#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Teklistamab s nejnovějšími dvouletými daty o účinnosti a bezpečnosti v léčbě RRMM


Teklistamab with the latest two-year effi  cacy and safety data  in the treatment of RRMM

Teklistamab is the fi rst-in-class bispecifi c antibody against B-cell maturation antigen (BCMA) and CD3 receptor on the surface of T-lymphocytes used in the treatment of relapsed/ refractory multiple myeloma (RRMM). New long-term data demonstrate its sustained effi cacy in achieving deep therapeutic responses and maintaining them over time, even with an extended 2-week dosing regimen.

Keywords:

treatment response – Safety – overall survival – minimal residual disease – teklistamab – bispecifi c antibody – B-cell maturation antigen – CD3 T-lymphocytes – relapsed/ refractory multiple myeloma – progression-free survival


Vyšlo v časopise: Transfuze Hematol. dnes,29, 2023, No. 3, p. 207-209.
Kategorie: Komerčně podpořená aktualita
doi: https://doi.org/10.48095/cctahd2023207

Souhrn

Teklistamab je první bispecifická protilátka proti antigenu zrání B-lymfocytů (BCMA) a proti receptoru CD3 na povrchu T-lymfocytů užívaná v léčbě relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu (RRMM). Nová dlouhodobá data prokazují jeho dlouhodobou účinnost v dosahování hlubokých léčebných odpovědí a jejich udržení v čase, a to i v prodlouženém režimu podávání na 2 týdny

Klíčová slova:

bezpečnost – teklistamab – antigen zrání B-lymfocytů – léčebná opověď – minimální reziduální nemoc – přežití bez progrese onemocnění – celkové přežití – bispecifi cká protilátka – CD3 T-lymfocyty –relabující/ refrakterní mnohočetný myelom

ÚVOD

Standardní léčba mnohočetného myelomu zahrnuje podávání imunomodulačních látek, inhibitorů proteazomu a protilátek proti CD38. Avšak u pacientů, u nichž navzdory této léčbě došlo k progresi onemocnění, jsou možnosti další léčby omezené a její výsledky jsou obecně nepříznivé [1–4].

Slibný nový cíl v terapii relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu (RRMM) představuje antigen zrání B-lymfocytů (B cell maturation antigen, BCMA) [5] exprimovaný na povrchu maligních buněk B-lymfocytů mnohočetného myelomu [6].

 

MECHANIZMUS ÚČINKU

Teklistamab je ve své třídě první humanizovaná bispecifická protilátka založená na nezkráceném imunoglobulinu G4-prolin, alanin, alanin (IgG4-PAA), zaměřená proti BCMA a proti receptoru CD3 exprimovanému na povrchu T-lymfocytů [6].

Díky dvojici vazebných míst je teklistamab schopen přitáhnout do blízkosti buněk BCMA+ T-lymfocyty CD3+, což vede k jejich aktivaci a následné lýze a smrti buněk BCMA+ zprostředkované secernovaným perforinem a různými granzymy uchovávanými v sekrečních vezikulech cytotoxických T-lymfocytů. K tomuto účinku dochází bez ohledu na specificitu receptoru T-lymfocytů nebo na podporu molekul třídy 1 hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) na povrchu buněk prezentujících antigen [6].

 

KLINICKÁ ÚČINNOST

Účinnost teklistamabu v monoterapii byla hodnocena u pacientů s RRMM v jednoramenné, otevřené multicentrické studii fáze 1/2 (MajesTEC-1). Mohli do ní být zařazeni pacienti ve výkonnostním stavu ECOG PS 0 nebo 1, kteří v minulosti absolvovali nejméně tři předchozí terapie mnohočetného myelomu obsahující inhibitor proteazomu, imunomodulancia a monoklonální protilátky proti CD38 a nebyli dosud léčeni protilátkou proti BCMA.5

Při zahájení studie mělo podle mezinárodního prognostického systému (International Staging System –⁠ ISS) 52 % pacientů onemocnění ve stádiu I, 35 % ve stádiu II a 12 % ve stádiu III. Cytogenetika s vysokým rizikem –⁠ del (17p), t (4; 14) nebo t (14; 16) –⁠ byla přítomna u 26 % pacientů. Extramedulární plazmacytom mělo 17 % pacientů [5].

Účastníci studie dostávali zahajovací step-up dávky 0,06 mg/kg a 0,3 mg/kg teklistamabu subkutánně následované udržovací subkutánní dávkou 1,5 mg/kg podávanou jednou týdně do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Medián doby mezi první a druhou step-up dávkou byl 2,9 dne a mezi druhou step-up dávkou a zahajovací dávkou udržovací léčby 3,1 dne.

Populaci pro studium účinnosti tvořilo 165 pacientů ve středním věku 64 let (15 % ve věku ≥ 75 let), 58 % tvořili muži. V mediánu doby sledování (14,1 měsíce) byla celková léčebná odpověď (overall response rate –⁠ ORR) zaznamenána u 104 pacientů (63 %) –⁠ z toho velmi dobrá částečná odpověď (very good partial response –⁠ VGPR) nebo lepší byla dosažena u 97 pacientů (58,8 %) a úplná odpověď (complete response –⁠ CR) u 65 pacientů (39,4 %) [5].

Medián doby do první odpovědi byl 1,2 měsíce a do nejlepší odpovědi 3,8 měsíce. Negativity minimálního reziduálního onemocnění (při hranici citlivosti 10–5) byl dosaženo u 44 pacientů (26,7 %). Mezi 65 pacienty, kteří dosáhli odpovědi ≥ CR nebo lepší, jich nemělo minimální reziduální onemocnění 30 (46 %). Míra dosažení odpovědi byla nižší u pacientů s extramedulárním onemocněním, onemocněním ve III. stadiu a u pacientů, u kterých bylo více než 60 % kostní dřeně nahrazeno plazmatickými buňkami. Naopak vyšší byla u těch, kteří obdrželi nejvýše tři předchozí linie léčby. Jinak bylo dosahování konzistentní odpovědi napříč většinou klinicky relevantních podskupin, vč. pacientů s cytogenetickými abnormalitami s vysokým rizikem či s penta-refrakterním onemocněním [5].

Dosažené odpovědi byly trvalé a prohlubovaly se v čase –⁠ medián trvání odpovědi (duration of response –⁠ DOR) 18,4 měsíce, odhadovaná míra 12měsíčního DOR 68,5 %. Medián doby bez progrese onemocnění (progression-free survival –⁠ PFS) činil 11,3 měsíce, medián doby celkového přežití (overal-survival –⁠ OS) 18,3 měsíce [5].

 

BEZPEČNOST

U pacientů ze studie MajesTEC-1 byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně hypogamaglobulinemie (75 %), syndrom z uvolnění cytokinů (72 %), neutropenie (71 %), anémie (55 %), muskuloskeletální bolest (52 %), únava (41 %), trombocytopenie (40 %), reakce v místě injekce (38 %), infekce horních cest dýchacích (37 %), lymfopenie (35 %), průjem (28 %), pneumonie (28 %), nauzea (27 %), pyrexie (27 %), bolest hlavy (24 %), kašel (24 %), zácpa (21 %) a bolest (21 %).

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 65 % pacientů, vč. pneumonie (16 %), COVID-19 (15 %), syndromu z uvolnění cytokinů (8 %), sepse (7 %), pyrexie (5 %), muskuloskeletální bolesti (5 %), akutního poškození ledvin (4,8 %), průjmu (3 %), celulitidy (2,4 %), hypoxie (2,4 %), febrilní neutropenie (2,4 %) a encefalopatie (2,4 %) [6].

Léčbu teklistamabem je nutno zahajovat podle step-up dávkovacího schématu, aby se snížila incidence a závažnost syndromu z uvolnění cytokinů. Kvůli jeho riziku musí být pacienti poučeni, aby setrvali v blízkosti zdravotnického zařízení a aby denně po dobu 48 h po podání dávek v rámci step-up dávkovacího schématu sledovali známky a příznaky tohoto syndromu. Nedodržení doporučených dávek nebo dávkovacího schématu při zahajování léčby nebo při opětovném zahájení léčby po zpoždění dávek může vést ke zvýšené četnosti a závažnosti nežádoucích účinků souvisejících s mechanizmem účinku [6].

V rámci step-up schématu podávání přípravku teklistamabu se 1–3 h před každou dávkou musí podat premedikace kortikosteroidy (dexamethason 16 mg p.o nebo i.v.), antihistaminika (difenhydramin 50 mg p. o. nebo i.v. nebo jeho ekvivalent) a antipyretika (paracetamol 650–1 000 mg p. o. nebo i.v nebo jeho ekvivalent) [6].

Před zahájením léčby teklistamabem se má zvážit antivirová profylaxe s cílem zabránit reaktivaci viru herpes zoster [6].

 

TEKLISTAMAB JE ÚČINNÝ I V KOMFORTNĚJŠÍM REŽIMU DVOUTÝDENNÍHO PODÁVÁNÍ

V programu letošního červencového výročního zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) byla prezentována recentní data kohorty pacientů s RRMM, kteří ve studii fáze 1/2 MajesTEC-1 dosáhli setrvalé odpovědi –⁠ částečné (partial response –⁠ PR) a lepší po ≥ 4 cyklech (fáze 1) nebo ≥ CR po dobu ≥ 6 měsíců (fáze 2) –⁠ a mohli přejít při splnění podmínek definovaných protokolem, např. pro výskyt nežádoucích účinků, z užívání teklistamabu jednou týdně na méně frekventní a komfortnější režim podávání jednou za 2 týdny, popř. jednou za 4 týdny [7].

Ze 104 pacientů s léčebnou odpovědí ve studii MajesTEC-1 přešlo na dvoutýdenní režim podávání 63 pacientů –⁠ 22 z fáze 1 a 41 z fáze 2 (9 jich následně přešlo na čtyřtýdenní režim podávání). Medián věku byl 64 let, 57,1 % byli muži. Podle ISS mělo v dané kohortě s dvoutýdenním intervalem léčby 68,3 % pacientů onemocnění ve stádiu I, 27 % ve stádiu II a 3,8 % ve stádiu III. Cytogeneticky vysoce rizikové onemocnění bylo přítomno u 24,1 % pacientů. Extramedulární plazmacytom mělo 7,9 % pacientů. V minulosti absolvovali 4 linie léčby (medián), 74,6 % jich bylo triple-refrakterních a 34,9 penta-refrakterních [7].

Medián doby do přechodu od první dávky v týdenním režimu na první dávku v dvoutýdenním režimu byl 11,3 měsíce (6,8 měsíce u pacientů z fáze 1, 12,7 měsíce z fáze 2). Medián délky sledování po přechodu na méně frekventní způsob dávkování byl 12,6 měsíce [7].

U pacientů, kteří přešli na 2týdenní nebo posléze 4týdenní režim podávání, byly udržovány hluboké a trvalé odpovědi. V době přechodu mělo 54 (85,7 %) pacientů odpověď ≥ CR, 8 (12,7 %) ≥ VGPR a 1 (1,6 %) PR. Mediánu trvání odpovědi (duration of response –⁠ DOR) zatím nebylo dosaženo, 68,7 % pacientů, kteří přešli na méně častý režim podávání po 2, resp. 4 týdnech, si udrželo dosaženou odpověď po dobu nejméně 2 let od první odpovědi [7].

Mezi pacienty, kteří přešli na 2týdenní nebo 4týdenní režim podávání teklistamabu, bylo zaznamenáno méně nově se vyskytujících závažných infekcí stupně ≥ 3 ve srovnání s těmi, kteří užívali teklistamab každý týden (15,6 vs. 33,3 %) [7].

 

DVOULETÁ DATA Z LÉČBY TEKLISTAMABEM –⁠ DELŠÍ A HLUBŠÍ ODPOVĚDI V ČASE

Teklistamab disponuje v současnosti nejdelším sledováním pacientů (ze studie MajesTEC-1) mezi všemi bispecifickými protilátkami pro léčbu mnohočetného myelomu (23 měsíců) [7]. Tato nejnovější data byla prezentována rovněž v programu letošního červencového výročního zasedání (ASCO) [8].

Z původních 165 pacientů jich k 4. 1. 2023 stále pokračovalo v léčbě teklistamabem 47, z toho 42 přešlo na 2týdenní režim podávání (9 posléze na 4týdenní režim) a 41 si jich po přechodu udržovalo hlubokou odpověď [8].

Celková míra dosažených léčebných odpovědí po 23 měsících dosáhla 63 % –⁠ 45,5 % ≥ CR, 13,9 % VGPR, 3,6 % PR. Medián času do dosažení ≥ CR je 4,6 měsíce. Lepších výsledků dosahují pacienti s ≤ 3 předchozími liniemi léčby oproti těm léčeným v minulosti již víc než třikrát (ORR 74,4 vs. 59,0 %). U pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou anebo extramedulárním postižením ORR činí 53,3 %. Medián DOR se zvýšil na 22 měsíců (27 měsíců u pacientů s ≥ CR), medián PFS dosáhl 11 měsíců (27 měsíců u pacientů s ≥ CR) [8].

Z 42 pacientů hodnotitelných po 100 dnech jich 34 (81 %) bylo negativních na přítomnost minimálního reziduálního onemocnění (při hranici citlivosti 10–5). Z 54 pacientů hodnotitelných kdykoli během sledování mělo negativní minimální reziduální nemoc 44 (81,5 %) [8].

Z hlediska bezpečnosti byly v průběhu dvouletého sledování nejčastějšími nežádoucími účinky cytopenie, infekce a syndrom uvolnění cytokinů –⁠ jeho výskyt stejně jako výskyt syndrom imunitního efektorového neurotoxického syndromu byl plně v souladu s předchozími bezpečnostními poznatky.

Infekce se vyskytly u 132 (80 %) pacientů, z toho u 55,2 % stupně 3–4. Četnost vzniku nových závažných infekcí stupně ≥ 3 se snižovala v průběhu času a korespondovala s dobou přechodu pacientů na méně frekventní 2týdenní režim podávání [8].

Nežádoucí účinky vedoucí ke snížení dávky (1 pacient) nebo ukončení léčby (8 pacientů, z toho 5 z důvodu infekce) byly jen ojedinělé. V průběhu sledování při léčbě došlo k 7 úmrtím (4 v důsledku onemocnění COVID-19, n = 8, vč. 5 kvůli infekci). Nebyly hlášeny žádné nové signály ohledně bezpečnosti [8].

 

Článek vznikl za podpory společnosti Janssen –⁠ Cilag s.r.o.
CP-407319

 

Ing. Kateřina Michnová,
šéfredaktorka Care Comm s.r.o.


Zdroje

1. Yong K, Delforge M, Driessen C, et al. Multiple myeloma: patient outcomes in real-world practice. Br J Haematol 2016; 175 (2): 252–264.

2. Dimopoulos MA, Moreau P, Terpos E, et al. Multiple myeloma: EHA-ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Hemasphere 2021; 5 (2): e528.

3. Kumar SK, Callander NS, Adekola K, et al. Multiple myeloma, version 3.2021, NCCN clinical practice guidelines in on-cology. J Natl Compr Canc Netw. 2020; 18 (12): 1685–1717.

4. Mateos MV, Weisel K, De Stefano V, et al. LocoMMotion: a prospective, non-interventional, multinational study of real-life current standards of care in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. Leukemia 2022; 36 (5): 1371–1376.

5. Moreau P, Garfall AL, van de Donk N, et al. Teclistamab in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2022; 387 (6): 495–505

6. Souhrn údajů o přípravku Tecvayli. [online]. Dostupné z: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tecvayli-epar-product-information_cs.pdf.

7. Usmani S, et al. Presented at the 2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 2–6, 2023; Chicago, IL, USA & Virtual.

8. van de Donk N, et al. Presented at the 2023 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting; June 2–6, 2023; Chicago, IL, USA & Virtual (Poster #8011) .

Štítky
Hematologie a transfuzní lékařství Interní lékařství Onkologie

Článek vyšel v časopise

Transfuze a hematologie dnes

Číslo 3

2023 Číslo 3
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Mepolizumab v reálné klinické praxi kurz
Mepolizumab v reálné klinické praxi
nový kurz
Autoři: MUDr. Eva Voláková, Ph.D.

BONE ACADEMY 2025
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D., doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#