Kardiovaskulární bezpečnost antidiabetik u seniorů

Výsledky klinických studií, prespecifikovaných analýz podsouborů a metaanalýz jasně prokazují, že nová antidiabetika (gliptiny, glifloziny, injekční inkretiny) jsou účinná i bezpečná u seniorů. Navíc pro injekční inkretiny a glifloziny platí, že snižují také riziko velkých kardiovaskulárních příhod (MACE). Z hlediska bezpečnosti je pak velmi významnou vlastností pro užití v terapii osob vyššího věku minimalizace rizika hypoglykemie.

Kardiovaskulární revoluce prodloužila naději dožití nejen ve všeobecné populaci, ale i v populaci nemocných s diabetem. V České republice se v minulé dekádě (době předcovidové) mortalita diabetiků neléčených inzulinem shodovala s nediabetickou populací shodného věku. V roce 2021 byl medián věku léčených antidiabetiky 69 let, celkem byla antidiabetika předepisována 540 000 pacientům.1

Jestliže prvotním imperativem bylo získání průkazu kardiovaskulární bezpečnosti antidiabetické terapie obecně, v poslední době byla snaha prokázat i bezpečnost terapie novými třídami antidiabetik (gliptiny, glifloziny, injekční inkretiny) také u seniorů. Důvodů je více, ale dva můžeme považovat za zásadní.

Starší léčba diabetu (sulfonylurea) byla osvědčeným a účinným prostředkem ke snížení glykemie, byla ale zatížena vysokým rizikem hypoglykemie. Nejnebezpečnější molekula – glibenklamid – byla opuštěna. Nové třídy antidiabetik byly preferovány v první fázi zejména pro minimální riziko hypoglykemie (které je veskrze shodné s placebem).2 Proto bylo zřejmé, že právě senioři, jako nejvulnerabilnější populace k rizikům vyplývajícím z hypoglykemie, mohou být preferovanou skupinou pro nová antidiabetika. Senioři nejsou obvykle zahrnováni do populace studií fáze IV, neboť většinou je horní hranice pro vstup okolo 65 let. Bylo zapotřebí získat i důkazy vztahující se ke kardiovaskulární bezpečnosti u seniorů. Což souvisí s druhým důvodem a tím je prodloužení naděje dožití. Neboť právě prodlužující se délka expozice antidiabetické terapii jako důsledek snížené mortality byla jedním z hlavních imperativů k vědeckému průkazu kardiovaskulární bezpečnosti této terapie.

Pro naše potřeby rozdělme antidiabetika na osvědčená (klasická) a nová. Mezi klasická antidiabetika řadíme metformin, sulfonylureu, glinidy, akarbózu, inzulin a pioglitazon. Mezi nové třídy pak řadíme gliptiny (inhibitory DPP-4; sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin a alogliptin), agonisty receptoru pro GLP-1 (injekční inkretiny; exenatid, lixisenatid, liraglutid, semaglutid, dulaglutid a albiglutid), glifloziny (inhibitory SGLT2; dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, kanagliflozin a nově sotagliflozin). Informace k našemu tématu nejsou konzistentní, ve vztahu k hodnocení kardiovaskulární bezpečnosti nejsou, až na vzácné výjimky, k dispozici prospektivní, randomizované a dvojitě zaslepené studie, které by byly primárně metodicky koncipovány pro populaci starší 65 let. V naprosté většině případů se tedy jedná o analýzy provedené buď post hoc, nebo podle prespecifikovaného protokolu (v poslední době).

Efektivita antidiabetik u seniorů

S prodlužující se délkou průběhu diabetu, a tedy i s prodlužující se dobou života „s diabetem“ se zvyšuje pravděpodobnost snížené efektivity antidiabetické terapie, jejíž účinek je vázán na přítomnost endogenního inzulinu (inkretiny). Důvodem je progresivní úbytek sekrece endogenního inzulinu. Současně se zvyšuje důležitost těsné kompenzace u „mladších“ seniorů z důvodu důsledné prevence mikrovaskulárních, specifických komplikací (zejména neuropatie, ta je svými důsledky u seniorů kriticky závažnou komplikací). Prvním krokem musel být proto důkaz o dostatečné účinnosti (a standardní bezpečnosti) léčby antidiabetiky u seniorů.

Gliptiny. Podle dostupných publikací byla účinnost a bezpečnost prokázána pro linagliptin v porovnání s glimepiridem v kombinaci s inzulinem,3 pro saxagliptin,4–6 vildagliptin,7 sitagliptin.8 Pro pacienty starší 70 let byla prokázána účinnost a bezpečnost u linagliptinu v porovnání s placebem ve studii cílené pouze na tuto populaci.9 Účinnost a bezpečnost oproti gliklazidu v monoterapii prokázal také alogliptin.10

Glifloziny. Hodnověrná metaanalýza potvrzuje bezpečnost a účinnost pro glifloziny v populaci starší 65 let.11 Sdružená analýza výsledků pro subpopulace seniorů studií fáze III je k dispozici pro ertugliflozin, potvrzuje bezpečnost a účinnost.12 Pro kanagliflozin je příznivý efekt prokázán nejen pro pacienty nad 55 let věku,13 ale i pro populaci starší 75 let.14 Oproti gliptinům se, podle očekávání, vyskytují nežádoucí účinky známé – mykotické infekce genitálu a vyšší riziko důsledků volumové deplece.

Injekční inkretiny (GLP-1RA). K této skupině antidiabetik není dohledatelná žádná originální práce koncipovaná pro seniory s diabetem. Post hoc analýza je derivována z dat studie DUAL II a týká se efektu fixní kombinace inzulinu degludek a liraglutidu. 15 Fixní kombinace se jeví být efektivnější a bezpečnější v porovnání s inzulinem degludek nebo liraglutidem samostatně.

Kardiovaskulární bezpečnost nových antidiabetik: liší se efekt u seniorů?

Bezpečnost gliflozinů potvrzuje metaanalýza cílená na populaci seniorů,16 nicméně na otázku nejlépe odpovídá komplexní metaanalýza hodnotící kardiovaskulární bezpečnost u pacientů seniorů týkající se léčby gliptiny, glifloziny a GLP-1RA.17 Metaanalýza zahrnuje výsledky z 11 studií s celkem 93 502 pacienty. Hodnotí konzistenci subanalýzy pro populaci ≥ 65 roků v porovnání s celkovými výsledky, resp. s mladšími osobami. Základním posuzovaným parametrem jsou tzv. velké kardiovaskulární příhody (MACE): akutní infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. V porovnání se standardní terapií GLP-1RA snižují riziko MACE statisticky významně o 18 %, glifloziny také významně, a to o 10 %. Metaanalýza provedená pro soubor nemocných starších 75 let přinesla podobné výsledky.

Pro gliptiny obecně platí, že jsou bezpečnými antidiabetiky z hlediska rizika kardiovaskulárních komplikací, jejich vliv na riziko je považován za neutrální,18 a to s trvale diskutovanou výjimkou zvýšeného rizika hospitalizace pro srdeční selhání u saxagliptinu. Pro generace seniorů nejsou dohledatelné publikované metaanalýzy platné pro všechny gliptiny, pouze post hoc provedené subanalýzy z velkých studií se sitagliptinem (TE COS19) a linagliptinem (CAROLINA resp. CARMELINA20, 21). Obě analýzy potvrdily bezpečnost sitagliptinu a linagliptinu. Efekt na kardiovaskulární riziko u seniorů (hodnoceny populace nad 65 let i nad 75 let!) byl neutrální v porovnání s placebem, resp. standardní terapií. Považujeme za vhodné zdůraznit, že studie CAROLINA byla vlastně podstudií, která porovnávala linagliptin proti glimepiridu, a to u pacientů v sekundární prevenci.

Post hoc analýzy z velkých studií nejsou vždy publikovány samostatně, většinou je možné dohledat výsledky pouze v souvislosti s hodnocením vlivu heterogenity na výsledek v originálních pracích, což platí zejména pro alogliptin (EXAMINE23).

Závěr

Data, která jsou v současnosti k dispozici, jasně prokazují, že nová antidiabetika jsou účinná i bezpečná u seniorů. Navíc pro injekční inkretiny a glifloziny platí, že snižují také riziko MACE. Z hlediska bezpečnosti je pak velmi významnou vlastností pro užití v terapii osob vyššího věku minimalizace rizika hypoglykemie.

MUDr. Martina Nováková

Katedra dlouhověkosti (Longevity Studies),

Fakulta humanitních studií UK

MUDr. Lucie Břízová

Geriatrická interní klinika 2. LF UK a FN Motol

prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

Geriatrická interní klinika 2. LF UK a FN Motol