Autoři vyšli z faktu, že kombinace AZA + VEN sice u nemocných s AML dosahuje vysoké míry odpovědi, avšak u většiny dojde k relapsu a celkové přežití (OS) u R/R AML je velmi krátké. Daver et al. proto ve studii fáze I/II hodnotili účinky trojkombinace AZA + VEN s magrolimabem, anti-CD47 protilátkou, která na makrofázích blokuje signál zabraňující fagocytóze. Jak během výročního kongresu ASH 2021 přiblížil dr. Daver, dosavadní výsledky probíhající studie fáze II ukazují, že kombinace AZA + VEN + magrolimab projevuje klinickou aktivitu u starších pacientů a osob ve vysokém riziku, jimž byla nově diagnostikována AML.
Ve studii fáze I bylo hodnoceno, zda by přidání magrolimabu k AZA + VEN u dospělých s AML mohlo zlepšit výsledky terapie. Zařazeni byli pouze pacienti s R/R AML. Po určení doporučené dávky pro studii fáze II byl povolen rozšířený protokol umožňující zařadit pacienty s nově diagnostikovanou AML i s R/R AML, z nichž někteří dosud neužívali venetoklax a u jiných selhal režim, jenž VEN zahrnoval. Data přiblížená během ASH 2021 se týkala souboru 38 nemocných (17 s nově diagnostikovanou AML, 8 s R/R AML, kteří ještě neužívali venetoklax, a 13 s R/R AML, u nichž došlo k selhání léčby obsahující VEN) a údajů získaných k 1. 7. 2021.
Ve fázi II investigátoři posuzovali bezpečnost a maximální tolerovanou dávku trojkombinace. Mezi sekundární ukazatele patřily míra odpovědi (kompletní remise/neúplné hematologické zotavení [CR/CRi]), doba trvání odpovědi (DOR) a celkové přežití (OS).
Probandi dostávali AZA v dávce 75 mg/m2 1.–7. den, VEN v dávce 400 mg (nebo schválený ekvivalent VEN) 1.–28. den a magro v 1. cyklu 1., 4., 8., 11., 15. a 22. den, ve 2. cyklu jednou týdně a ve 3. a dalších cyklech každé 2 týdny.
Ve skupině pacientů s nově diagnostikovanou AML činil medián věku 70 let (33–84) a řada z nich měla AML s vysoce rizikovými vlastnostmi. Odpověď a toxicita byly hodnoceny v populaci, kterou bylo zamýšleno léčit (ITT – intention to treat). U 1 pacienta ještě probíhal 1. cyklus a příliš časná fáze léčby, ve zbylém souboru 16 nemocných s nově diagnostikovanou AML dosáhla míra CR/CRi 94 % (15 ze 16) a CR 81 %. Všichni pacienti dosáhli odpovědi po 1. cyklu. Během následného sledování s mediánem doby trvání 3,4 měsíce 1 ze 17 pacientů užívajících 1. linii zemřel z důvodu relapsu. Ve skupině 7 osob s nově diagnostikovanou AML a mutací TP53, které bylo možné hodnotit, investigátoři hlásili CR/CRi u 100 % a CR u 86 %, negativitu měřitelné, resp. minimální reziduální nemoci (MRD – measurable/minimal residual disease) u 57 %, úplnou cytogenetickou odpověď u 3 pacientů a remisi u 6.
Pokud se jedná o případy R/R AML, mezi nemocnými, kteří dosud neužívali VEN, dosáhla míra CR/CRi 63 % a mediánu OS nebylo dosaženo. Naproti tomu ve skupině, u níž již selhal terapeutický režim obsahující VEN, činila míra CR/CRi 27 % a medián OS byl 3,1 měsíce.
V celkovém souboru 38 pacientů byly zaznamenána též mortalita − 4týdenní (0 %) a 8týdenní (9,7 %; n = 4). Všichni 4 zemřelí měli R/R AML.
Mezi nejčastější nehematologické nežádoucí příhody související s léčbou patřily hypokalémie (58 %), hypofosfatémie (55 %), hyperbilirubinémie (53 %), hyponatrémie (53 %) a sinusová tachykardie (47 %). Grade 3/4 dosáhly z nežádoucích příhod pneumonie (32 %), febrilní neutropenie (32 %), hyperbilirubinémie (11 %), zvýšení hladiny ALT (11 %) a kožní infekce (11 %).
U účastníků studie probíhalo pečlivé monitorování anémie, díky němuž nedosáhla závažného stupně ani kvůli ní nemuselo dojít k přerušení či vysazení léčby.
Studie tedy ukázala, že kombinace venetoklaxu s azacitidinem a magrolimabem je zvláště účinná u pacientů s nově diagnostikovanou AML, kteří byli vyššího věku nebo měli vysoce rizikovou charakteristiku.
(esr)
Zdroje:
1. Daver N., Konopleva M., Maiti A. et al. Abstract #371. Phase I/II study of azacitidine (AZA) with venetoclax (VEN) and magrolimab (magro) in patients (pts) with newly diagnosed older/unfit or high-risk acute myeloid leukemia (AML) and relapsed/refractory (R/R) AML. ASH, 2021 Dec 12. Dostupné na: https://ashpublications.org/ashclinicalnews/news/1697/Azacitidine-With-Venetoclax-and-Magrolimab-Shows
2. Daver N., Konopleva M., Maiti A. et al. Phase I/II study of azacitidine (AZA) with venetoclax (VEN) and magrolimab (magro) in patients (pts) with newly diagnosed older/unfit or high-risk acute myeloid leukemia (AML) and relapsed/refractory (R/R) AML. Blood 2021; 138 (suppl. 1): 371, doi: 10.1182/blood-2021-153638.
