Lokální intravenózní fibrinolýza u dětí a mladistvých


Local intravenous fibrinolysis in children and adolescents

The paper provides an evaluation of success factors and fibrinolytic dose regimes in adolescents and children whose deep vein thrombosis was managed with local ultrasound-enhanced fibrinolysis. It discusses factors determining success of fibrinolysis and reviews fibrinolytic dosing as well as plasma levels of the main monitored parameters (D-dimer and fibrinogen). The main risk factors associated with the development of deep vein thrombosis in a series of 15 cases included oral contraception use and the presence of genetic predisposition for thrombophilia. Success of thrombolysis did not depend on the duration of administration or a dose of a fibrinolytic agent but it was significantly more successful in individuals with shorter duration of thrombotic symptoms (anamnesis of approximately a week). Dosing of a fibrinolytic was better decided based on a trend in fibrinogen rather than D-dimer plasma levels. Together with fibrinolysis, continual IV low molecular weight heparin was routinely administered. Careful and supervised administration of a fibrinolytic decreases a risk of bleeding complications. Ultrasound-enhanced fibrinolysis alone is feasible in children and adolescents. The procedure is more successful in patients with short (approximately one week) history of symptoms.

Key words:
deep vein thrombosis – local fibrinolysis – duplex sonography


Autoři: I. Hofírek 1;  M. Penka 2;  M. Zvarová 3;  S. Šárník 1;  J. Blatný 2;  O. Zapletal 2;  J. Rotnágl 1;  O. Sochor 1
Působiště autorů: I. interní kardio‑angiologická klinika Lékařské fakulty MU a FN u sv. Anny Brno, přednosta prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC 1;  Oddělení klinické hematologie FN Brno, pracoviště Bohunice a pracoviště FDN J. G. Mendla, přednosta prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc. 2;  Oddělení klinické hematologie FN u sv. Anny Brno, přednostka prim. MUDr. Anna Zvarová 3
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2010; 56(Supplementum 1): 58-63
Kategorie: XVI. Pařízkovy dny, Ostrava-Poruba, 25.–26. březen 2010

Souhrn

Práce předkládá zhodnocení faktorů úspěšnosti a dávkování fibrinolytika u případů mladistvých a dětí léčených pro hlubokou žilní trombózu lokální fibrinolýzou pod ultrazvukovou kontrolou. Zaměřuje se na faktory určující úspěšnost fibrinolýzy a na rozbor dávkování fibrinolytika a hladin hlavních monitorovaných parametrů (D dimeru a fibrinogenu). V souboru 15 případů se mezi riziky vzniku hluboké žilní trombózy nejvíce vyskytovala přítomnost užívání p.o. hormonální antikoncepce a přítomnost genetické dispozice pro trombofilii. Úspěšnost fibrinolýzy nebyla vázána na dobu podávání ani dávku fibrinolytika, byla ale podstatně úspěšnější u jedinců s kratším trváním příznaků trombózy (průměrně asi týdenní anamnéza). Dávkování fibrinolytika bylo možné lépe předpovídat dle trendu vývoje hladin fibrinogenu než D dimeru. Standardizováno bylo současně s fibrinolýzou kontinuální i.v. podávání nízkomolekulárního heparinu. Šetrné a kontrolované podávání fibrinolytika snižuje riziko krvácivých komplikací. Lokální fibrinolýza jen pod ultrazvukovou kontrolou je proveditelná u dětí a mladistvých. Úspěšnější jsou výkony v případech krátké (asi týdenní) anamnézy trvání příznaků.

Klíčová slova:
hluboká žilní trombóza –  lokální fibrinolýza –  duplexní sonografie

Úvod

Hluboká žilní trombóza (DVT, flebotrombóza) je závažným onemocněním s tvorbou trombů v hlubokých žilách, nejčastěji žilách dolních končetin (ve více než 90– 93 %). V dětském věku se vyskytuje velmi zřídka, většinou v návaznosti na jiná onemocnění nebo rizikové stavy. Nejvýznamnějšími riziky jsou onemocnění vyžadující hospitalizaci malého pacienta, zejména pak maligní choroby. Malá část je vázána na genetické dispozice k trombofilii, např. deficit antitrombinu, deficity proteinu C a S, Leidenskou mutaci. V dětském a zejména mladickém věku přibývá u dívek jako rizika užívání p.o. antikoncepce.

Užívání p.o. antikoncepce je rizikem pro vznik žilní trombózy, obecně zvýšeným až pětinásobně (asi 4,2– 5,8krát) oproti osobám preparáty neužívajícím. Přičemž se riziko liší podle typu progesteronu a dávky estrogenu v preparátu [1– 3].

Hluboká žilní trombóza s sebou přináší komplikace. Akutní komplikací DVT je plicní embolizace (PE), chronické recidivující flebotrombózy, posttrombotický syndrom (PS) a chronická plicní hypertenze. Příčina všech plicních embolizací je ve více než 90 % v hluboké žilní trombóze DVT dolních končetin. Obecně se vyskytuje u 10– 40 % proximálních DVT (z podkolenních, stehenních a pánevních žil). Posttrombotiký syndrom (klinické třídy C3 a vyšší dle klasifikace CEAP) se rozvíjí asi ve 12– 45 % případů hluboké žilní trombózy. Riziko jeho rozvoje je podstatně vyšší u neléčených případů. Hluboká žilní trombóza a plicní embolizace se podílí až na 99 % případů chronické plicní hypertenze [4,5].

Za cíle léčení hluboké žilní trombózy se považuje prevence rozšíření onemocnění a vzniku případné plicní embolizace, zprůchodnění žil, zabránění recidivy onemocnění, zachování funkce chlopní v žilách, omezení rozvoje posttrombotického syndromu.

Vzhledem k rizikům hluboké žilní trombózy a zejména u mladých pacientů je intenzivní terapie hluboké žilní trombózy potřebná.

V terapii rozsáhlých hlubokých žilních trombóz je nadstandardně používána terapie lokální cílenou fibrinolýzou (aplikací fibrinolytika přímo do trombotických hmot v cévě). Jejími výhodami jsou významnější a rychlejší odstraňování trombů, menší rozvoj posttrombotického syndromu a také méně častější bércové žilní ulcerace. Oproti tomu je uváděno více případů krvácení. Vliv na mortalitu nebo na recidivy hluboké žilní trombózy (DVT) nebo plicní embolizace (PE) není znám. Optimální medikace a dávkování jsou stále předmětem diskuzí a výkony probíhají mnohdy na základě empirie [6,7].

V časných případech dochází k urychlení ústupu potíží a významnému zlepšení průchodu hlubokým žilním systémem. Dochází k podstatně menšímu rozvoji posttrombotických příznaků. Redukován je i rozvoj ulcerací [6,8].

Cíl

Cílem práce bylo retrospektivní zhodnocení faktorů úspěšnosti a dávkování fibrinolytika u případů mladistvých a dětí léčených pro hlubokou žilní trombózu lokální fibrinolýzou pod ultrazvukovou kontrolou.

Metodika

Vybrány byly případy pacientů do věku 18 let léčených na pracovišti autora lokální intravenózní cílenou fibrinolýzou prováděnou za navádění a kontroly duplexní sonografie. Z celkem 103 pacientů léčených duplexní sonografií navigovanou a kontrolovanou lokální cílenou fibrinolýzou (od roku 2000) bylo od roku 2003 léčeno 15 osob ve věku do 18 let. Základní informace o pacientech podává tab. 1. Jde o pacienty, se kterými se na pracoviště autora obracela pediatrická pracoviště. Věk pacientů byl mezi 15 a  18 lety. Provedení výkonu a někdy i zdržení jeho provedení bylo vázané na souhlas zákonných zástupců pacientů. V souboru jsou čtyři chlapci a jedenáct dívek.

Tab. 1. Základní informace o pacientech.
Základní informace o pacientech.
td – týdny, FL – fibrinolýza, DVT – hluboká žilní trombóza, IF – ileofemorální trombóza, sin. – vlevo, dx. – vpravo, VCI dist. – distální část dolní duté žíly (po úroveň renálních žil), PE – plicní embolizace, BC – Budd-Chiari syndrom, ascit. – ascites, HAK – hormonální p.o. antikoncepce, DMO – dětská mozková obrna, DK – dolní končetiny, hZ – heterozygotní mutace, HZ – homozygotní mutace, AT – antitrombin III; F II – koagulační faktor II, MTHFR – methylentetrahydrofolát reduktáza, C677T – typ mutace MTHFR, A1298C – typ mutace MTHFR, C1691A- Leiden – Leidenská mutace koagulačního faktoru V

Anamnéza onemocnění byla upřesňována a cíleně bylo pátráno po vů-bec prvních příznacích onemocnění. V mnoha případech bylo možné vystopovat první projevy trombózy žil i několik týdnů před hospitalizací.

Vlastní výkony byly prováděny standardními postupy užívanými na pracovišti autora.

Po klinické diagnostice bylo provedeno podrobné duplexní sonografické vyšetření (s kompresí) žilního systému dolních končetin. Dále byl oboustranně vyšetřen pánevní hluboký žilní systém, v. iliaca ext. (VIE), oblast soutoku VIE s v. iliaca interna (VII). Pokračovalo se přehlédnutím oblasti v. iliaca com. (VIC) a dolní duté žíly (VCI), stavu renálních žil a stavu hepatálních žil, měřeny rychlosti průtoku a reakce na dýchání v dolní duté žíle. Současně bylo provedeno orientační ultrazvukové vyšetření malé pánve. Jen ve dvou případech bylo potřeba doplnit vyšetření po zavedení katétrů do hlubokého žilního řečiště dolních končetin RTG kontrastní flebografií.

Použity byly lineární sondy s pracovními frekvencemi mezi 3 a  11 MHz a sektorové sondy s pracovními frekvencemi 2,5– 5 a 3– 8 MHz, na přístrojích HP Sonos 5500, GEM Vivid 7, Ph iE33 a Ph EnVisor.

Z laboratorních vyšetření se před zahájením léčby zjišťoval krevní obraz, včetně počtu trombocytů, hemokoagulace (fibrinogen, D-dimery, aktivovaný protrombinový čas –  aPTT, trombinový čas, Quick/ INR, antitrombin III –  AT III), biochemie (urea, kreatinin, ionty, bilirubin, AST, ALT, GMT, CRP) a další potřebná vyšetření.

Pod duplexní ultrazvukovou kontrolou byl v místní anestezii Mezokainem 1% 5 ml punkcí zajištěn přístup do hlubokého žilního systému. Většinou proveden cestou podkolení žíly (VP), výjimečně i přes v. saphena magna nebo v. tibialis posterior. Pokud to bylo možné a nebyl postižen hluboký žilní systém vlastních dolních končetin, byly zvoleny šetrnější přístupy přes v. saphena magna. V případech dětských pacientů s trombózou dolní duté žíly a Budd-Chiari syndromem byly jako přístupové zvoleny proximální třetiny stehenních úseku VSM, v jednom z případů v kombinaci s přístupem z v. subclaviae sin. Přístup přes volné (netrombotizované) žíly, zejména podkolení, byl obtížnější, pro jejich pružnost a větší „odolnost“ k šetrné punkci. Výkon byl prováděn tak, aby nedošlo k poranění okolních, zejména cévních struktur.

Pod duplexní ultrazvukovou kontrolou se šetrně a bez překonávání odporu provedlo zavedení 4F instrumentária, pouzdra, vodiče do plánovaného místa aplikace fibrinolýzy a po vodiči nakonec i cévky (obr. 1). Vždy byl učiněn pokus o částečné odsátí trombotických hmot, což se dařilo i vzhledem k použitému rozměru katétrů jen u velmi čerstvých a relativně tekutých trombotických hmot.

Katétr v čerstvě trombotizované v. iliaca externa sin.
Obr. 1. Katétr v čerstvě trombotizované v. iliaca externa sin.

První pozice katétru k zahájení trombolýzy byla volena dle tíže klinického postižení a ultrazvukového obrazu. V případech ileofemorálních trombóz, otoků až projevů phlegmasia coerulea se úvodní trombolýza prováděla z oblasti VFC (v. femoralis com.) a soutoku s v. saphena m. (VSM), kdy uvolnění kolaterálního řečiště ústím VSM a jejími větvemi vedlo k výraznému a rychlému zmírnění otoků končetiny, následně se pokračovalo v aplikaci do trombů v pánevních žilách. V případech Budd-Chiari syndromu byla cévka pod ultrazvukovým zobrazením zavedena do ústí hepatálních žil.

Terapie spočívala v aplikaci fibrinolytika –  alteplázy (rekombinantního tkáňového plasminogen aktivátoru; rt- PA) katétrem do míst trombózy. Altepláza byla podávána pomocí lineárního dávkovače v koncentraci 0,5 mg/ 1 ml. Podle rozsahu trombózy a tíže klinického stavu se altepláza aplikovala i rozděleně, a to do katétru zavedeného přímo do trombu, a v případě trombózy zasahující do distálního žilního řečiště i do zaváděcího pouzdra v podkolení žíle. Velikost dávky byla volena dle klinického stavu obrazu trombózy při kontrolách duplexní sonografií a trendu laboratorních hodnot koagulace. Současně s fibrinolytikem byl podáván i.v. systémově nízkomolekulární heparin (LMWH), a to enoxaparin (v jednom z případů nadroparin) v dávce 1,0– 3,0 mg/ kg/ 24 hod. Po ukončení fibrinolýzy se pokračovalo v terapii LMWH a následným přechodem na p.o. antikoagulaci.

Statistické hodnocení bylo prováděno na programech PAST v.1.99 a Open Office Calc 3.2, párovými testy T- test a Wilcoxson a lineární regresí [9].

Nálezy

V daném souboru převládaly dívky a převládaly ileofemorální trombózy na levé straně. Devět z jedenácti dívek mělo předepsánu a užívalo p.o. hormonální antikoncepci.

V případech, kdy nebylo možné postupovat zaváděním vodiče a cévky dále echogenními a hyperechogenními tromby, nebyla fibrinolýza, a to ani při vyšších dávkách a době aplikace, úspěšná. Tento jev byl pozorován jednoznačně u trombóz staršího data.

Průměrná doba trvání fibrinolýzy byla u jednotlivých případů v daném souboru mladých pacientů 103 hod a střední hodnota byly 96 hod (tab. 2). Celková dávka fibrinolytika (alteplázy) činila v jednotlivých případech průměrně 46 mg (tab. 3).

Tab. 2. Průměrná doba trvání fibrinolýzy.
Průměrná doba trvání fibrinolýzy.
mean – průměr, median – střední hodnota

Tab. 3. Celková dávka fibrinolytika.
Celková dávka fibrinolytika.
mean – průměr, median – střední hodnota

V daném souboru pacientů nebyly zaznamenány významnější komplikace. Jen ve třech případech hematomy v podkoží v podkolení v místech vpichu a umístění pouzdra do podkolení žíly.

Při rozdělení souboru na případy neúspěšné –  skupina A a úspěšné –  skupina B(zprůchodnění žilního řečiště v celém rozsahu se zbytkovou nástěnnou trombózou menší než přibližně 40 % v následujícím týdnu od ukončení fibrinolýzy) fibrinolýzy nebyly zjištěny rozdíly v době podávání a v celkové dávce fibrinolytika. Významné rozdíly byly v čase anamnestických údajů o příznacích onemocnění. Pacienti s anamnézou krátce přítomných příznaků mají vyšší pravděpodobnost úspěšné fibrinolýzy než pacienti s déle symptomatickým onemocněním. Jako neúspěšná fibrinolýza se hodnotil výkon s malým nebo žádným v duplexní sonografii pozorovatelným efektem v pánevních žilách a hlubokých žilách dolních končetin v týdnu od zahájení fibrinolýzy. V jednom z případů byla fibrinolýza prvotně úspěšná, avšak do pěti dnů po výkonu došlo k retrombóze. V případech neúspěšné fibrinolýzy byly nespecificky trombotické hmoty již při úvodním ultrazvukovém vyšetření vyhodnocovány provádějícím personálem jako echogenní až hyperechogenní struktury.

Tab. 4 přináší porovnání skupin neúspěšné (skupina A) a úspěšné (skupina B) fibrinolýzy.

Tab. 4. Porovnání skupin neúspěšné (skupina A) a úspěšné (skupina B) fibrinolýzy.
Porovnání skupin neúspěšné (skupina A) a úspěšné (skupina B) fibrinolýzy.
doba hod – celková doba podávání fibrinolytika v hodinách; dávka mg – celková dávka fibrinolytika v miligramech; anam. př. – délka

Úspěšné byly fibrinolýzy v případech čerstvé příhody, kde doba od vzniku onemocnění byla kolem jednoho týdne (asi 3– 12 dnů) (tab. 5). Podobné pozorování bylo učiněno i ve skupině dospělých pacientů s žilní ileofemorální trombózou.

Tab. 5. Délka trvání fibrinolýzy.
Délka trvání fibrinolýzy.
mean – průměr, median – střední hodnota

U pacientů s úspěšnou fibrinolýzou jsme až na jeden případ nepozorovali poškození příslušných pánevních žil a nediagnostikovali May- Turnerův syndrom. U jedné pacientky se jednalo o chronické posttrombotické změny žilního řečiště na oboustranných pánevních žilách.

Průběžná dávka alteplázy (v mg/ hod) se ukázala závislá na trendu vývoje hladin fibrinogenu (p < 0,001) významněji než D-dimeru (p < 0,038; viz zobrazení lineární regrese vztahu dávky alteplázy k D-dimeru a fibrinogenu v grafech 1 a 2), což odpovídá empirii o rozhodování dávkování fibrinolýzy.

Průběžná dávka alteplázy (v mg/hod) se ukázala závislá na trendu vývoje hladin D-dimeru (p &lt; 0,038).
Graf 1. Průběžná dávka alteplázy (v mg/hod) se ukázala závislá na trendu vývoje hladin D-dimeru (p < 0,038).

Průběžná dávka alteplázy (v mg/hod) se ukázala závislá na trendu vývoje hladin fibrinogenu (p &lt; 0,001) významněji.
Graf 2. Průběžná dávka alteplázy (v mg/hod) se ukázala závislá na trendu vývoje hladin fibrinogenu (p < 0,001) významněji.

Diskuze

Při lokálním cíleném podávání přímo do trombu se oproti systémovým aplikacím používá menšího aktuálního množství trombolytika a dosahuje se přednostní spotřeby v místech trombu. Tím se výrazně snižují systémové účinky, a tedy i rizika možných krvácivých komplikací z vlastního podávání trombolytika [6,8,10].

Fibrinolýza může snižovat riziko rozvoje posttrombotického syndromu i u pacientů dětského věku a dospívajících. Některé práce poukazují na zvýšená rizika rozvoje posttrombotického syndromu u dvanáctiletých a starších dětí (zvláště při zvýšených hladinách D-dimeru a faktoru VIII) [11].

Doposud však nejsou jasné podklady a jednotné názory na optimální trombolytické látky, dávky nebo způsob podávání [6,12].

Dlouhodobé podávání alteplázy v nízkých koncentracích se považuje za účinné i při systémovém podávání u trombóz symptomatických méně než dva týdny. Při nižších dlouhodobě podávaných dávkách se předpokládá možnost delšího kontaktu fibrinolytika s tromby. Lokální podávání však zprostředkovává výrazně větší kontakt fibrinolytika s tromby.

Koagulační testy se mohou provádět po 24 hod. Naše zkušenosti ukazují, že výhodnější predikce je při stanovování fibrinogenu přibližně 2– 3krát denně a D-dimeru nejméně jednou denně. Další testy jsou potřebné nejméně jednou denně, vyšetření antitrombinu, krevní obraz a stanovení počtu trombocytů [13,14].

Závěr

Dosavadní zkušenosti ukazují, že lokální duplexní sonografií cílená a kontrolovaná fibrinolýza hluboké žilní trombózy může být možná a úspěšná i v případech dětských a mladistvých pacientů. Účinná je u trombóz s krátkým obdobím přítomnosti příznaků (u čerstvých trombóz), a to asi týdenním (mezi 3 a  12 dny).

Jako vhodné parametry pro dávkování fibrinolytika se jeví trendy hladin fibrinogenu a D-dimeru.

Při lokální fibrinolýze je možné současné infuzní i.v. kontinuální podávání nízkomolekulárního heparinu bez patrného rizika navýšení krvácivých komplikací.

Metoda umožňuje šetrné zprůchodnění hlubokého žilního systému. Nezatěžuje pacienty a personál RTG zářením a vyvolává méně obav z přítomnosti lékařských přístrojů, což je důležitou výhodou zvláště u pacientů mladého věku.

Poděkování

Spolupracovníkům I. interní kardio-angiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Práce byla provedena s podporou výzkumného záměru MSM 021622402.

MUDr. Ivo Hofírek, Ph.D.

www.fnusa.cz

e-mail: ivo.hofirek@fnusa.cz

Doručeno do redakce: 16. 4. 2010


Zdroje

1. Michelson AD, Bovill E, Andrew M. Antithrombotic therapy in children. Chest 1995; 108: 506S– 522S.

2. Vávrová M, Procházka V, Czerný D et al. May- Thurnerův syndrom v dětském věku. Ces Radiol 2007; 61: 427– 430.

3. van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP et al. The Venous Thrombotic Risk of Oral Contraceptives, Effects of Oestrogen Dose and Progestogen Type: Results of the MEGA Case- control Study. BMJ 2009; 339: b2921.

4. Karetová D. Flebotrombóza, tromboembolická nemoc. In: Karetová D, Staněk F et al. Angiologie pro praxi. Praha: Maxdorf 2007: 210– 250.

5. Carter CJ. The natural history and epidemiology of venous thrombosis. Prog Cardiovasc Dis 1994; 36: 423– 438.

6. Watson L, Armon MP. Thrombolysis for acute deep vein thrombosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 3. Art. No.: CD002783.

7. Snow V, Qaseem A, Barry P et al. Management of Venous Thromboembolism: A Clinical Practice Guideline from the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians. Ann Fam Med 2007; 5: 74– 80.

8. Roztočil K, Roček M. Léčba žilní trombózy. In: Widimský J, Malý J et al. Akutní plicní embolie a žilní trombóza. Praha: Triton 2005: 277– 288.

9. Hammer R, Harper DAT, Ryan PD. Paleontological Statistics Software Package for Education and Data Analysis. Palaeontologia Electronica 2001; 4: 9.

10. Comerota AJ, Throm RC, Mathias SD et al. Catheter- directed thrombolysis for iliofemoral deep venous thrombosis improves health-related quality of life. J Vasc Surg 2000; 32: 130– 137.

11. Manco- Johnson MJ, Knapp- Clevenger R,Miller B et al. Post-thrombotic syndrome (PTS) in children: validation of a new pediatric outcome instrument and results in a comprehensive cohort of children with extremity deep vein thrombosis (DVT). Blood 2003; 102: 553a.

12. Alesh I, Kayali F, Stein PD. Catheter- directed thrombolysis (intrathrombus injection) in treatment of deep venous thrombosis: a systematic review. Catheter Cardiovasc Interv 2007; 70: 143– 148.

13. Manco- Johnson MJ, Nuss R, Hays T et al. Combined thrombolytic and anticoagulant therapy for venous thrombosis in children. J Pediatr 2000; 136: 446– 453.

14. Wang M, Hays T, Balasa V et al. Low--dose tissue plasminogen activator thrombolysis in children. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25: 379– 386.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo Supplementum 1

2010 Číslo Supplementum 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se