Apolipoprotein L1 – etnicky specifický determinant renálního a srdečního selhání


Apolipoprotein L1 – ethnically specific determinant of renal and heart failure

Cardiovascular and renal diseases are responsible for worldwide high mortality and morbidity. Both diseases have a significant genetic background, and a number of genes (eg. apolipoprotein E and FTO genes) are involved in the development of both diseases. Another gene, whose variants are associated with the development of these diseases is the apolipoprotein L1 (APOL1) gene. There are several hundred polymorphisms within the APOL1. However, the results reported so far show that the risk variants of this gene (mostly referred to as G1 and G2; encoded by rs73885319/rs60910145 and rs71785313 SNPs) are strictly ethnically specific – they occur exclusively in Africans, but not in Europeans or Asians. Risky alleles increase the risk of renal failure 7–10 times and doubled the risk of cardiovascular disease development. Ethnic differences are the result of diverse evolution and different selection pressures (the evolutionary advantage of these alleles is the resistance to sleeping sickness) affecting different ethnic groups and underline the need for targeted personalized analyses, taking into account these differences.

Keywords:

apolipoprotein L1 – ethnicity – genetic – cardiovascular disease – renal failure


Autoři: Jaroslav A. Hubáček
Působiště autorů: Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha
Vyšlo v časopise: AtheroRev 2019; 4(3): 159-161
Kategorie: Hlavní téma

Souhrn

Kardiovaskulární a renální onemocnění mají celosvětově signifikantní podíl na mortalitě a morbiditě. Obě onemocnění mají významné genetické pozadí a řada genů (např. geny pro apolipoprotein E a FTO) se nezávisle podílí na rozvoji obou onemocnění. Jedním z genů, jehož varianty jsou spojeny s rozvojem těchto onemocnění je i gen pro apolipoprotein L1. V genu se vyskytuje několik set polymorfizmů. Dosud publikované výsledky však ukazují, že rizikové varianty tohoto genu (označované převážně jako G1 a G2; kódované rs73885319/rs60910145 a rs71785313 polymorfizmy) jsou přísně etnicky specifické – vyskytují se pouze u Afričanů, a nikoli u Evropanů či Asiatů. Rizikové alely zvyšují riziko rozvoje renálního selhání 7–10krát a riziko kardiovaskulárního onemocnění přibližně 2násobně. Etnické rozdíly jsou výsledkem různého vývoje a odlišných selekčních tlaků (evoluční výhodou těchto alel je rezistence vůči spavé nemoci) působících na různé etnické skupiny a podtrhují nezbytnost cílených personalizovaných analýz beroucích v potaz tyto odlišnosti.

Klíčová slova:

apolipoprotein L1 – etnický původ – genetika – kardiovaskulární onemocnění – renální selhání

Úvod

V průmyslově vyspělých zemích je mortalita a morbidita signifikantně ovlivněna onemocněními srdce a ledvin. U obou těchto onemocnění hrají významnou roli jak faktory vnějšího prostředí/životní styl, tak genetické predispozice. O určité provázanosti mezi kardiovaskulárním onemocněním a renálním selhání hovoří i skutečnost, že varianty některých genů ovlivňují nezávisle na sobě obě tato onemocnění. Jedná se např. o gen pro apolipoprotein E [1,2] nebo gen pro FTO [3,4].

Apolipoprotein L1

Dalším genem/proteinem s potenciálem ovlivnit jak renální, tak kardiovaskulární onemocnění je apolipoprotein L1 [5].

Apolipoprotein L1 (APOL1; OMIM přístupové číslo – 603743; Gene ID – 8542) je protein vyskytující se výhradně u primátů. Primární funkcí APOL1 u člověka (a dalších primátů) je ochrana proti infekcím, primárně proti „spavé nemoci“.

APOL1 je tvořen 398 aminokyselinami (dalších 16 aminokyselin tvoří signální peptid) a sestává z 5 funkčních domén, z nichž nejdůležitější je doména pátá, odpovědná za resi­stenci k původci spavé nemoci (Trypanosoma brucei).

Jsou známy celkem 4 APOL1 transkripty, lišící se svojí délkou [6].

APOL1 se exprimuje (s výjimkou fetálního mozku) ve všech lidských tkáních [7] a z rodiny apolipoproteinů L je jediný, který se nachází v plazmě. APOL1 je v plazmě součástí haptoglobulinových komplexů účastnících se lýze trypanosom (trypanosomální lytické faktory 1 a 2) a součástí lipoproteinů s antimikrobiálními funkcemi [8]. Jednoznačná shoda nepanuje v otázce potenciální lokalizace APOL1 na ostatní lipo­proteiny. V některých studiích byla popsána přítomnost APOL1 na HDL (High DensityLlipoprotein“ – lipoproteiny s vysokou hustotou) částicích [9], jinými autory je zpochybňovaná [10].

V porovnání s „tradičními“ apolipoproteiny (apolipoprotein B nebo apolipoproteiny tříd A, u nichž se koncentrace pohybují okolo 1 g/l) je jeho plazmatická koncentrace velice nízká a pohybuje se u většiny jedinců v rozmezí 2–4 mg/l [11]. Koncentrace APOL1 nicméně mírně koreluje s plazmatickými triglyceridy i s hladinami LDL-cholesterolu [11].

Gen pro apolipoprotein L1

Gen (o celkové délce cca 14 000 párů bází) je součástí APOL genového clusteru (složeného z 6 genů, APOL1, APOL2, APOL3, APOL4, APOL5 a APOL6) lokalizovaném na chromosomu 22 [12] a skládá se ze 7 exonů.

Funkce ostatních apolipoproteinů L (vyskytují se výhradně v intracelulárním prostoru) není jednoznačně definována, předpokládá se, že slouží také jako iontové kanály (viz dále) [13].

Gen pro apolipoprotein L1 je v porovnání s většinou ostatních lidských genů vysoce polymorfní. Vzhledem ke své potenciální klinické důležitosti byl celý gen kompletně sekvenován u téměř 2 500 jedinců různého etnického původu (Evropanů, Asiatů, Afričanů a „různých“) a bylo detekováno více než 600 jednonukleotidových záměn [6], z nich je přibližně 100 polymorfizmů (SNPs – Single Nucleotide Polymorphisms) s frekvencí minoritní alely přes 1 %. Autoři popsali celkem 8 hlavních haplotypů definovaných 12 SNPs (přičemž další haplotypy definují regulační a nepřekládané části genu), charakterizujících tento gen. Řada APOL1 variant je etnicky specifická či se jejich výskyt značně liší mezi etniky.

Tento výsledek tak navazuje na dřívější zjištění. Dvě varianty, které APOL1 „proslavily“, označované jako G1 (rs73885319, záměna serin342 → glycin a rs60910145, záměna izoleucin384 → methionin; které jsou v téměř kompletní vazbě) a G2 (rs71785313; kódující deleci 2 aminokyselin v pozicích 388 – asparagin – a 389 – tyrozin – proteinu) se běžně vyskytují u jedinců afrického původu [14]. Tyto varianty ale dosud nebyly nalezeny v žádné bělošské populaci (a to ani v české populaci, zahrnující přibližně 600 nepříbuzných jedinců ze studie post-MONICA – Hubáček J. A. a Viklický O., připravováno k publikaci), ani např. v čínské populaci [6].

APOL1 jako genetický determinant onemocnění

Je zřejmé, že důvodem mezietnických rozdílů je skutečnost, že u Afričanů jsou právě tyto varianty spojené s ochranou proti spavé nemoci [14] (která se jinde než na africkém kontinentu nevyskytuje), a jejich přítomnost tedy není výhodná u jedinců jakékoli jiné rasy. Odvrácenou stranou mince je zvýšené riziko jak kardiovaskulárního, tak renálního onemocnění, spojené s těmito variantami genu.

Varianty v genu pro APOL1 jsou však spojeny s výskytem i jiných onemocnění.

Jak již bylo zmíněno výše, primární rolí APOL1 je ochrana proti spavé nemoci – protein podmiňuje lýzu Trypanosom. APOL1 se po vstupu do parazita stává součástí jeho mito­chondriálních a lyzosomálních membrán a jako iontový kanál zapříčiňuje lýzu parazita [14]. V experimentálních modelech APOL1 potlačuje i infekci HIV [15]. APOL1 varianty G1G2 jsou spojovány se zvýšeným rizikem nádorových onemocnění, bezpochyby nejdůležitější je však role APOL1 v gene­tické determinaci renálního a kardiovaskulárního onemocnění. Za zmínku stojí i spojitost minoritních alel těchto variant s mírně zvýšenou celkovou mortalitou [16].

APOL1 a renální onemocnění

Vztah polymorfizmů označovaných jako G1 a G2 k renálnímu selhání byl jednoznačně prokázán. Minoritní alely těchto variant jsou nepochybně nejsilnějším popsaným genetickým determinantem ledvinového selhání v černošských populacích. Přítomnost těchto alel je spojena se 7–10násobným zvýšením rizika vzniku diabetem nepodmíněného renálního selhání (CKD – Chronic Kidney Disease i ESRD – End Stage Renal Dis­ease) [17]. U jedinců nesoucích rizikové alely se ESRD vyskytuje v mladším věku. Odhaduje se, že sám tento gen je zodpovědný za celých 40 % případů ESRD u černošského etnika [17]. Podobně je známo, že transplantované ledviny s rizikovými genotypy mají horší prognózu než ledviny s nemutovaným APOL1.

Bezpochyby však varianty v genu pro APOL1 nejsou sami o sobě dostačující k rozvoji renálního onemocnění, protože byla popsána kazuistika rodiny zahrnující více než 50 jedinců s nefunkčním genem pro APOL1, přičemž tito jedinci netrpěli renální nedostatečností [18].

Experimentální práce naznačují, že APOL1 varianty G1G2 urychlují degradaci podocytů [revidováno 19], nicméně přesný mechanizmus, jak APOL1 ovlivňuje renální selhání nebo do jaké míry varianty v genu pro APOL1 interagují s dalšími geny nebo environmentálními riziky, není znám [17].

APOL1 a kardiovaskulární onemocnění

Protože APOL1 se exprimuje jak v intravaskulárních, tak v extravaskulárních tkáních, je tento protein/gen kandidátem pro i pro objasnění vyšší incidence kardiovaskulárních onemocnění (nejen u pacientů s renálním onemocněním) u černošské populace [20]. Dosavadní studie ukazují, že jedna riziková alela variant G1 nebo G2 zvýší riziko infarktu myokardu přibližně o 2násobek, a to nezávisle na vlivu genu na renální selhání, které je samo o sobě rizikovým faktorem KVO [10].

Závěr

Varianty v genu pro apolipoprotein L1 byly jednoznačně prokázány jako rizikové faktory renálního selhání a kardio­vaskulárního onemocnění u jedné etnické skupiny, černošských Afričanů. Vztah především k renálnímu selhání je tak silný, že se intenzívně diskutuje zavedení analýz těchto variant jako nezbytného genetického vyšetření (především u dárců) v rámci transplantačních programů. Ostatní etnika nejsou nositelé těchto rizikových variant a výsledky studií analyzující další polymorfizmy/haplotypy genu pro APOL1 u různých etnik ve vztahu k ESRD či KVO prozatím nejsou dostupné.

Autor je podporován projektem MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“).

 Ing. Jaroslav A. Hubáček, CSc., DSc.

jahb@ikem.cz

www.ikem.cz

Doručeno do redakce 15. 7. 2019

Přijato po recenzi 19. 8. 2019


Zdroje
  1. Hubacek JA, Bloudickova S, Kubinova R et al. Apolipoprotein E polymorphism in hemodialyzed patients and healthy controls. Biochem Genet 2009; 47(9–10): 688–693. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s10528–009–9266-y>.
  2. Holmes MV, Frikke-Schmidt R, Melis D et al. A systematic review and meta-analysis of 130,000 individuals shows smoking does not modify the association of APOE genotype on risk of coronary heart disease. Atherosclerosis 2014; 237(1): 5–12. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2014.07.038>.
  3. Liu C, Mou S, Pan C. The FTO gene rs9939609 polymorphism predicts risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2013; 8(8): e71901. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0071901>.
  4. Hubacek JA, Viklicky O, Dlouha D et al. The FTO gene polymorphism is associated with end-stage renal disease: two large independent case-control studies in a general population. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(3): 1030–1035. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr418>.
  5. Estrella MM, Parekh RS. The expanding role of APOL1 risk in chronic kidney disease and cardiovascular isease. Semin Nephrol 2017; 37(6): 520–529. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.semnephrol.2017.07.005>.
  6. Peng T, Wang L, Li G. The analysis of APOL1 genetic variation and haplotype diversity provided by 1000 Genomes project. BMC Nephrol 2017; 18(1): 267. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12882–017–0675–6>.
  7. Duchateau PN, Pullinger CR, Cho MH et al. Apolipoprotein L gene family: tissue-specific expression, splicing, promoter regions; discovery of a new gene. J Lipid Res 2001; 42(4): 620–630.
  8. Bart JM, Cordon-Obras C, Vidal I et al. Localization of serum resistance-associated protein in Trypanosoma brucei rhodesiense and transgenic Trypanosoma brucei brucei. Cell Microbiol 2015; 17(10): 1523–1535. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/cmi.12454>.
  9. Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE et al. Apolipoprotein L, a new human high density lipoprotein apolipoprotein expressed by the pancreas. Identification, cloning, characterization, and plasma distribution of apolipoprotein L. J Biol Chem 1997; 272(41): 25576–25582. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1074/jbc.272.41.25576.
  10. Robinson TW, Freedman BI. The Apolipoprotein L1 gene and cardiovascular disease. Methodist Debakey Cardiovasc J 2016; 12(4 Suppl): S2-S5. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.14797/mdcj-12–4s1–2>.
  11. Bruggeman LA, O’Toole JF, Ross MD et al. Plasma apolipoprotein L1 levels do not correlate with CKD. J Am Soc Nephrol 2014; 25(3): 634–644. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2013070700>.
  12. Page NM, Butlin DJ, Lomthaisong K et al. The human apolipoprotein L gene cluster: identification, classification, and sites of distribution. Genomics 2001; 74(1): 71–78. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1006/geno.2001.6534>.
  13. Vanhollebeke B, Pays E. The function of apolipoproteins L. Cell Mol Life Sci 2006; 63(17): 1937–1944. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00018–006–6091-x>.
  14. Cooper A, Capewell P, Clucas C et al. A primate APOL1 variant that kills Trypanosoma brucei gambiense. PLoS Negl Trop Dis 2016; 10(8): e0004903. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pntd.0004903>.
  15. Taylor HE, Khatua AK, Popik W. The innate immune factor apolipoprotein L1 restricts HIV-1 infection. J Virol 2014; 88(1): 592–603. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1128/JVI.02828–13.>.
  16. Mukamal KJ, Tremaglio J, Friedman DJ et al. APOL1 genotype, kidney and cardiovascular disease, and death in older adults. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016; 36(2): 398–403. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.115.305970>.
  17. Young BA, Fullerton SM, Wilson JG et al. Clinical genetic testing for APOL1: Are we there yet? Semin Nephrol 2017; 37(6): 552–557. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.semnephrol.2017.07.009>.
  18. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D et al. APOL1 null alleles from a rural village in India do not correlate with glomerulosclerosis. PLoS One 2012; 7(12): e51546. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0051546>.
  19. Tedla FM, Yap E. Apolipoprotein L1 and kidney transplantation. Curr Opin Organ Transplant 2019; 24(1): 97–102. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1097/MOT.0000000000000600>.
  20. Lipkowitz MS. Apolipoprotein L1: from obscurity to consistency to controversy. Kidney Int 2015; 87(1): 14–17. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/ki.2014.319>.
Štítky
Angiologie Diabetologie Interní lékařství Kardiologie Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Athero Review

Číslo 3

2019 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se