Terapie léčivy s obsahem účinné látky LOMITAPID u pacientů s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie: stanovisko výboru České společnosti pro aterosklerózu

Úvod

Familiární hypercholesterolemie (FH) je nejčastějším mono­genním dědičným metabolickým onemocněním člověka. Pro FH je charakteristická snížená clearance LDL-částic chole­sterolu (LDL-C), které tak zůstávají v krevním oběhu. Snížená schopnost vychytávání částic LDL-C je způsobena autosomálně dominantní, vzácně autosomálně recesivní mutací v jednom ze 3 genů, které jsou nezbytné pro správnou vazbu LDL-C na receptor jaterních buněk [1].

Zvýšená hladina LDL-C v krvi způsobuje urychlení aterosklerotických změn a rozvoj postižení tepen, zvyšuje tedy nemocnost i úmrtnost pacientů, kteří mají při stejné hladině LDL-C z důvodu dlouhodobého až celoživotního působení zvýšených hladin LDL-C až 5krát vyšší riziko výskytu aterotrombotické příhody než pacient s dyslipidemií jinou než FH [1].

Základem léčby jsou dietní opatření, pravidelný pohyb, nekuřáctví a farmakologická léčba zahrnující léčiva ze skupiny inhibitorů HMGCoA-reduktázy (statinů) a dle dosažení cíle léčby v kombinaci s dalšími hypolipidemiky (ezetimib, sekvestranty žlučových kyselin, eventuálně fibráty) v maxi­málně tolerovaných dávkách. Dalším krokem je přidání PCSK9-inhibitorů, konkrétně evolokumabu, který má indikaci pro léčbu HoFH pacientů. Upozorňujeme, že podle aktuálně platných úhradových podmínek pro tuto léčbu není terapie evolokumabem u HoFH hrazena; o této možnosti je třeba jednat s konkrétní zdravotní pojišťovnou [1].

Homozygoti FH mají hladinu LDL-C zvýšenou až 10krát oproti zdravým dospělým. Hladina jejich LDL-C bývá obvykle okolo hodnoty 13 mmol/l nebo vyšší [1]. Z toho vyplývá, že i přes kombinovanou terapii zůstane část těchto pacientů svými hodnotami daleko od cílů doporučených ESC/EAS. Pro pacienty, u nichž se s pomocí výše uvedených terapeu­tických intervencí nepodaří dosáhnout cíle léčby definované ESC/EAC (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society) pro pacienty s FH bez dalších rizikových faktorů 1,8 mmol/l, resp. < 1,4 mmol/l pro pacienty s familiární hypercholesterolemií a velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem (tj. s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo alespoň jedním dalším velkým rizikovým faktorem), je další možností nasazení na terapii lomitapidem.

Při nedosažení terapeutických cílů lze zvážit léčbu pomocí lipoproteinové aferézy, případně transplantaci jater [2,3].

Epidemiologie

Frekvence výskytu pacientů s heterozygotní formou FH je udávána v poměru 1 : 250, u homozygotů FH (HoFH) je potom tato frekvence 1 : 160 000–300 000, některé zdroje potom uvádí nižší výskyt až 1 : 670 000–1 000 000 [4].

Při vztažení uvedené frekvence výskytu na populace České republiky vychází odhad počtu nemocných heterozygotů až k hodnotám 40 000 a homozygotů 10–60. Část pacientů s klinickou diagnózou FH ovšem může mít ve skutečnosti polygenní hypercholesterolemii, která je způsobena určitými variantami (polymorfizmy) ve více různých genech současně [5].

Dle registru pacientů s HoFH v České republice (MEDPED) je v současné době diagnostikováno 13 žijících pacientů. Z těchto 13 pacientů lze očekávat na základě výsledků studií [4,6,7], že větší část pacientů s HoFH (78 %) bude mít alespoň částečně zachovanou aktivitu LDL-receptoru, a budou tedy odpovídat na terapii PCSK9-inhibitorem. U části pacientů (22 %) však terapie PCSK9-inhibitorem (PCSK9i) nepovede k dostatečné odpovědi. U těchto pacientů je za předpokladu nedosažení cílových hladin LDL-C dle doporučení ESC/EAC v současnosti dostupnými a hrazenými intervencemi indikována terapie lomitapidem jako add-on k současné terapii.

Očekávaný počet pacientů, u nichž by bylo vhodné přidat k dosavadní léčbě lomitapid, je při současném počtu registrovaných HoFH v České republice odhadován na 3–4 pacienty.

Dle údajů z registru LOWER (Lomitapide Observational Worldwide Evaluation Registry), je možné očekávat, že z celkového počtu vhodných pacientů bude ve skutečnosti zahá­jena terapie lomitapidem v průměru u 72 % případů (tedy 2–3 pacientů), a to především pro existující komorbidit nebo pro riziko poškození jater. Tedy ačkoliv je cena lomitapidu vysoká, celkové náklady na léčbu HoFH lomitapidem vzhledem k vzácnému výskytu a nízkému odhadovanému počtu pacientů vyvažují náklady na léčbu přidružených kardiovaskulárních komplikací [3].

Souhrn evidence k terapii lomitapidem

Přípravky s obsahem účinné látky lomitapid (LOJUXTA) jsou indikovány ke snížení hladiny lipidů spolu s dietou s nízkým obsahem tuků a dalšími léčivými přípravky na snížení hladiny lipidů spolu s lipoproteinovou aferézounebo bez ní u dospělých pacientů s homozygotní formou familiární hyper­cho­lesterolemie (HoFH) [8].

Lomitapid je selektivní inhibitor intracelulárního mikrosomálního transferázového proteinu (MTP) přenášejícího triglyceridy. MTP se nachází v lumen endoplazmatického retikula a zodpovídá za vazbu a převod jednotlivých lipidových molekul mezi membránami. MTP hraje klíčovou roli při sestavování lipoproteinů obsahujících apoB v játrech a střevech a jeho inhibice snižuje sekreci lipoproteinů a cirkulující koncentrace lipidů přenášených v lipoproteinech včetně cholesterolu a triglyceridů [8]. Z pohledu HoFH je podstatné, že účinek lomitapidu není zprostředkován ovlivněním receptorů pro LDL-C, tudíž lomitapid je vysoce účinné hypolipid­emikum i u této skupiny pacientů.

Účinnost a bezpečnost léčivého přípravku LOJUXTA při současném podávání diety s nízkým obsahem tuků a dalších terapií snižujících lipidy u dospělých pacientů s HoFH hodnotila otevřená studie s jedním ramenem (UP1002/AEGR-733–005), v průběhu které byla v týdnu 26 průměrná procentuální změna hladiny LDL-C u populace „intention-to-treat“ (ITT) oproti výchozímu bodu -40 % (p < 0,001). Studie Bloma et al, 2017, zkoumala dlouhodobou účinnost a bezpečnost podávání přípravku LOJUXTA po dobu až 246 týdnů a její výsledky prokázaly udržení snížení hladiny LDL-C a jsou v souladu se závěry registračních studií, které prokazují účinnost a bezpečnost podávání přípravku LOJUXTA v kombinaci s dalšími terapiemi snižujícími hladinu LDL-C [9].

Doporučené postupy

Homozygotní familiární hypercholesterolemie je vzácné dědičné onemocnění spočívající v poškození funkce receptoru LDL-C vedoucí k extrémně vysokým hodnotám LDL-C, což má za následek předčasné aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, které vede u neléčených k úmrtí v průměru v 18 letech. V České republice je v současnosti evidováno 13 takových žijících pacientů.

Cílem terapie je snížení LDL-C za účelem oddálení vzniku kardiovaskulárních komplikací. Evropská společnost pro atero­sklerózu (EAS) definovala cílové hodnoty LDL-C pro pacienty s familiární hypercholesterolemií na hodnoty 1,8 mmol/l v primární prevenci a na 1,4 mmol/l u pacientů s klinicky manifestovaným kardiovaskulárním onemocněním.

Současné doporučené postupy zahrnují kombinaci dietních, režimových a farmakologických opatření k dosažení cílových hodnot LDL-C. Farmakoterapie spočívá v kombinaci maximálně tolerovaných dávek inhibitorů HMGCoA (statinů), ezetimibu a PCSK9i. S ohledem na fakt, že je u těchto pacientů defektní receptor LDL-C, mají všechny uvedené léky omezenou účinnost v porovnání se ostatními pacientskými populacemi. Další možná hypolipidemika v rámci kombinační léčby jsou méně účinná (sekvestranty žlučových kyselin, fibráty).

U pacientů, kteří nedosahují cílových hodnot pomocí maximálních tolerovaných dávek farmakologické léčby, může být prováděna také lipoproteinová aferéza, vedoucí k odstranění v průměru 60 % apoB obsahujících lipoproteinů z plazmy. V důsledku rebound efektu se hladiny lipoproteinů vracejí na 50 a 90 % původních hodnot za 4, respektive 14 dní [2], což je pro pacienty nežádoucí (graf 1).

Publikace uvádí, že ani při maximálních dávkách hypolipidemik v kombinaci s lipoproteinovou aferézou pacienti s HoFH nedosahují cílových hodnot [10,11,12].

Vhodnou léčebnou alternativou pomáhající snížit LDL-C a dosáhnout cílových hodnot je dle studií i doporučených postupů přidání přípravku s účinnou látkou lomitapid, což umožňuje snížit hladiny LDL-C o dalších až 60 % [10,13,4].

Souhrn klinické evidence

Účinnost a bezpečnost léčivého přípravku LOJUXTA v terapii pacientů s homozygotní familiární hypercholesterol­emií byla hodnocena zejména v níže uvedených klinických studiích.

Kolovou G, Diakoumakou O, Kolovou V et al. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitor (lomitapide) efficacy in the treatment of patients with homozygous familial hypercholesterolaemia; European Journal of Preventive Cardiology 2019 [14].

Design

Open-label observační studie účinnosti podávání lomitapidu u pacientů s HoFH.

Pacienti

Do studie zařazeno 12 pacientů ve věku 8–62 let s klinickou a geneticky potvrzenou diagnózou HoFH, 9 z pacientů podstupovalo lipoproteinovou aferézu.

Cíl

Zhodnotit účinnost a bezpečnost podávání lomitapidu pacientům s HoFH, kteří podstupují lipoproteinovou aferézu (LA), ale nedosahují cílových hodnot LDL-C dle mezinárodních doporučení.

Výsledky

V průběhu studie bylo možné u všech 9 pacientů během léčby lomitapidem ukončit LA. Průměrná dávka lomitapidu 21,4 ± 10,5 mg/den snížila hladiny LDL-C o 56,8 % v porovnání s pouze s hypolipidemiky (střední snížení o 262,12; 95% Confidence Interval 105,53–418,71, p = 0,005) a o 54 % (182,89; 95 % CI -342,35 –⁠ -23,43, p = 0,031) v porovnání s hypolipidemiky a lipoproteinovou aferézou (tab. 1). Nežádoucí účinky (průjem a zvýšené hladiny jaterních transamináz) nahlásili 2 pacienti během follow-up fáze studie, u všech 7 měřených pacientů nedošlo ke změně výsledků ultrasonografické elastografie jater (porovnání baseline vs follow-up). U 7 pacientů došlo ke zlepšení kardiovaskulárních symptomů (regrese xantomů, stabilizace nebo regrese atero­sklerózy).

Závěr

Léčba lomitapidem u pacientů s HoFH se jeví jako efektivní s konstantním poklesem hladiny LDL-C o téměř 57 % v porovnání s hypolipidemiky a o 54 % v porovnání s hypolipid­emiky v kombinaci s LA. U mnohých pacientů umožňuje léčba lomitapidem dosažení cílových hodnot LDL-C vůbec poprvé, a přitom se bezpečnostní profil lomitapidu jeví jako dobrý.

Blom DJ, Cuchel M, Ager M et al. Target achievement and cardiovascular event rates with Lomitapide in homozygous Familial Hypercholesterolaemia. Orphanet J Rare Dis 2018 [10]

Design

Post hoc, rertospektivní analýza studie fáze 3 NCT00730236 a její jednoramenné extenze NCT00943306.

Pacienti

29 dospělých pacientů z klinické studie fáze 3 prokazující účinnost a bezpečnost lomitapidu.

Primární cíl

Dosažení hodnot LDL-cholesterolu doporučených ESC/AES.

Sekundární cíl

Určit hodnoty kardiovaskulárního rizika definovaného počtem příhod MACE a porovnat s dalšími terapiemi.

Výsledky

V průběhu původní studie dosáhlo cílových hodnot LDL-cholesterolu doporučených ESC/EAC 51 % (n = 29). V průběhu follow-up dosáhlo cíle 74 % pacientů (n = 19). Přidání lomi­­tapidu (medián dávky 40 mg denně) vedlo k snížení LDL-C v průměru o 50,7 % v týdnu 26 (tab. 2). V parametru porovnání počtu kardiovaskulárních příhod byly zaznamenány pouze 2 příhody MACE, což je ekvivalent 1,7 příhody na 1 000 paciento-měsíců. Ve studii s mipomersenem bylo u neléčených pacientů pozorováno 21,7 příhod/1 000 mě­síců, u pacientů léčených mipomersenem pokles na 9,5 pří­­hod/1 000 měsíců a ve studii s evolokumabem 1,8 pří­hod/ 1 000 měsíců.

Závěr

Lomitapid signifikantně snižuje LDL-cholesterol, když téměř tři čtvrtiny pacientů ve follow-up fázi a více než polovina v původní studii dosáhli ESC/EAS cílových hodnot. Follow-up studie navíc ukázal dlouhodobé udržení snížení LDL-cholesterolu. Porovnání MACE příhod přes několik kohort s HoFH pacienty ukazuje, že kardiovaskulární riziko koreluje s hladinami LDL-cholesterolu a tedy lomitapid může zlepšit prognózu pacientů s HoFH.

D’Erasmo L, Cefalù AB, Noto D et al. Efficacy of lomitapide in the treatment of familial homozygous hypercholesterolemia: results of a real-world clinical experience in Italy. Advances in Therapy 2017 [13]

Design

Retrospektivní analýza 15 pacientů s HoFH léčených nejméně 6 měsíců lomitapidem v kombinaci s dalšimi hypolipid­emiky.

Výsledky

Střední doba sledování pacientů byla 32,3 ± 29,7 měsíců, při zahájení léčby byla střední hodnota LDL-C 11,0 ± 5,3 mmol/l. Po přidání lomitapidu v průměrné dávce 19 mg denně se snížila hodnota LDL-C o 68,2 ± 24,8 %. Při poslední návštěvě dosáhlo cílových hodnot LDL-C podle doporučení ESC/EAC < 2,6 mmol/l pro primární prevenci 60 % pacientů a hodnot LDL-C < 1,8 mmol/l pro sekundární prevenci 46,6 % pacientů (tab. 3).

Závěr

Zkušenosti z reálné praxe ukazují, že lomitapid je potentní a bezpečné hypolipidemikum pro pacienty s HoFH, přičemž příznivého efektu je dosaženo již při relativně nízkých dávkách nezávisle na genotypu pacientů.

Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron HE et al. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 2013 [15]

Design

Jednoramenná open-label studie fáze 3 studující léčbu lomitapidem u pacientů s HoFH v trvání 26 týdnů pro hodnocení účinnosti a s follow-up 52 týdnů pro hodnocení bezpečnosti.

Populace pacientů

29 dospělých pacientů s HoFH z 11 center ve 4 zemích (Spojené státy, Kanada, Jihoafrická republika a Itálie). 23 z 29 pacientů dokončilo jak fázi (26 týdnů) hodnocení účinnosti, tak celou studii (78 týdnů).

Primární cíl

Střední procentuální změna v hodnotách LDL-C od úvodu do týdne 26.

Výsledky

23 pacientů dokončilo obě fáze studie. Střední dávka lomi­tapidu byla 40 mg denně. Hladina LDL-C byla snížena o 50 % (95% CI -62 až -39) v porovnání se vstupní hodnotou (průměr 8,7 mmol/l, SD 2,9) do týdne 26 (4,3 mmol/l, SD 2,5; p < 0,0001). Hodnoty LDL-C byly ve 26. týdnu < 2,6 mmol/l u 8 pacientů. Koncentrace LDL-C zůstaly sníženy o 44 % (95% CI -57 až -31; p < 0,0001) v 56. týdnu a o 38 % (-52 až -24; p < 0,0001) v 78. týdnu (graf 2).

Bezpečnost

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly gastrointestinální potíže, 4 pacienti měli hladiny aminotransamináz více než pětinásobně vyšší než normální hladiny, což vedlo ke snížení dávky lomitapidu. Žádný pacient nemusel ukončit užívání lomitapidu z důvodu jaterních abnormalit.

Závěr

Závěry studie ukazují, že lomitapid může být cenným přípravkem při terapii HoFH.

Postavení v praxi

Základem léčby hypercholesterolemie u pacientů s HoFH jsou dietní opatření, pravidelný pohyb, nekuřáctví a farmakologická léčba zahrnující léčiva ze skupiny inhibitoru HMGCoA-reduktázy (statiny) a dle dosažení cíle léčby v kombinaci s dalšími hypolipidemiky (ezetimib, sekvestranty žlučových kyselin) v maximálně tolerovaných dávkách. Dalším krokem je přidání PCSK9-inhibitorů [1]. Při nedosažení terapeutických cílů lze zvážit nasazení lipoproteinové aferézy [2].

Pro pacienty s potvrzenou diagnózu homozygotní formy familiární hypercholesterolemie (HoFH) s mutací v genu pro LDL-receptor, ku nichž byly diferenciálně diagnostickými vyšetřeními vyloučeny jiné sekundární příčiny hypercholesterolemie a kteří nedosahují cílových hodnot LDL-C ani přes maximální tolerované dávky kombinační farmakologické léčby, eventuálně podstupující lipoproteinovou aferézu není v současnosti zajištěna hrazená léčba, která by umožňovala dosažení cílových hodnot dle doporučení ESC/EAC. Pro tyto pacienty je doporučeno zvážit podání přípravků s obsahem účinné látky lomitapid.

Na základě výše uvedeného byl vytvořen diagram zahrnující možné terapeutické intervence a použití lomitapidu:

Terapie lomitapidem a kritéria pro zahájení léčby

Doporučená zahajovací dávka přípravku LOJUXTA je 5 mg 1krát denně. Po 2 týdnech může být dávka na základě zhodnocení bezpečnosti (kontrola aminotransferáz vždy před plánovaným zvýšením dávky a/nebo při podezření na nežádoucí účinky; při nezměněné dávce a dobré toleranci 1krát za 3 měsíce) a snášenlivosti zvýšena na 10 mg a poté v minimálně 4týdenních intervalech na 20 mg, 40 mg a maximální doporučenou dávku 60 mg denně v závislosti na dosažené cílové hodnotě LDL-C [8].

Léčivé přípravky s obsahem látky lomitapid nemají v současnosti v České republice stanovenu výši a podmínky úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pokud bude ošetřující lékař požadovat úhradu pro pacienta splňujícího výše uvedená kritéria, je zapotřebí požádat o úhradu v režimu dle § 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění. Žádost se podává na příslušnou pobočku zdravotní pojišťovny pojištěnce, která úhradu za předpokladu splněných podmínek posoudí.

V případě schválení revizním lékařem je terapie lomitapidem podávána v délce nejméně 26 týdnů, což je nejkratší časový horizont, v němž byla léčba hodnocena [16]. V souladu s doporučeným dávkováním bude podávání zahájeno v dávce 5 mg denně a navyšováno dle SPC.

Kritéria pro zahájení terapie lomitapidem (schéma)

• Potvrzená diagnóza homozygotní formy familiární hypercholesterolemie s vyloučením sekundární příčiny hypercholesterolemie
• Nedosažení cílových hodnot LDL-cholesterolu dle doporučení ESC/EAC, a to navzdory:
  • dodržování diety s nízkým obsahem tuků a režimových opatření
  • maximální tolerované dávky farmakoterapie:
    • inhibitor HMGCoA reduktázy (statin)
    • inhibitor absorpce cholesterolu (ezetimib)
    • inhibitor PCSK9
    • eventuálně další hypolipidemika (sekvestranty žlučových kyselin, fibráty aj)
  • eventuálně provádění lipoproteinové aferézy, pokud je místně a časově dostupná, je tolerována a není-li kontraindikována (špatný žilní přístup, psychická bariéra apod)

Pozn.: Cílové hodnoty LDL-C dle doporučení ESC/EAC jsou pro pacienty s familiární hypercholesterolemií bez dalších rizikových faktorů 1,8 mmol/l, pro pacienty s familiární hyper­cholesterolemií a velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem (s aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo alespoň jedním dalším velkým rizikovým faktorem) jsou nižší než 1,4 mmol/l.

Monitoring úspěšnosti léčby:

• Efekt terapie lomitapidem je pravidelně hodnocen, prvně zaznamenán v klinické dokumentaci nejpozději 26 týdnů po zahájení léčby.
• Vyhodnocení dosažení cílové hodnoty LDL-cholesterolu dle ESC/EAC guidelines bude provedeno po 26 týdnech terapie.
• Terapie lomitapidem je ukončena při prokazatelné nespolupráci pacienta, v případě intolerance nebo výskytu závažných nežádoucích účinků či nedostatečné účinnosti léčby. Léčba je považována za efektivní v případě, že je dosaženo:
  • cílové hodnoty LDL-C stanovenou pro příslušnou kategorii KV-rizika léčeného
  • snížení LDL-cholesterolu o nejméně 40 % ve srovnání s hodnotou před zahájením podávání lomitapidu ve 26. týdnu terapie. Tento požadavek musí být splněn u pacientů tolerujících dávky lomitapidu 40 a více mg denně. U ostatních pacientů musí být účinnost a přínos terapie hodnoceny přísně individuálně.

 prof. MUDr. Vladimír Blaha, CSc.  

blaha@lfhk.cuni.cz  

www.athero.cz

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 29. 3. 2020