Randomizované klinické studie fáze III PARADIGM se účastnilo 823 pacientů s neresekabilním mCRC, v dobrém výkonnostním stavu (ECOG 0–1) a dosud neléčených chemoterapií. Všem nemocným byla podávána na platině založená chemoterapie (režim mFOLFOX6) a randomizováni byli k podání inhibitoru epitelového růstového faktoru (anti-EGFR) panitumumabu nebo inhibitoru vaskulárního endotelového růstového faktoru (anti-VEGF) bevacizumabu.
Studie naplnila svůj primární cíl a ukázala signifikantní zlepšení celkového přežití (OS) ve skupině s panitumumabem, a to jak u pacientů s levostranným primárním nádorem (medián OS 37,9 vs. 34,3 měsíce; p = 0,03), tak u celkové populace (medián OS 36,2 vs. 31,3 měsíce; p = 0,03). U pacientů s pravostranným primárním nádorem byl pozorován numericky menší benefit panitumumabu oproti anti-VEGF terapii (medián OS 20,2 vs. 23,2 měsíce), rozdíl však nebyl statisticky signifikantní.
V rámci studie PARADIGM probíhal také výzkum molekulárních biomarkerů primární rezistence na každou použitou cílovou léčbu (PARADIGM biomarker study). Hodnoceny byly změny v genech KRAS, NRAS, mutace BRAFV600E a mikrosatelitová nestabilita (vysoká /MSI-H/, nízká /MSI-L/, respektive stabilní mikrosatelity /MSS/). Biomarkery byly analyzovány pomocí sekvenování nové generace (NGS) ve vzorcích cirkulující nádorové DNA (ctDNA) z krevní plazmy.
U 733 pacientů s dostupnými vzorky ctDNA proběhla vstupní stratifikace na základě stavu analyzovaných biomarkerů. Většina nemocných (82 %) spadala do skupiny s MSS/MSI-L a nemutovaným (wild) typem RAS/BRAF (RAS/BRAFwt). U 18 % se vyskytovala mutace RAS/BRAF (RAS/BRAFmut) nebo MSI-H. Nejčastěji byla detekována mutace BRAFV600E, která se dle očekávání častěji vyskytovala u pravostranných tumorů.
U pacientů s RAS/BRAFwt a MSS/MSI-L dosáhl medián OS ve skupině s panitumumabem 39,0 měsíců oproti 34,1 měsíce ve skupině s bevacizumabem (poměr rizik [HR] 0,79; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,66–0,96). U pacientů s MSI-H nebo RAS/BRAFmut nebyl zjištěn významný rozdíl v mediánu OS ve skupině s panitumumabem (14,6 měsíce) oproti skupině s bevacizumabem (19,8 měsíce; HR 1,27; 95% CI 0,88–1,84). Při samostatné analýze výsledků u pacientů s levostrannými a pravostrannými nádory bylo zjištěno významné prodloužení mediánu OS při léčbě panitumumabem ve skupině s levostrannými nádory s RAS/BRAFwt a MSS/MSI-L. U ostatních podskupin byly výsledky z hlediska mediánu OS srovnatelné (viz tab.).
Tab. Medián celkového přežití pacientů s mCRC dle mutace RAS/BRAF či mikrosatelitové nestability a stranové lokalizace primárního nádoru při přidání panitumumabu nebo bevacizumabu k mFOLFOX6.
|
Primární nádor |
Podskupina |
mFOLFOX6 + panitumumab mOS (95% CI) |
mFOLFOX6 + bevacizumab mOS (95% CI) |
HR (95% CI) |
|
levostranný |
celá populace |
37,7 (34,1–42,5); n = 287 |
34,1 (30,8–38,8); n = 267 |
0,83 (0,69–1,01) p = 0,089 |
|
MSS/MSI-L a RAS/BRAFwt |
40,6 (36,3–44,4); n = 256 |
34,8 (31,3–41,2); n = 241 |
0,79 (0,64–0,97); p = 0,022 | |
|
MSI-H anebo RAS/BRAFmut |
15,4 (9,6–20,9); n = 31 |
25,2 (17,0–30,9); n = 26 |
1,53 (0,84–2,76); p = 0,159 | |
|
pravostranný |
celá populace |
20,8 (15,1–32,0); n = 78 |
25,5 (19,1–31,3); n = 91 |
1,12 (0,80–1,56) p = 0,327 |
|
MSS/MSI-L a RAS/BRAFwt |
37,9 (22,0–42,2); n = 41 |
30,9 (23,2–35,4); n = 55 |
0,94 (0,60–1,48); p = 0,780 | |
|
MSI-H anebo RAS/BRAFmut |
13,7 (11,3–18,7); n = 37 |
17,9 (11,6–22,4); n = 36 |
1,28 (0,78–2,11); p = 0,320 |
U pacientů s levostranným nádorem s MSS/MSI-L a RAS/BRAFwt bylo při přidání panitumumabu v porovnání s bevacizumabem dosaženo významně vyššího podílu léčebných odpovědí (RR 83,2 vs. 66,4 %; poměr šancí [OR] 2,51; 95% CI 1,65–3,85; p < 0,001) a významně častěji kurativní resekce (R0 v 18,8 vs. 10,0 %; OR 2,09; 95% CI 1,25–3,58; p = 0,007).
Provedena byla i podrobnější analýza dle přítomných mutací. Při absenci mutací v genech KRAS, NRAS, BRAF (V600E), PTEN, EGFR (extracelulární doména), HER2, amplifikací MET a fúzí ALK, RET či NTRK1 (hyperselektovaná skupina; n = 529) byl zjištěn delší medián OS při léčbě panitumumabem než při léčbě bevacizumabem u celkové hyperselektované populace 41,3 vs. 34,4 měsíce (HR 0,75; 95% CI 0,62–0,92) a u pacientů s levostrannými nádory 42,1 vs. 35,5 měsíce (HR 0,76; 95% CI 0,61–0,94). U nemocných s pravostrannými nádory z hyperselektované populace byl rozdíl v mediánu OS následující: 38,9 měsíce s panitumumabem vs. 30,9 měsíce s bevacizumabem (HR 0,82; 95% CI 0,50–1,35). U pacientů s jakoukoliv z uvedených genových alterací byl medián OS při léčbě panitumumabem a bevacizumabem srovnatelný.
(este)
Zdroje:
1. Yamazaki K., Muro K., Watanabe J. et al. Efficacy of panitumumab in patients with left-sided disease, MSS/MSI-L, and RAS/BRAF WT: a biomarker study of the phase III PARADIGM trial. 2023 ASCO Annual Meeting, May 31 2023. Abstrakt dostupný v J Clin Oncol 2023; 41 (16_suppl.): 3508, doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.3508.
2. Shitara K., Muro K., Watanabe J. et al. Negative hyperselection of patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer for panitumumab: a biomarker study of the phase III PARADIGM trial. 2023 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, Jan 24 2023. Abstrakt dostupný v J Clin Oncol 2023; 41 (4_suppl.): 11, doi: 10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.11.
3. Watanabe J., Muro K., Shitara K. et al. Panitumumab vs bevacizumab added to standard first-line chemotherapy and overall survival among patients with RAS wild-type, left-sided metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2023; 329 (15): 1271–1282, doi: 10.1001/jama.2023.4428.
