]

ApoB je dôležitým markerom aterogénneho rizika, keďže reflektuje počet všetkých lipidových častíc (VLDL, IDL a LDL). Preto ho niektorí experti považujú za lepší marker rizika ako LDL-C. Hagstrom et al v sekundárnej analýze štúdie ODYSSEY OUTCOMES [2] sledovali, či prínos liečby alirokumabom závisel od bazálnej hladiny apoB. U pacientov s bazálnymi hladinami apoB < 0,75 g/l bolo pozorované zníženie absolútneho rizika primárneho kompozitného výsledku o 0,8 %. U pacientov s hladinami apoB v rozmedzí 0,75–0,90 g/l bolo zníženie absolútneho rizika 1,3 %. U pacientov s najvyššími bazálnymi hladinami apoB > 0,9 g/l bolo pozorované zníženie absolútneho rizika pri liečbe alirokumabom v porovnaní s placebom o 2,7 %, čomu zodpovedalo zníženie relatívneho rizika o 20 % (HR 0,80; 95 % CI 0,69–0,92), čo potvrdilo hypotézu, že liečba bola najprínosnejšia u chorých s najvyššími bazálnymi hladinami apoB [9].

Landmesser U, McGinniss J, Steg PG et al.
Achievement of new European dyslipidemia-guideline low-density lipoprotein cholesterol treatment goals after acute coronary syndrome [10]

Na základe výsledkov štúdií s evolokumabom (FOURIER) [3] a alirokumabom (ODYSSEY OUTCOMES) [2] odporučili Európska kardiologická spoločnosť (ESC) a Európska spoločnosť pre aterosklerózu (EAS) cieľové hodnoty LDL-C < 1,4 mmol/l pre pacientov vo veľmi vysokom riziku, a dokonca < 1,0 mmol/l pre tých, u ktorých boli pozorované rekurentné kardiovaskulárne príhody v priebehu dvoch rokov. Landmesser et al analyzovali, aký podiel pacientov v štúdii ODYSSEY OUTCOMES [2] dosiahol tieto cieľové hladiny. Na začiatku štúdie 89 % užívalo vysoko dávkované statíny a 3 % užívali ezetimib, pričom medián bazálnych hladín LDL-C bol 2,3 mmol/l. Pri liečbe alirokumabom až 95 % dosiahlo hodnoty LDL-C < 1,4 mmol/l v porovnaní so 17 % v placebovom ramene. Kým v placebovom ramene dosiahli hodnoty LDL-C < 1,0 mmol/l iba 4 % pacientov, u pacientov liečených alirokumabom boli namerané tieto hodnoty v priebehu štúdie až u 84 % chorých [10].

prof. MUDr. Ivan Tkáč, PhD.

ivan.tkac@upjs.sk 

www.upjs.sk

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 17. 4. 2020