Endokanabinoidní systém: Nahlédněme pod pokličku jeho fungování a možností

15. 10. 2019

Endokanabinoidní systém (EKS) je komplexní buněčný signalizační systém, který byl popsaný na počátku 90. let 20. století při výzkumu účinků rostlinných kanabinoidů získaných z konopí. EKS se skládá ze samotných endokanabinoidů, jejich receptorů a dále enzymů zajišťujících produkci a degradaci.

Konopí

Konopí patří mezi léčivé rostliny používané již ve starověkých civilizacích. Nejstarší písemný záznam použití konopí byl objeven v egyptských Textech pyramid z roku 2350 př. n. l. V Asýrii se pak konopím léčily noční záchvaty epilepsie, což je ve shodě s moderními poznatky o antikonvulzivním působení kanabidiolu (CBD).

Léčivé účinky konopí vedly v 19. století ke zkoumání jeho hlavních obsahových látek, kanabinoidů. Prvním izolovaným kanabinoidem byl kanabinol (CBN), později následovaly dva hlavní kanabinoidy − již zmiňovaný CBD a také hlavní psychoaktivní složka konopí, Δ9-tetrahydrokanabinol (Δ9-THC).   

Kanabinoidní receptory

Při studiu účinku Δ9-THC byl roku 1988 popsán první typ kanabinoidního receptoru (CB1) a posléze i druhý typ (CB2), přičemž v obou případech se jedná o receptory spřažené s proteinem G. Nejprve se mělo za to, že CB1 je lokalizován centrálně, kdežto CB2 na periferii. Ukázalo se však, že situace je komplikovanější:

  • CB1 se nachází na periferní i centrální úrovni neuronových drah bolesti. Kromě neuronů byl nalezen také v gastrointestinálním traktu, kardiovaskulárním systému, svalech a adipocytech.
  • CB2 byl původně lokalizován v buňkách a tkáních imunitního systému (tonzily, slezina ad.). Ve vysoké míře je exprimován například v B lymfocytech. Přítomnost CB2 v CNS je stále kontroverzní, ale někteří autoři ji popsali například v mikrogliích a astrocytech, avšak především v souvislosti s přítomností zánětu.

Kromě hlavních zmíněných typů ještě ke kanabinoidním receptorům řadíme další, například TRPV1. Jedná se o neselektivní kationtový kanál, přes který působí různé podněty − teplo, kyseliny a přírodní látka kapsaicin.

Endokanabinoidy

Spolu s popisem receptorů CB byly popsány i jejich přirozené ligandy, tedy endokanabinoidy. Prvním objeveným endokanabinoidem byl anandamid (N-arachidonoyl-ethanolamin; AEA). Druhým nejprostudovanějším endokanabinoidem je pak 2-arachidonoylglycerol (2-AG).

AEA i 2-AG jsou lipofilní látky a na rozdíl od jiných neuromediátorů jsou syntetizovány de novo a podle aktuálního požadavku, tedy na základě přenosu vzruchu na konkrétní synapsi. Za rozklad endokanabinoidů jsou zodpovědné dva hlavní enzymy: hydroláza amidů mastných kyselin (FAAH), která štěpí AEA, a monoacylglycerolhydroláza (MAGL), jež typicky štěpí 2-AG.

Působení v CNS

Endokanabinoidy působí na synapse v CNS retrográdním mechanismem. Pokud do presynaptického neuronu dorazí signál, dojde k uvolnění neurotransmiteru (glutamát, acetylcholin atd.) do štěrbiny. V postsynaptickém neuronu jsou po zvýšení množství Ca2+ intracelulárně uvolněny endokanabinoidy a ty pak zpětně negativně působí na presynaptický neuron, kde snižují uvolnění neurotransmiteru, který přenos vyvolal. Tímto způsobem tedy participují na krátkodobé i dlouhodobé neuroplasticitě, včetně inhibice přenosu excitačních a inhibičních vzruchů.

Endokanabinoidy v mozku spolupracují na rozvoji nervového systému od embryonálních fází až do dospělosti jedince. Proto jakákoliv farmakologická intervence v prenatálním i perinatálním období na receptorech CB1 může vývoj CNS pozměnit. Bylo také prokázáno, že expozice Δ9-THC v dospívání může být rizikovým faktorem poruch CNS v dospělosti.     

Jedním z dalších míst, kde se projevuje retrográdní působení endokanabinoidů, jsou nociceptivní dráhy přinášející signály o bolesti do CNS. Lokální injekce AEA způsobily snížené vnímání bolesti. Tento účinek byl závislý na receptorech CB1, jež se nacházejí především v neuronech periferních senzorických ganglií a zadních hrotech míchy. Antinociceptivní působení 2-AG pak vyžaduje aktivaci receptorů CB1 i CB2, přičemž CB2 zejména inhibují produkci prozánětlivých mediátorů.

Imunitní systém

Endokanabinoidy ovlivňují také imunitní funkce a ovlivňují zánětlivou reakci. Vzhledem k faktu, že v imunitním systému dominují receptory CB2, se předpokládalo, že hlavním endokanabinoidem působícím na imunitu je 2-AG. Nicméně též AEA dokáže inhibovat produkci prozánětlivých cytokinů IL-6 a IL-8 z monocytů a IL-2, TNF-α a IFN-γ z aktivovaných T lymfocytů.

Závěr

Uvedený přehled fyziologického fungování EKS je velmi stručný a zaměřuje se hlavně na jeho vliv na imunitní a nervovou soustavu. Přesto je zřetelné, že celý systém je velmi složitý a nabízí obrovské příležitosti pro farmakologické působení. V rámci klinických studií se rozvíjejí nové slibné cesty působení nových léčiv. Zejména inhibice degradace endokanabinoidů příslušnými enzymy, dále cílené působení na receptory CB1 na periferii a rovněž působení na CB2.

(jtr)

Zdroj: Ligresti A., De Petrocellis L., Di Marzo V. From phytocannabinoids to cannabinoid receptors and endocannabinoids: pleiotropic physiological and pathological roles through complex pharmacology. Physiol Rev 2016; 96 (4): 1593−1659, doi: 10.1152/physrev.00002.2016.



Štítky
Farmacie Neurologie Praktické lékařství pro dospělé Revmatologie Farmaceutický asistent
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

VIRTUÁLNÍ ČEKÁRNA ČR Jste praktický lékař nebo pediatr? Zapojte se! Jste praktik nebo pediatr? Zapojte se!

×