Nové možnosti léčby srdečního selhání a hypertenze


New possibilities for heart failure and hypertension therapy

The therapy for reducing heart failure and hypertension has been extended by new medicines that mainly affect vasodilation. The first medicine is a dual inhibition of angiotensine II receptors (ARB) and neprilysin (NEP). It is currently, both experimentally and clinically, being tested for use in hypertension and heart failure therapy. It is based on the positive clinical effects of ARB and inhibition of vasoactive natriuretic peptides breakdown. The first large clinical trial of hypertension therapy showed sufficient hypotensive effect of LCZ 696 in heart failure with preserved ejection fraction. LCZ 696 significantly reduced the concentration of NT- proBNP. Another medicine is serelaxin (RLX030), the first recombinant form of the human hormone relaxin‑2. During pregnancy, relaxin modulates cardiovascular response with vasodilation and improves renal function. Its effect has been studied in acute heart failure, Pre‑RELAX- AHF and RELAX- AHF trials, which demonstrated favourable hemodynamic effects and also reduction in the 180- day mortality.

Keywords:
hypertension –  heart failure –  LCZ 696 –  serelaxin


Autoři: Prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc. ;  Fesc 1;  prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D. ;  Fesc 1;  prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. ;  Fesc 2
Působiště autorů: Mezinárodní centrum klinického výzkumu – I. interní kardio-angiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 1;  Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno jiri. vitovec@fnusa. cz 2
Vyšlo v časopise: Kardiol Rev Int Med 2013, 15(2): 113-117
Kategorie: Spánková apnoe

Souhrn

Do léčby srdečního selhání a hypertenze se dostávají nové přípravky ovlivňující hlavně vazodilataci. Prvním přípravkem je duální antagonista receptorů pro angiotenzin II (ARB) a neprilysinu (NEP), který je nyní jak experimentálně, tak klinicky ověřován pro léčbu hypertenze a srdečního selhání. Vychází z příznivých klinických účinků ARB a inhibice rozpadů vazoaktivních natriuretických peptidů. První velká klinická studie v léčbě hypertenze ukázala dostatečný hypotenzní účinek LCZ 696 u srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí. LCZ 696 významně snížil koncentraci NT- proBNP. Dalším lékem je serelaxin (RLX030), první rekombinantní forma lidského hormonu relaxin‑2. Během gravidity relaxin moduluje kardiovaskulární odpověď s vazodilatací a zlepšením renálních funkcí. Jeho efekt byl sledován ve studiích u akutního srdečního selhání Pre‑RELAX- AHF a RELAX- AHF, které prokázaly příznivý hemodynamický účinek a také snížení 180denní úmrtnosti.

Klíčová slova:
hypertenze –  srdeční selhání –  LCZ 696 –  serelaxin

Úvod

Příznivý účinek inhibice systému renin‑angiotenzin pomocí inhibitorů ACE či blokátorů receptoru AT1 pro angiotenzin u hypertenze a srdečního selhání je jednoznačně potvrzen [1]. Vliv natriuretických peptidů na kardiovaskulární a renální systém představuje potenciální možnosti využít tyto působky v léčbě hypertenze a srdečního selhání, přesto že současné výsledky klinických studií nejsou povzbudivé [2]. Natriuretické peptidy jsou součástí velké skupiny podobných peptidů, i když geneticky rozdílných. Do této skupiny patří atriální natriuretický peptid, mozkový typ, C- typ a D- typ natriuretických peptidů (ANP, BNP, CNP, DNP) a urodilatin, vylučovaný v ledvinách. Fyziologické účinky ANP a BNP jsou způsobeny aktivací receptorů typu A (NPR- A) a typu B (NPR- B). Aktivuje se guanylátcykláza s následným zvýšením intracelulárního cyklického guanylát monofosfátu (cGMP), který zajišťuje vazodilataci, natriurézu, diurézu a inhibici renin‑angiotenzin‑aldosteronového systému, endothelinu, vazopresinu a mobilizaci lipidů. Samotné použití natriuretických peptidů v klinické praxi však neukázalo jejich příznivý vliv na kardiovaskulární systém u hypertenze či srdečního selhání a v současné době nejsou pro léčbu doporučeny [2].

První duální inhibitor omapatrilát blokuje neutrální endopeptidázu (neprilysin –  NEP) a angiotenzin konvertující enzym (ACE) a vykazuje výborné antihypertenzní účinky s protekcí endogenních vazodilatačních peptidů, včetně adrenomedulinu, natriuretických peptidů a bradykininu. První velká dvojitě slepá randomizovaná studie srovnávající omapatrilát a enalapril u nemocných s hypertenzí –  OCTAVE sice prokázala účinnější hypotenzní vliv omapatrilátu, ale s vyšším výskytem angioedému [3]. Další multicentrická srovnávací studie u srdečního selhání OVERTURE neprokázala rozdíl ve výskytu primárního cíle (úmrtí či hospitalizace pro srdeční selhání) mezi omapatrilátem a enalaprilem [4]. Zde byl sice výskyt angioedému nižší než ve studii OCTAVE, ale přesto nebyl omapatrilát FDA právě pro vyšší výskyt angioedému doporučen pro léčbu hypertenze a srdečního selhání.

V současné době je ve fázi farmakologických i klinických zkoušek nový duální inhibitor s pracovním názvem LCZ 696, který je prvním duálním inhibitorem neprilysinu a receptoru pro angiotenzin II (angiotensin receptor neprilysin inhibitor –  ARNI).

Po perorálním podání se LCZ 696 rychle metabolizuje na AHU 377, což je specifický NEP inhibitor a valsartan. Podání LCZ 696 je spojeno s na dávce závislým zvýšením plazmatického cGMP, reninové aktivity a angiotenzinu II, což je v souladu s duálním účinkem, dávka 200– 400 mg LCZ 696 dosáhne přibližně 90 % maximální NEP inhibice (obr. 1) [5,6].

Schéma působení LCZ 696 [6].
Obr. 1. Schéma působení LCZ 696 [6].

Ve dvojitě slepé multicentrické mezinárodní studii, která byla publikována v Lancetu [7], bylo zařazeno 1 328 nemocných ze 134 center a 18 států. Zařazeni byli nemocní s mírnou až středně těžkou hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak (dTK) vsedě 90– 109 mmHg u již léčených před zařazením do studie, či 95– 109 mmHg u neléčených). Systolický TK (sTK) nesměl být vyšší než 180 mmHg. Diabetici nebyli zařazeni. Primárním cílem studie byl pokles průměrného dTK po osmi týdnech podávání LCZ 696. Po dvoutýdenní „vymývací“ periodě byli nemocní randomizováni do osmi větví k osmitýdenní léčbě: LCZ 696 v dávce 100, 200, 200/ 400 mg, valsartan v dávce 80, 160, 160/ 320 mg, AHU 377 v dávce 200 mg a skupina na placebu. Po osmi týdnech byla léčba ukončena a nemocní byli znovu randomizováni v poměru 1 : 1 k pokračovaní ve stejné léčbě jako předtím či k placebu. Tato druhá fáze trvala jeden týden. Kromě měření TK podstoupili nemocní řadu laboratorních odběrů, včetně vyšetření síňového natriuretického peptidu (atrial natriuretic peptide –  ANP), cGMP, plazmatické reninové aktivity (PRA), plazmatické koncentrace aldosteronu, hsCRP a poměru albumin/ kreatinin v moči. Studii dokončilo 1 215 pacientů. Průměrná vstupní hodnota TK byla 155,7/ 99,7 mmHg. Pokles krevního tlaku oproti vstupním hodnotám byl pozorován ve všech léčených skupinách, nicméně největší byl ve skupině s LCZ 696 v dávce 200/ 400 mg. Zde došlo u 51 % nemocných k poklesu sTK o více než 20 mmHg (což korespondovalo s průměrným poklesem o 12,5 mmHg). Všechny tři sily LCZ 696 v porovnání s valsartanem také významně více snižovaly jak sTK, tak dTK. Pokles dTK ve skupině LCZ 696 (všechny sily dohromady) byl v průměru o 2,17 mmHg větší než ve skupinách léčených valsartanem (p < 0,0001), v případě sTK byl pokles o 4,2 mmHg větší (p < 0,0001). Největší pokles obou hodnot TK byl ve skupině léčené LCZ 696 zaznamenán kolem 4.– 5. týdne po zahájení léčby, pak se již dostával do fáze plateau. Ve skupině s LCZ 696 také významně více nemocných dosáhlo po léčbě průměrných hodnot TK, než tomu bylo ve skupině valsartanové (při porovnání adekvátních dávek) (obr. 2).

Změny krevního tlaku – sTK (A) a dTK (B) během 8 týdnů [7].
Obr. 2. Změny krevního tlaku – sTK (A) a dTK (B) během 8 týdnů [7].

U podskupiny nemocných, kteří podstoupili 24hodinovou monitoraci TK, se ukázalo, že účinek podávaného LCZ 696 přetrvává po celých 24 hod, tedy i během noci. Léčba byla obecně dobře tolerována, nebyl popsán výskyt angioedému. Léčbu nedokončilo 1 % nemocných. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny ve třech případech, a to po jednom nemocném ve skupině léčené valsartanem, AHU 377 a LCZ 696 [7].

V případě pilotní studie u chronického srdečního selhání (n = 27) po třech týdnech léčby LCZ 696 2krát 200 mg došlo ke zvýšení plazmatického cGMP, zatímco hladiny NT- proBNP a aldosteronu se významně snížily (vše p < 0,01) ve srovnání s hodnotami před léčbou [8].

Na sjezdu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Mnichově byla prezentována a současně v časopisu Lancet publikována studie PARAMOUNT u nemocných se srdečním selháním NYHA II– IV a zachovalou ejekční frakcí nad 45 % (HF NEF). Šlo o randomizovanou dvojitě slepou multicentrickou studii fáze 2, kdy koncen­trace NT- proBNP musela být vyšší než 400 pg/ mL. Nemocní byly randomizováni buď do větve s LCZ 696 s titrací do 2krát 200 mg, nebo s valsartanem 2krát 160 mg. Léčba trvala 36 týdnů. Primárním cílem byly změny koncentrace NT- proBNP po 12 týdnech léčby. Celkem bylo zařazeno 301 nemocných a studii dokončilo 266 nemocných (134 na LCZ 696 a 132 na valsartanu). NT- proBNP pokleslo významně ve skupině s LCZ 696 z 783 pg/ mL na 605 pg/ mL (p < 0,005) a po valsartanu z 862 pg/ mL na 835 pg/ mL (ns) (obr. 3).

Změny NT-pro BNP po 12 a 36 týdnech [9].
Obr. 3. Změny NT-pro BNP po 12 a 36 týdnech [9].

Také došlo ke zmenšení objemu levé síně po LZC 696 po 36 týdnech o 4,6 ml (p < 0,003). Látka byla velmi dobře tolerovaná a opět nebyl hlášen jediný výskyt angioedému [9].

Zda bude tento příznivý účinek prokázán i v další klinické studii PARADIGM- HF, která sleduje nemocné s chronických srdečním selháním NYHA II– IV a EF pod 40 % a testuje, zda je LCZ 696 výhodnější než enalapril v oddálení prvního výskytu srdečního selhání či kardiovaskulární mortality, studie stále pokračuje v náběru nemocných [10].

Další novou látkou, která snižuje krevní tlak a zlepšuje hemodynamiku vazodilatací u srdečního selhání se zlepšením ledvinných funkcí, je serelaxin, rekombinantní forma lidského relaxin‑2 hormonu, který se přirozeně zvyšuje v graviditě a zajišťuje fyziologickou adaptaci kardiovaskulárního a ledvinného systému v těhotenství (obr. 4) [11].

Schéma působení relaxinu [15].
RLX – relaxin, LGR7 – receptor pro relaxin/insulin-peptide 7, PDE – fosfodiestaráza, Gs – G-stimulující protein, AC – adenylcykláza, cAMP – cyklický adenosin-monofosfát, ATP – adenosin-trifosfát
Obr. 4. Schéma působení relaxinu [15]. RLX – relaxin, LGR7 – receptor pro relaxin/insulin-peptide 7, PDE – fosfodiestaráza, Gs – G-stimulující protein, AC – adenylcykláza, cAMP – cyklický adenosin-monofosfát, ATP – adenosin-trifosfát

Studie Pre‑RELAX- AHF byla dvojitě slepá, s paralelními skupinami rozdělenými dle velikosti dávky zkoumané látky nebo placeba (randomizace 2 : 2 : 2 : 2 : 3) u 234 nemocných s akutním srdečním selháním, dušností, městnáním prokázaným na RTG plic a zvýšenými natriuretickými peptidy (brain natriuretic peptide –  BNP nebo NT- proBNP), lehkou renální insuficiencí a systolickým TK nad 125 mmHg. Pacienti byli náhodně rozděleni do pěti skupin, v nichž kromě standardní léčby dostali během 48 hod nitrožilní infuzi placeba (n = 62) nebo relaxinu 10 µg/ kg (n = 40), 30 µg/ kg (n = 43), 100 µg/ kg (n = 39) či 250 µg/ kg (n = 50) za den. Bylo sledováno několik klinických ukazatelů: dušnost pomocí Likertovy škály (obr. 5), zlepšení srdečního selhání za hospitalizace, změny renálních funkcí, délka hospitalizace a přežití za 60 a 180 dní. Nejvíce ustoupila dušnost při dávce 30 µg/ kg/ den ve srovnání s placebem, a to u 17 nemocných z 43 (40 %) za 6, 12 a 24 hod. Kardiovaskulární úmrtí nebo rehospitalizace pro zhoršené srdeční či renální selhání 60. den bylo po relaxinu sníženo na hranici statistické významnosti (p = 0,053). Výskyt nežádoucích účinků po relaxinu byl podobný jako po placebu. Autoři konstatují, že podání relaxinu nemocným s akutním srdečním selháním a normálním či vyšším krevním tlakem je spojeno s ústupem dušnosti a dalším klinickým prospěchem při dobré toleranci relaxinu [12].

Ústup dušnosti dle Likertovy škály ve studii Pre-RELAX-AHF [12].
Obr. 5. Ústup dušnosti dle Likertovy škály ve studii Pre-RELAX-AHF [12].

Na základě studie Pre‑RELAX- AHF byla provedena následující studie RELAX- AHF (Relaxin in Acute Heart Failure), která opět sledovala vliv serelaxinu u akutního srdečního selhání u 1 161 nemocných, z nichž 581 bylo na serelaxinu a 580 na placebu. Použita zde byla dávka serelaxinu 30 µg/ kg/ den ve srovnání s placebem při standardní léčbě akutního srdečního selhání po dobu 48 hod nitrožilně. Všichni nemocní byli dušní, měli městnání prokázané na RTG plic, zvýšené natriuretické peptidy (BNP nad 350 ng/ l; NT- proBNP nad 1 400 ng/ l), střední až těžší renální selhání (eGF 0,5– 1, 25 ml/ sec/ 1,73 m2 dle MDRD) a sTK nad 125 mmHg. Primárním cílem studie bylo určení stupně dušnosti a její změny pátý den po léčbě pomocí vizuální škály převedené do plochy pod křivkou graficky vyjádřené v mm × hod (VAS- AUC) či pomocí Likertovy stupnice. Sekundárními cíli byly přežití mimo nemocnici, kardiovaskulární (KV) úmrtí nebo rehospitalizace pro zhoršení srdečního či renálního selhání anebo KV úmrtí 180. den. Výsledky ukázaly, že po serelaxinu významně ustoupila dušnost dle vizuální škály o 448 mm × hod (95% CI 120– 775; p = 0,007), dle Likertovy stupnice nesignifikantně (placebo –  150 pacientů (26 %), serelaxin –  156 (27 %), p = 0,70). Ostatní výše uvedené cíle se také změnily statisticky nevýznamně. Pouze KV úmrtí v 180. dni bylo významně nižší ve skupině se serelaxinem (placebo 65 úmrtí; serelaxin 42 úmrtí, HR = 0,63, 95% CI 0,42– 0,93, p = 0,019).

Závěrem lze konstatovat, že léčba akutního srdečního selhání serelaxinem v dávce 30 µg/ kg/ den po dobu 48 hod vedla k významnému ústupu dušnosti i dalších vedlejších ukazatelů, ale neovlivnila rehospitalizace pro opětovné zhoršení stavu a vedla k významnému snížení KV úmrtí ve 180. dni. Serelaxin byl dobře tolerován (obr. 6) [13]. Jak ukázali Metra et al v analýze studií Pre‑RELAX- AHF a Relax- AHF (mortalitní data za 180 dní), v obou studiích měl serelaxin pozitivní výsledek ve snížené mortalitě (obr. 7) [14].

Ústup dušnosti dle vizuální škály VAS-AUC [13].
Obr. 6. Ústup dušnosti dle vizuální škály VAS-AUC [13].

Mortalita ve studiích Pre-Relax-AHF a Relax-AHF [16].
Obr. 7. Mortalita ve studiích Pre-Relax-AHF a Relax-AHF [16].

Závěr

Duální inhibice neprilysinu a receptoru 1 pro angiotenzin II preparátem LCZ 696 a rekombinantním serelaxinem (RLX030) ukazují možné léčebné využití u kardiovaskulárních onemocnění, včetně hypertenze a akutního (serelaxin) i chronického (LCZ 696) srdečního selhání, kde hlavní patofyziologickou roli hrají vazokonstrikce, objemové přetížení, zvýšená neurohumorální aktivita a porucha renálních funkcí. Pozitivní data z multicentrických studií s LCZ 696 a serelaxinem je nutné potvrdit dalšími klinickými, mortalitními studiemi.

Práce byla podpořena projektem European Re­gional Development Fund –  Project FNUSA- ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/  /02.0123).

Doručeno do redakce: 25. 3. 2013

Přijato po recenzi: 15. 4. 2013

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC1

prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC1

prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC2

1Mezinárodní centrum klinického výzkumu –I. interní kardio-angiologická klinika LF MUa FN u sv. Anny v Brně

2Interní kardiologická klinika LF MU a FN Brno

jiri.vitovec@fnusa.cz


Zdroje

1. Vítovec J, Špinar J. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění. 2. přeprac. a dopl. vyd. Praha: Grada Publishing 2004.

2. Špinarová L, Špinar J, Vítovec J. Léčba natriuretickými peptidy –  konec mýtu? Remedie 2011; 21: 78– 81.

3. Kostis JB, Packer M, Black HR et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens 2004; 17: 103– 111.

4. Packer M, Califf RM, Konstam MA et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: the Omapatrilat versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE). Circulation 2002; 106: 920– 926.

5. Gu J, Noe A, Chandra P et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dualacting angiotensin receptor- neprilysin inhibitor (ARNI). J Clin Pharmacol 2010; 50: 401– 414.

6. Waeber B, Feihl F. Blood- pressure reduction with LCZ696. Lancet 2010; 375: 1228– 1229.

7. Ruilope LM, Dukat A, Böhm M et al. Blood- pressure reduction with LCZ696, a novel dual- acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double‑blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet 2010; 375: 1255– 1266.

8. Kobalava Z, Pavlikova E, Averkov O. First experience with concomitant AT1 and neprilysin (NEP 24.11) inhibition with LCZ696 in patients with chronic heart failure. Circulation 2010; 122: Abstract 19378.

9. Solomon SD, Zile M, Pieske B et al. Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double‑blind randomised controlled trial. Lancet 2012; 380: 1387– 1395. doi:10.1016/ S0140- 6736(12)61227– 6.

10. McMurray JJV, Packer M, Desai AS et al. PARADIGM- HF Committees and Investigators. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin‑converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM- HF). Eur J Heart Fail 2013 [online]. http:/ / eurjhf.oxfordjournals.org/ content/ early/ 2013/ 04/ 04/ eurjhf.hft052.short. doi:10.1093/ eurjhf/ hft052.

11. Jeyabalan A, Shroff SG, Novak J et al. The vascular actions of relaxin. Adv Exp Med Biol 2007; 612: 65– 87.

12. Teerlink JR, Metra M, Felker GM et al. Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre‑RELAX- AHF): a multicentre, randomised, placebo- controlled, parallel- group, dose‑finding phase IIb study. Lancet 2009; 373: 1429– 1439.

13. Teerlink JR, Cotter G, Davison BA et al. RELAXin in Acute Heart Failure (RELAX- AHF) Investigators. Serelaxin, recombinant human relaxin‑2, for treatment of acute heart failure (RELAX- AHF): a randomised, placebo- controlled trial. Lancet 2013; 381: 29– 39.

14. Metra M, Cotter G, Davison BA et al. RELAX- AHF Investigators. Effect of serelaxin on cardiac, renal, and hepatic bio­markers in the relaxin in acute heart failure (relax- ahf) development program: correlation with outcomes. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 196– 206.

15. Flipper e nuvola. Serelaxin for treatment of acute heart failure. Item detail. http:/ / flipper.diff.org/ app/ items/ info/ 5178.

16. Metra M, Cotter G, Davison BA et al. Effect of serelaxin on cardiac, renal, and hepatic bio­markers in the relaxin in acute heart failure (RELAX- AHF) development program: correlation with outcomes FREE. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 196– 206. doi:10.1016/ j.jacc.2012.11.005.

Štítky
Dětská kardiologie Kardiochirurgie Kardiologie

Článek vyšel v časopise

Kardiologická revue – Interní medicína

Číslo 2

2013 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Proč v prevenci zubního kazu kartáček nestačí?
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Romana Koberová – Ivančaková, CSc.

Hypersenzitivita dentinu jako příznak poškození tvrdých zubních tkání
Autoři: MUDr. Erika Lenčová, Ph.D.

Cesta pacienta s CHOPN
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Arteriální hypertenze ve světle nových evropských guidelines
Autoři: MUDr. Libor Jelínek

Precizní medicína v onkologii
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se