Samotná prospektivní studie PARADIGM splnila primární cíl a prokázala účinnost kombinace panitumumab + FOLFOX oproti kombinaci bevacizumab + FOLFOX u pacientů s levostranným MSS/MSI-L mCRC bez mutací RAS či BRAFV600E. Při mediánu sledování 61 měsíců byl mOS 37,9 vs. 34,3 měsíce (poměr rizik [HR] 0,82; 95,798% CI 0,68–0,99; p = 0,03). Stejně tak byla kombinace panitumumab + FOLFOX lepší i v celkové populaci pacientů: mOS 36,2 vs. 31,3 měsíce (HR 0,84; 95% CI 0,72–0,98; p = 0,03). U pravostranných tumorů však byla tato kombinace horší: mOS 20,2 vs. 23,2 měsíce (HR 1,09; 95% CI 0,79–1,51). Výsledky tak potvrdily závěry již známých metaanalýz a i časové údaje (OS, PFS, RR, DOR) odpovídaly předešlým zjištěním.
Je ale třeba zmínit několik relativních omezení, které studie měla. Populace pacientů zahrnovala pouze účastníky z Japonska a k rozdělení podle stranovosti došlo až v průběhu studie. Dále byli vyřazeni pacienti, kteří po resekci prodělali adjuvantní chemoterapii FOLFOX. Též v rámci chemoterapie nebyl dovolen režim FOLFIRI. Většina pacientů byla dále léčena jinými liniemi protinádorové terapie. Výše zmíněné limitace by měly být brány v potaz a aplikace výsledků na tuto populaci není absolutní.
Doporučením v 1. linii léčby je tedy ve výše zmíněné populaci nemocných s mCRC použití kombinace EGFR + chemoterapie u levostranných tumorů a bevacizumab + chemoterapie u pravostranných tumorů. Výjimkou je skupina pacientů s jaterními metastázami, u kterých uvažujeme o potenciální resekci po jejich zmenšení – zde je opět doporučena spíše kombinace EGFR + chemoterapie.
Velmi zajímavé výsledky poskytla současně provedená podstudie biomarkerů, která analyzovala širší molekulární profil z tekuté biopsie (ctDNA). Za cíl si vzala určit příčinu primární rezistence u stejné populace pacientů, tedy pravostranných a levostranných mCRC léčených kombinací panitumumab či bevacizumab + FOLFOX. Kromě mutací KRAS, NRAS a BRAFV600E se z plazmy též pomocí NGS zjišťovaly mutace PTEN, EGFR (extracelulární domény receptoru), amplifikace HER2 a MET a fúze ALK, RET a NTRK1. K možné analýze bylo získáno 733 vzorků plazmy před zahájením léčby a 617 vzorků po léčbě (a po případné resekci). Dle výsledků byly opět počítány hodnoty celkového přežívání v jednotlivých skupinách pacientů.
Alterace alespoň v 1 genu byla zjištěna u 28 % tzv. pozitivně hyperselektovaných pacientů (21 % levostranných mCRC, 50 % pravostranných mCRC), a to KRAS/NRAS (8 %), BRAFV600E (11 %), PTEN (5 %), EGFR (3 %), HER2 (5 %), MET (1 %) a fúze u 1 % pacientů. Tito nemocní neměli přínos z kombinace panitumumab + FOLFOX. U zbývajících 72 % pacientů bez zjištěných molekulárních změn (tzv. negativně hyperselektovaní) byl mOS vyšší pro kombinaci panitumumab + FOLFOX oproti kombinaci bevacizumab + FOLFOX: celková populace (levostranný i pravostranný mCRC) 41,3 vs. 34,4 měsíce; levostranný mCRC 42,1 vs. 35,5 měsíce a pravostranný mCRC 38,9 vs. 30,9 měsíce (HR 0,76–0,82). Podobný trend byl patrný i z hlediska analýzy PFS. Tyto výsledky ukazují, že vhodně určená kombinace nás tak dostává na hranici 40 měsíců v rámci mOS. Důležité je též zdůraznit, že bezpečnostní profil je za roky používání dobře známý a studie nepřinesla v tomto ohledu žádná překvapení.
Jako mírný nedostatek této podstudie vnímám, že z pohledu dalšího rozvoje poznatků o molekulárních změnách mCRC během léčby nebyly prezentovány i výsledky příčin sekundární rezistence, jak bylo původně plánováno.
Výsledky prospektivní studie PARADIGM i přes její limitace potvrzují závěry velkých metaanalýz pacientů s mCRC. Nemocní s levostrannými tumory mají větší benefit z léčebné kombinace inhibitoru EGFR (zde panitumumab) + FOLFOX. Příčinou těchto výsledků jsou molekulární změny v nádorových buňkách, které způsobují rezistenci k inhibitorům EGFR.
Molekulární subanalýza zmíněné studie přináší další díl do skládačky pochopení této rezistence, když na jedné straně potvrdila vyšší incidenci molekulárních změn u pravostranných mCRC (i za hranici KRAS/NRAS/BRAF/MSI), která může mít souvislost s nižší účinností blokády EGFR minimálně v 1. linii léčby. Měli bychom tedy uvažovat o rozšíření panelu detekce molekulárních změn u pacientů s mCRC i o další kandidátní alterace včetně následného nasazení adekvátní terapeutické kombinace. Přesné složení celého panelu se bude jistě nepřetržitě vyvíjet dle výsledků léčby různých kohort mCRC. Odpadlo by tak zjevně jen orientační (zástupné) určování stranovosti CRC, jež ale zatím vychází lépe z pohledu ceny analýzy.
Na straně druhé nám studie představuje možnosti tekuté biopsie, která se jeví jako poměrně validní nástroj k těmto druhům analýz. Standardizace metodiky by však měla být zaručena sítí referenčních laboratoří stejně tak jako u již probíhající detekce změn v KRAS, NRAS či BRAF a jiných. Předpokládám, že dat z podobně designovaných studií bude postupně přibývat a důležitost molekulární analýzy včetně tekuté biopsie bude narůstat i v pozdějších liniích léčby.
MUDr. Stanislav John, Ph.D.
Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FNHK
Ústav lékařské biologie a genetiky LF UK v Hradci Králové
Reference:
1. Chen D., Li L., Zhang X. et al. FOLFOX plus anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) monoclonal antibody (mAb) is an effective first-line treatment for patients with RAS-wild left-sided metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2018; 97 (10): e0097.
2. Arnold D., Lueza B., Douillard J. Y. et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RASwild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol 2017; 28 (8): 1713–1729.
3. Tejpar S., Stintzing S., Ciardiello F. et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RASwild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials. JAMA Oncol 2017; 3 (2): 194–201.
4. Watanabe J., Muro K., Shitara K. et al. Panitumumab vs bevacizumab added to standard first-line chemotherapy and overall survival among patients with RAS wild-type, left-sided metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA 2023; 329 (15): 1271–1282.
5. Shitara K., Muro K., Watanabe J. et al. Baseline ctDNA gene alterations as a biomarker of survival after panitumumab and chemotherapy in metastatic colorectal cancer. Nat Med 2024; 30: 730–739.
