Syndrom polycystických ovarií a diabetes mellitus


Polycystic ovary syndrome and diabetes mellitus

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is considered one of the most common endocrinopathies in women of childbearing age. 30 – 80 % of women suffering from PCOS are obese and obesity is often accompanied by hyperinsulinemia and insulin resistance, even independently of body mass index. Most of the published works have demonstrated an increased incidence of type 2 diabetes in women with PCOS. There is 2,89 times higher risk of developing gestational diabetes in women with PCOS comparing to control group. Therefore, it is recommended to perform oral glucose tolerance test. It is highly recommended to begin with lifestyle changes as the first step in treating obese woman with PCOS although there is lack of evidence from controlled trials. If impaired glucose tolerance does not improve, metformin is indicated, but there is lack of data on the use in pregnant women as a prevention of GDM development. PCOS occurs in up to 30% of women with type 1 diabetes and is associated with insulin therapy. The existing pilot studies have demonstrated that metformin is useful in therapy. The combined hormonal contraceptives with non-androgenic gestagens are applied in women who do not want to be pregnant.

Key words:
combined hormonal contraceptives – diabetes mellitus – gestagens – impaired glucose tolerance – metformin – oral glucose tolerance test – polycystic ovary syndrome


Autoři: Jana Vrbíková
Působiště autorů: Oddělení klinické endokrinologie, Endokrinologický ústav, vedoucí oddělení MUDr. Marcela Dvořáková, Ph. D.
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2014; 18(3): 186-189
Kategorie: Gynekologie a porodnictví: Přehledový článek

Souhrn

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) se považuje za jednu z nejčastěji se vyskytujících endokrinopatií u žen ve fertilním věku. Ženy trpící PCOS jsou ve 30–80 % současně obézní a obezita je často doprovázena hyperinzulinemií a inzulinovou rezistencí, a to i nezávisle na BMI. Většina publikovaných prací prokazuje u žen s PCOS zvýšený výskyt diabetes mellitus 2. typu. U žen s PCOS je 2,89krát vyšší riziko vzniku gestačního diabetu nežli u kontrolních pacientek. Doporučuje se proto provádět screening orálním glukózovým tolerančním testem. Prvním opatřením v péči o obézní pacientky s PCOS je úprava životního stylu, byť chybí pro toto opatření opora v dostatečném množství kontrolovaných studií na toto téma. Pokud nedojde k úpravě porušené glukózové tolerance, je indikován metformin, u nějž ovšem také chybí dostatek údajů o podávání gravidním s cílem prevence rozvoje GDM. PCOS se ovšem vyskytuje až u 30 % žen s diabetes mellitus 1. typu a bývá spojován s terapií inzulinem. Dosavadní pilotní studie prokazují, že se v terapii příznivě uplatňuje metformin, a u žen, které nechtějí otěhotnět, kombinovaná hormonální kontraceptiva s neandrogenními gestageny.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – gestageny – kombinovaná hormonální kontraceptiva – metformin – orální glukózový toleranční test – porušená glukózová tolerance – syndrom polycystických ovarií

Úvod

Syndrom polycystických ovarií (PCOS – polycystic ovary syndrome) není jedno jasně definované onemocnění, ale je to syndromologická diagnostická jednotka, která zahrnuje heterogenní spektrum pacientek. PCOS se považuje za jednu z nejčastěji se vyskytujících endokrinopatií u žen ve fertilním věku. Jeho prevalence závisí na tom, jaká diagnostická kritéria byla k diagnóze PCOS použita. Ve starších studiích byla používána kritéria Národního ústavu zdraví (National Institute of Health – NIH) a tyto studie prokazovaly PCOS u 4–10 % v jiných ohledech zdravých žen. Při použití kritérií Evropské společnosti pro lidskou reprodukci a embryologii (European Society for Human Reproduction and Embryology – ESHRE) se prevalence pohybuje v rozpětí 2–20 % a při užití kritérií Společnosti pro onemocnění z nadbytku androgenů (Androgen Excess Society – AES) okolo 2–15 % [1–3].

Diagnostická kritéria

V současné době můžeme k diagnostice PCOS použít tato uvedená troje kritéria, která však neurčují jednu totožnou skupinu pacientek. Není pochyby o tom, že mezi hlavní projevy PCOS patří hyperandrogenemie a její klinické důsledky označované souhrnně jako hyperandrogenizmus (hirzutizmus, akné a androgenní alopecie), dále pak oligoovulace nebo anovulace a morfologické změny na vaječnících. Vzájemná kombinace a míra závažnosti těchto projevů je však velmi variabilní a může se i měnit v průběhu let u jedné pacientky.

První kritéria (konsenzus konference NIH)

První kritéria byla definována konsenzem konference NIH, pořádané v r. 1990. Diagnóza byla postavena na kombinaci přítomnosti klinických nebo laboratorních známek hyperandrogenizmu a oligoovulace nebo anovulace, nezbytnou podmínkou k jejímu stanovení bylo vyloučení všech ostatních příčin, které k těmto projevům mohly také vést [4].

V Evropě byla diagnóza PCOS často stavěna na současné přítomnosti klinických příznaků a sonografického obrazu polycystických ovarií (PCO).

ESHRE/ASRM kritéria (Rotterdamský konsenzus)

V r. 2003 společný workshop evropských (ESHRE) a amerických odborníků z Americké společnosti pro reprodukční medicínu (American Society for Reproductive Medicine – ASRM) dosáhl tzv. Rotterdamského konsenzu neboli ESHRE/ASRM kritérií. Tento panel expertů se shodl na tom, že pro diagnózu PCOS stačí dva z následujících 3 symptomů:

  • PCO
  • klinické projevy hyperandrogenizmu anebo laboratorní průkaz hyperandrogenemie
  • oligoovulace nebo anovulace [5]

Modifikovaná kritéria NIH a ESHRE/ASRM

V r. 2006 byla panelem expertů AES přijata modifikace diagnostických kritérií NIH a ESHRE/ASRM, podle níž je pro diagnózu PCOS nezbytná přítomnost hyperandrogenemie anebo hyperandrogenizmu a stanovíme ji při přítomnosti následujících příznaků:

  • hyperandrogenizmus (hirzutizmus nebo hyperandrogenemie)
  • ovariální dysfunkce (oligoovulace nebo anovulace nebo PCO)
  • vyloučení jiných příčin, které by tuto kombinaci příznaků mohly způsobit [6]

Etiologie PCOS

PCOS je multifaktoriální onemocnění. Uplatňují se jak vlivy genetické, tak i vlivy zevního prostředí.

Genetická predispozice

Pro genetickou predispozici svědčí familiární výskyt onemocnění a průkaz heritability [7], i když se zatím nepodařilo jednoznačně identifikovat zodpovědné geny (předpokládá se polygenní predispozice). Nebyla prokázána asociace genů TCF7L2 ani E23 k polymorfizmu KCNJ11, což jsou geny svázané s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) [8]. Z dalších genů spojených s DM2T a obezitou byla prokázána asociace varianty FTO-genu rs9939609 a PCOS [8].

Vlivy zevního prostředí

Z vlivů zevního prostředí to jsou kromě energetického příjmu a následně vzniklé obezity také endokrinní dis­ruptory [9], největší pozornost byla zatím věnována bisfenolu A. V etiopatogenezi PCOS hraje důležitou roli kromě ovariální primární poruchy steroidogeneze také inzulinová rezistence [10] a obezita [11]. Obezita se vyskytuje u 30–80 % žen trpících PCOS a může zhoršovat klinické i laboratorní projevy syndromu. Na druhou stranu, bylo prokázáno, že redukce hmotnosti o 5 % vede ke zlepšení jak klinických, tak laboratorních projevů syndromu. Předpokládá se, že jeden z hlavních faktorů, jak obezita ovlivňuje PCOS, je právě inzulinová rezistence. Inzulin vede k supresi jaterní produkce sexuální hormony vázajícího globulinu (SHBG), a tak ke zvýšení volné nevázané frakce androgenů. Dále, v ovariu funguje synergicky s luteinizačním hormonem (LH) a stimuluje ovariální steroidogenezu. Dalším spojujícím mechanizmem může být u obezity zvýšená produkce prozánětlivých cytokinů, jako je např. interleukin 6 [7].

Vztah PCOS a inzulinové rezistence

PCOS je provázen často obezitou a inzulinovou rezistencí, ale inzulinová rezistence je pravděpodobně spojena i s PCOS samotným, protože řada studií nachází pokles inzulinové senzitivity i u štíhlých žen [10]. Heterogenita studií, z nichž některé neprokazují u štíhlých žen s PCOS sníženou inzulinovou senzitivitu [12–14], se vysvětluje výše zmíněnými rozdíly v diagnostických kritériích PCOS. Molekulární mechanizmus inzulinové rezistence u PCOS je postreceptorová porucha způsobená sníženou serinovou fosforylací inzulin receptor substrátu 1 (IRS1) a zvýšená aktivace mitogeny aktivované proteinové kinázy (MAPK) [10].

Hyperinzulinemie je u PCOS častá, ale méně jasná je spojitost PCOS a poruchy funkce B-buněk. Výsledky v literatuře nejsou jednoznačné, byla prokázána jak defektní funkce B-buněk [15], tak i naopak zvýšená sekrece inzulinu [16]. Tyto diskrepance lze vysvětlit jak rozdílnými metodikami použitými k vyšetřování pacientek, tak i možnou heterogenitou onemocnění.

Souvislost inzulinové rezistence a PCOS vedla ke studiu onemocnění, které s inzulinovou rezistencí patogeneticky souvisí. První zmínky o asociaci hyperandrogenizmu a poruch glycidového metabolizmu pochází z r. 1921 jako tzv. diabetes vousatých žen, zvaný Achardův-Thiersův syndrom. Systematickou pozornost věnovanou tomuto tématu v moderní literatuře pak zahajuje práce Burghena et al prokazující souvislost hyperinzulinemie a PCOS [17]. Většina publikovaných prací prokazuje u PCOS zvýšený výskyt DM2T [10], i když některé práce prokazují zvýšený výskyt porušené glukózové tolerance (PGT) a diabetu jen u obézních žen s PCOS [18]. Recentně byla publikována metaanalýza studií, v níž kontrolní populace byla BMI-matchovaná, která prokázala, že riziko DM2T i PGT je u PCOS zvýšené nezávisle na BMI. Pro DM2T bylo zvýšení rizika 4násobné (OR 4,43; 95% konfidenční interval 4,06–4,82) a pro PGT 2násobné (OR 2,48; 95% konfidenční interval 1,63–3,77) [19].

Většina žen s PCOS má zvýšenou glykemii pouze po zátěži glukózou, proto je ke screeningu PGT/DM2T doporučováno provádět orální glukózový toleranční test (OGTT) [20]. Nejnovější doporučení požadují provedení OGTT u všech žen s PCOS a jeho opakování před plánovanou graviditou [21]. Snahy identifikovat pomocí stupňovitého screeningu jen tu nejrizikovější subpopulaci PCOS a omezit tak provádění OGTT zatím nevyznívají jednoznačně [22]. Hyperandrogenemie má silnou asociaci s rizikem vzniku onemocnění diabetes mellitus, zejména je-li kombinována s oligomenoreou [10]. Také glykovaný hemoglobin má u PCOS nízkou senzitivitu (35–50 % pro cut off 38 a 42 mmol/mol) pro diagnózu poruch glycidové tolerance [23], a proto není všeobecně doporučován. Provádí se pouze u těch žen, u nichž nelze provést OGTT [21]. Dále byla studována rychlost konverze z normální glukózové tolerance do PGT a z PGT do DM2T. Procento pacientek, u nichž došlo k vývoji PGT během 1 roku, bylo mezi 7–16 % [22,24]. Tyto studie jsou však zatím poměrně malé, a tak definitivní závěr, zda je vývoj poruchy glycidového metabolizmu u žen s PCOS rychlejší nežli v ostatní populaci, zatím nelze učinit.

PCOS a gestační diabetes mellitus

Dalším studovaným onemocněním ve vztahu k PCOS je gestační diabetes mellitus (GDM). Srovnatelnost jednotlivých studií trpí tím, že nemáme jednotná a univerzálně akceptovaná kritéria pro GDM. Metaanalýza dostupných studií shrnula data od 721 pacientek s PCOS a 4 572 kontrolních pacientek. Data byla heterogenní, přesto se zjistilo, že GDM má 2,89krát vyšší riziko u PCOS nežli u kontrolní skupiny [25]. K podobnému výsledku dospěla i metaanalýza, která hodnotila rizika spojená s graviditou: OR GDM bylo pro PCOS 2,82 [26]. Zatím není k dispozici dostatek údajů o podávání metforminu v graviditě u žen s PCOS jako prevence rozvoje GDM.

Léčebná opatření

Prvním opatřením v péči o obézní pacientky s PCOS by měla být úprava životního stylu, i když se tomuto tématu dosud věnovalo jen málo kontrolovaných studií. Metaanalýza těchto studií zahrnovala 164 pacientek z 6 studií a prokázala kromě snížení hmotnosti a obvodu pasu také snížení hladiny inzulinu nalačno (p = 0,002) [27], takže lze extrapolovat z prací o prevenci DM2T v obecné populaci [28], že úprava životního stylu by měla být efektivní k odvrácení rozvoje DM2T i u žen s PCOS. Pokud nedojde k úpravě PGT po režimových opatřeních, je indikován metformin [21].

PCOS a diabetes mellitus 1. typu

K PCOS má vztah i diabetes mellitus 1. typu (DM1T). Jeho vznik se dává do vztahu s terapií inzulinem. Periferní exogenně navozená hyperinzulinemie vede ke stimulaci ovaria, v němž se uplatňují účinky inzulinu na syntézu androgenů. PCOS se vyskytuje až u 30 % žen s DM1T [29]. Hirzutizmus je u těchto žen většinou mírnější, což může vést k přehlédnutí PCOS, i když jsou publikovány i práce prokazující, že se ženy s PCOS a DM1T fenotypicky neliší od žen s PCOS bez diabetu [30]. U DM1T nedochází následkem hypoinzulinemie v portálním řečišti ke snížení SHBG, a tak nemusí být index volného testosteronu zvýšen. Obraz PCO je přítomný až u 50 % dospělých pacientek s DM1T. Pilotní studie prokazují, že v terapii se příznivě uplatňuje metformin a u žen, které nechtějí otěhotnět, kombinovaná hormonální kontraceptiva s neandrogenními gestageny [31].

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví ČR koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023761.

Doručeno do redakce dne 20. 8. 2014

Přijato po recenzi dne 2. 9. 2014

doc. MUDr. Jana Vrbíková, Ph.D.

jvrbikova@endo.cz

Oddělení klinické endokrinologie, Endokrinologický ústav

www.endo.cz


Zdroje

1. Carmina E, Lobo RA. Does metformin induce ovulation in normoandrogenic anovulatory women? Am J Obstet Gynecol 2004; 191(5): 1580–1584.

2. Chen X, Yang D, Mo Y et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in unselected women from southern China. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 139(1): 59–64.

3. Yildiz BO, Bozdag G, Yapici Z et al. Prevalence, phenotype and cardiometabolic risk of polycystic ovary syndrome under different diagnostic criteria. Hum Reprod 2012; 27(10):3067–3073.

4. Zawadzki JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome: towards a rational approach. In: Dunaif A, Givens JR et al. Polycystic ovary syndrome. Blackwell Scientific Publications: Boston 1992.

5. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19(1):41–47.

6. Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. Criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an androgen excess society guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(11): 4237–4245.

7. Goodarzi MO, Dumesic DA, Chazenbalk G et al. Polycystic ovary syndrome: etiology, pathogenesis and diagnosis. Nat Rev Endocrinol 2011; 7(4): 219–231.

8. Barber TM and Franks S. The link between polycystic ovary syndrome and both Type 1 and Type 2 diabetes mellitus: what do we know today? Womens Health (Lond Engl) 2012; 8(2): 147–154.

9. Palioura E and Diamanti-Kandarakis E. Industrial endocrine disruptors and polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest 2013; 36(11): 1105–1111.

10. Diamanti-Kandarakis E and Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocr Rev 2012; 33(6): 981–1030.

11. Vrbikova J and Hainer V. Obesity and polycystic ovary syndrome. Obes Facts 2009; 2(1): 26–35.

12. Ciampelli M, Fulghesu AM, Cucinelli F et al. Heterogeneity in beta cell activity, hepatic insulin clearance and peripheral insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 1997; 12(9): 1897–1901.

13. Ovesen P, Moller J, Ingerslev HJ, et al. Normal basal and insulin-stimulated fuel metabolism in lean women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77(6): 1636–1640.

14. Vrbikova J, Cibula D, Dvorakova K et al. Insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(6): 2942–2945.

15. Ehrmann DA, Sturis J, Byrne MM et al. Insulin secretory defects in polycystic ovary syndrome. Relationship to insulin sensitivity and family history of non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Invest 1995; 96(1): 520–527.

16. Vrbikova J, Bendlova B, Hill M et al. Insulin Sensitivity and beta-Cell Function in Women With Polycystic Ovary Syndrome. Diabetes Care 2002; 25(7): 1217–1222.

17. Burghen GA, Givens J R and Kitabchi AE. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50(1): 113–116.

18. Vrbikova J, Fanta M, Cibula D et al. Impaired glucose metabolism in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Obstet Invest 2009; 68(3): 186–190.

19. Moran LJ, Misso ML, Wild RA et al. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2010; 16(4): 347–363.

20. Salley KE, Wickham EP, Cheang KI et al. Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome--a position statement of the Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(12): 4546–4556.

21. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(12): 4565–4592.

22. Pesant MH and Baillargeon JP. Clinically useful predictors of conversion to abnormal glucose tolerance in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2011; 95(1): 210–215.

23. Velling Magnussen L, Mumm H, Andersen M et al. Hemoglobin A1c as a tool for the diagnosis of type 2 diabetes in 208 premenopausal women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2011; 96(5): 1275–1280.

24. Legro RS, Gnatuk CL, Kunselman AR et al. Changes in glucose tolerance over time in women with polycystic ovary syndrome: a controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(6): 3236–3242.

25. Toulis KA, Goulis DG, Kolibianakis EM et al. Risk of gestational diabetes mellitus in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and a meta-analysis. Fertil Steril Fertil Steril 2009; 92(2): 667–677.

26. Kjerulff LE, Sanchez-Ramos L and Duffy D. Pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2011; 204(6): 558 e1-e6. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1016/j.ajog.2011.03.021>.

27. Moran LJ, Hutchison K, Norman R J et al. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2011; (2): CD007506. Update in Cochrane Database Syst Rev 2011; (7):CD007506. Dostupné z DOI: <http://doi: 10.1002/14651858.CD007506.pub3>.

28. Gillies CL, Lambert PC, Abrams KR et al. Different strategies for screening and prevention of type 2 diabetes in adults: cost effectiveness analysis. Bmj 2008; 336(7654): 1180–1185.

29. Codner E and Escobar-Morreale HF. Clinical review: Hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in women with type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92(4): 1209–1216.

30. Amato MC, Guarnotta V, Ciresi A et al. No phenotypic differences for polycystic ovary syndrome (PCOS) between women with and without type 1 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(1): 203–211.

31. Codner E, Merino PM and Tena-Sempere M. Female reproduction and type 1 diabetes: from mechanisms to clinical findings. Hum Reprod Update 2012; 18(5): 568–585.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Praktická gynekologie

Číslo 3

2014 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se