Vývoj vhodných lékových forem pro děti patří mezi klíčové oblasti farmaceutického průmyslu. Při jejich formulaci je nutné brát v úvahu některé vlastnosti použitých pomocných látek, a to právě s ohledem na specifika pediatrické populace.
Pomocné látky mají při výrobě i přípravě léčivého přípravku nezastupitelnou roli. Umožňují a usnadňují zpracování léčivé látky do lékové formy, ovlivňují stabilitu léčiva i jeho biologickou dostupnost. Mohou mít funkci rozpouštědla, konzervační, stabilizační nebo chuťově korigující složky, v případě pevných lékových forem pak plní i funkci plniva či pojiva.
Při výběru pomocných látek je zásadní důkladně posoudit toxicitu a rizika s ohledem na denní dávku, čistotu, snášenlivost a věk zamýšlené populace pacientů. Pomocné látky obecně uznávané u dospělých jako bezpečné (GRAS − generally recognized as safe) mohou být u dětí rizikové. Důvodem jsou hlavně nezralé farmakokinetické procesy, tj. absorpce, distribuce, metabolismus a exkrece.
V pediatrii se preferuje perorální podání tekutých lékových forem nebo v ústech rychle dispergovatelných pevných forem. Zásadní roli v toleranci a dodržování léčby má velikost lékové formy, její textura, vůně, chuť, viskozita i pocit v ústech.
Ačkoliv přítomnost pomocných látek je v tomto případě zcela nezbytná, hlavní překážku ve formulaci vhodných pediatrických forem představuje nedostatek údajů o bezpečnosti a toxicitě těchto látek. Navíc se bezpečnostní parametry se mohou lišit nejen mezi dospělými a dětmi, ale i napříč pediatrickými věkovými kategoriemi (extrémně citliví jsou předčasně narození, ale i donošení novorozenci a kojenci mladší než 6 měsíců). Míra potenciální toxicity může být kromě věku ovlivněna také konkrétním onemocněním nebo dalšími podávanými léčivy.
Pro zjednodušení přístupu specialistů k dosud známým informacím, zvýšení efektivity rozhodovacích procesů a lepší hodnocení rizik spojených s využíváním pomocných látek je nezbytná spolupráce na mezinárodní úrovni. Dialog mezi americkými a evropskými sdruženími, jako jsou USPFI (United States Pediatric Formulation Initiative) a EuPFI (European Paediatric Formulation Initiative), a regulačními orgány jako FDA (americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv) a EMA (Evropská léková agentura) vyústil ve vznik společné databáze.
Databáze STEP (Safety and Toxicity of Excipients for Paediatrics) představuje unikátní a volně dostupný nástroj (step-db.ucl.ac.uk), který integruje klinické a neklinické údaje stejně jako informace z in vitro testování pomocných látek. Svým uživatelům potom umožňuje efektivně vyhledávat a filtrovat data podle specifických potřeb.
Mezi potenciálně škodlivé pomocné látky (PHE − potentially harmful excipients) patří propylenglykol, ethanol, aspartam, sorbitol, benzylalkolhol, polysorbát 80, benzalkonium, parabeny a benzoany (kyselina benzoová, benzoan sodný).
Propylenglykol se používá topických přípravcích jako humektant a v perorálních a intravenózních přípravcích jako rozpouštědlo. Rychle se vstřebává z GIT a metabolizací v játrech vzniká kyselina mléčná a pyrohroznová. Vzhledem k fyziologické a metabolické nezralosti novorozenců a více než 3násobně delšímu biologickému poločasu mohou zvláště vyšší, parenterálně podané dávky vyvolat hemolýzu, depresi dechového centra a laktátovou acidózu.
Použití ethanolu s sebou nese potenciální rizika a nežádoucí účinky, zejména gastrointestinální a neurologické, které jsou pozorovány již při dávce 100 mg/dl. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) by maximální obsah alkoholu v pediatrických přípravcích neměl překročit limit 0,5 obj. % u dětí mladších 6 let, 5 obj. % ve věkovém rozmezí 6−12 let a 10 obj. % u dětí starších 12 let.
Benzylalkohol se používá jako konzervans a rozpouštědlo především v intravenózních a intramuskulárních přípravcích, kde také díky svému lokálně anestetickému účinku snižuje bolest v místě vpichu. V organismu je metabolizován na kyselinu benzoovou a dále konjugován s glycinem na kyselinu hippurovou. Novorozenci nejsou schopni benzylakohol dostatečně metabolizovat a vylučovat, což může vyústit ve vznik lapavého dýchání spojeného s metabolickou acidózou, hypotenzí a bradykardií − tzv. gasping syndromu.
Žádná pomocná látka není zcela inertní a v množstvích nad určitou koncentraci může u dětské populace vyvolat nežádoucí reakce. Pediatričtí pacienti jsou jednou z pacientských skupin se zvýšenou potřebou personalizovaného přístupu, který musí zohledňovat specifika jak z hlediska vlastní účinné látky, tak i látek pomocných. Pro co nejnižší riziko případných toxických účinků by mělo být použití pomocných látek odůvodněno a počet i jednotlivá množství v lékové formě mají být co nejnižší.
(zemt)
Zdroje:
1. Belayneh A., Tadese E., Molla F. Safety and biopharmaceutical challenges of excipients in off-label pediatric formulations. Int J Gen Med 2020; 13 : 1051–1066, doi: 10.2147/IJGM.S280330.
2. Rouaz K., Chiclana-Rodríguez B., Nardi-Ricart A. et al. Excipients in the paediatric population: a review. Pharmaceutics 2021; 13 (3): 387, doi: 10.3390/pharmaceutics13030387.
3. Al-Khattawi A., Mohammed A. R. Excipients in medicines for children: scientific and regulatory paradigms. Eur Pharm Rev 2014; 19 (2): 67–70.
4. Annex to the European Commission guideline on 'Excipients in the labelling and package leaflet of medicinal products for human use' (SANTE-2017-11668) EMA/CHMP/302620/2017/CS Rev. 1 Corr. 1. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/annex-european-commission-guideline-excipients-labelling-package-leaflet-medicinal-products-human_cs.pdf
