Novinky v liečbe semaglutidom na kongresoch ADA a EASD v roku 2021

Úvod

Agonisty GLP1-receptorov (GLP1-RA) sú v súčasnosti skupinou liekov, ktorá má presvedčivé dôkazy nielen o výraznom účinku na zníženie HbA_1c, ale aj o schopnosti zabrániť rozvoju fatálnych a nefatálnych kardiovaskulárnych príhod. Až v 5 z 8 doteraz vykonaných štúdií s GLP1-RA bol signifikantne znížený primárny kompozitný kardiovaskulárny (KV) výsledok v porovnaní s placebom a v ďalších 2 štúdiách bola signifikantne znížená celková mortalita [1].

Semaglutid je preparátom z tejto skupiny, ktorý má presvedčivé dôkazy o svojej účinnosti v prevencii KV-príhod. V štúdii so subkutánnym semaglutidom raz týždenne ako prídavnou liečbou bolo pozorované signifikantné zníženie primárneho kompozitného KV-výsledku o 26 %, ako aj signifikantná redukcia incidencie cievnych mozgových príhod (CMP) o 41 % [2]. V štúdii s perorálnym semaglutidom bolo zase pozorované signifikantné zníženie KV-mortality o 51 % [3].

Metaanalýza doteraz vykonaných štúdií KV-bezpečnosti a prevencie s GLP1-RA ukázala, že liečba GLP1-RA signifikantne znížila incidenciu nielen primárneho kombinovaného výsledku, ale aj všetkých jeho zložiek, t. j. KV-mortality, nefatálneho infarktu myokardu (IM) aj nefatálnej CMP [1]. To je určitým nepriamym dôkazom, že GLP1-RA účinkujú prostredníctvom ovplyvnenia procesu aterogenézy, avšak zatiaľ mechanizmus ich priaznivého účinku nebol celkom objasnený [4]. Nižšie uvedené dve štúdie so semaglutidom prezentované v roku 2021 na kongresoch American Diabetes Association (ADA) a European Association for the Study of Diabetes (EASD) priniesli poznatky, ktoré objasňujú niektoré aspekty antiaterogénneho účinku GLP1-RA.

Znížená variabilita glykémií pri liečbe semaglutidom raz týždenne v porovnaní s aktívnymi komparátormi v post-hoc analýze Programu SUSTAIN

Prattley RE, Aroda VR, Kose Y et al. Reduced glycemic variability with once-weekly semaglutide vs active comparators in post hoc analysis of the SUSTAIN Program. 81st Scientific Sessions ADA 25.-29. 6. 2021. Poster 661-P. Dostupné z WWW: <https://professional.diabetes.org/meeting/scientific-sessions/81st-scientific-sessions-0>.

Abstrakt

Východiská a ciele: Vysoká glykemická variabilita je nezávisle asociovaná s mikro -⁠ a makrovaskulárnymi komplikáciami. Keďže glukózo-dependentný účinok raz týždenne podávaného semaglutidu sa môže premietnuť do zníženia glykemickej variability, bola porovnávaná glykemická variabilita v rámci jedného dňa pri liečbe semaglutidom raz týždenne a aktívnymi komparátormi (sitagliptín, exenatid ER, inzulín glargín, dulaglutid, kanagliflozín a liraglutid) u jedincov s diabetom 2. typu (DM2T). Pacienti a metódy: Táto post-hoc analýza bola vykonaná na základe individuálnych kompletných dát pacientov na liečbe bez periódy záchrannej medikácie v štúdiách SUSTAIN 2 (n = 1 125), SUSTAIN 3 (n = 809), SUSTAIN 4 (n = 1 082), SUSTAIN 7 (n = 1 199), SUSTAIN 8 (n = 788) a SUSTAIN 10 (n = 577). Glykemická variabilita bola hodnotená na základe zmeny štandardnej odchýlky (SD) na začiatku a na konci liečby vypočítanej zo selfmonitoringu glykémie (SMBG) počas dňa zo ≥ 6 meraní za použitia analýzy kovariancie, pričom výsledky boli korigované na typ liečby, krajinu štúdie a bazálne hodnoty. Výsledky: Priemerné hodnoty bazálnej SD zo SMBG boli 2,2–2,5 mmol/l naprieč všetkými liečebnými ramenami vo všetkých štúdiách. Signifikantne väčšia redukcia SD od začiatku po ukončenie liečby bola pozorovaná pre semaglutid 0,5 mg (odhadované rozmedzie rozdielov 0,18 až -0,22 mmol/l) aj pre semaglutid 1,0 mg (-0,23 až -0,41 mmol/l) v porovnaní so všetkými komparátormi (p < 0,01 pre všetky porovnania). Zmeny SD kopírovali poklesy hladín HbA_1c z bazálnych hodnôt. Záver: Zníženie glykemickej variability v rámci dňa z bazálnych hodnôt do konca periódy liečby bolo signifikantne väčšie pri liečbe semaglutidom raz týždenne v porovnaní so všetkými aktívnymi komparátormi, čo poskytuje podporný dôkaz pre zlepšenie klinicky relevantných výsledkov pri liečbe DM2T semaglutidom.

Komentár

I keď efekt GLP1-RA na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality sa považuje za jednoznačne dokázaný, stále nie sú dostatočne preskúmané mechanizmy tohto účinku. Štúdie na animálnych modeloch ako aj s ľudskými subjektmi naznačujú, že ide pravdepodobne o pleiotropný efekt ovplyvňujúci viaceré fázy aterogenézy od endotelovej dysfunkcie, cez fibrotické zmeny hladkej svaloviny artériovej steny, rast aterosklerotického plátu až po terminálny proces vzniku akútnych trombotických príhod [4].

Jedným z možných štatistických prístupov ako zistiť, ktoré faktory sú zodpovedné za efekt liečiva v jednotlivých štúdiách, je mediačná analýza. Vychádza z predpokladu, že efekt lieku na niektoré merané faktory, je zodpovedný za výsledky štúdie. Pokiaľ štatisticky korigujeme na hladiny tohto faktoru počas štúdie, vieme zistiť aké percento z primárneho výsledku štúdie vysvetľuje efekt lieku na tento faktor. V štúdii s liraglutidom (LEADER) vysvetlilo zníženie HbA1c až 41 % mediačného efektu [5]. Podobne aj v štúdii s dulaglutidom (REWIND) vysvetlilo zníženie HbA_1c 36% mediačného účinku [6].

Na základe uvedených analýz možno predpokladať, že efekt GLP1-RA na zlepšenie glykemickej kompenzácie čiastočne prispieva k zníženiu kardiovaskulárnych príhod. HbA_1c je štandardne sledovaným parametrom glykemickej kompenzácie v jednotlivých štúdiách, keďže zodpovedá priemerným hodnotám preprandiálnej a postprandiálnej glykémie za posledné tri mesiace. Viacerí autori v minulosti upozorňovali, že okrem týchto troch parametrov sú dôležité aj fluktuácie glukózy, keďže pri vyšších fluktuáciách dochádza aj k väčšiemu oxidačnému stresu, ktorý je dôležitým patogenetickým faktorom v procese aterogenézy [7].

Dodatočné analýzy štúdií programu SUSTAIN používali osvedčený ukazovateľ glykemickej fluktuácie v priebehu dňa, ktorým je štandardná odchýlka (SD) priemeru z aspoň 6 meraní glykémie za použitia SMBG. Vo všetkých analyzovaných štúdiách bola SD v skupinách liečených semaglutidom raz týždenne nižšia než pri liečbe komparátormi, ktorými boli v jednotlivých štúdiách sitagliptín, exenatid ER, inzulín glargín, dulaglutid, kanagliflozín a liraglutid. Autori na záver hodnotia výsledky štúdie tak, že menšia glykemická variabilita v analyzovaných štúdiách mohla viesť celkovo k lepšej glykemickej kompenzácii a k zlepšeniu subjektívnej percepcie hodnôt glykémie u pacientov. Nie je však vylúčené, že zníženie variability glykémií bol jeden z nemeraných faktorov sprostredkujúcich efekt semaglutidu v kardiovaskulárnych štúdiách prostredníctvom zníženia úrovne oxidačného stresu.

Semaglutid znižuje hladiny hsCRP naprieč rozličným nastaveniami liečby: post-hoc analýzy štúdií SUSTAIN a PIONEER

Mosenzon O, Capehorn M, De Remigis A et al. Semaglutide reduces hsCRP levels across different treatment settings: post hoc analyses of SUSTAIN and PIONEER trials. 57th Annual Meeting EASD, 27. 9.-1. 10. 2021. Abstrakt 180. Dostupné z WWW: <https://www.easd.org/annual-meeting/easd-2021.html>.

Abstrakt

Východiská a ciele: Zatiaľ je k dispozícii iba obmedzené množstvo informácií o efekte liečby GLP1-RA na hladiny hsCRP (vysoko senzitívny C-reaktívny proteín). Táto exploratórna analýza mala za cieľ stanoviť efekt dvoch typov aplikácie semaglutidu v porovnaní s komparátormi na hladiny hsCRP. Materiál a metódy: Táto analýza zahrňovala štúdie, v ktorých boli k dispozícii hodnoty hsCRP (SUSTAIN 3 a PIONEER 1, 2, 5). Jedinci s DM2T (n = 2 482) a chronickou obličkovou chorobou (iba v štúdii PIONEER 5) užívali raz týždenne subkutánne semaglutid alebo raz denne perorálny semaglutid. Mediačná analýza zisťovala priamy a nepriamy efekt zmien HbA_1c a telesnej hmotnosti na hladiny hsCRP, pričom bolo vypočítané percento účinku sprostredkované týmito parametrami. Mediačná analýza bola vykonaná za použitia zmiešaných modelov pre opakované merania, v ktorých výsledkami boli zmeny v hladinách hsCRP a zmeny v hodnotách mediátorov. Všetky merania hsCRP boli analyzované v rámci jednotlivých štúdií. Výsledky: Geometrický priemer bazálnych hodnôt hsCRP bol podobný vo všetkých štúdiách (rozmedzie 2,7–3,0 mg/l).Vo všetkých analyzovaných štúdiách semaglutid signifikantne znížil hladiny hsCRP v porovnaní s komparátormi (okrem porovnania s placebom v štúdii PIONEER 5). Určitý podiel efektu semaglutidu na hladinu hsCRP bol sprostredkovaný zmenou HbA1c (30–39 % mediácie), zatiaľ čo zmena telesnej hmotnosti hrala menšiu úlohu (5–35 %) s výnimkou štúdie PIONEER 5 (HbA_1c 26 %, hmotnosť 50 %). Záver: Semaglutid v porovnaní s komparátormi znižoval hladiny hsCRP u jedincov s DM2T. Tento efekt bol sprostredkovaný nepriamo prostredníctvom redukcie HbA_1c a do menšej miery aj prostredníctvom redukcie telesnej hmotnosti, avšak môže existovať aj priamy efekt semaglutidu na hsCRP. Pozorované zníženie hladiny hsCRP u jedincov s DM2T naznačujú možný protizápalový účinok semaglutidu. Prebiehajúce štúdie poskytnú lepšie pochopenie vplyvu semaglutidu ako protizápalového lieku a jeho KV-prínosov.

Komentár

V odbornej literatúre existuje dlhší čas zhoda, že subklinický zápal je súčasťou procesu rozvoja aterosklerotických plátov. Kým hlavným biochemickým faktorom v procese rozvoja aterómového plátu ja LDL-cholesterol, v procese progresie sa zúčastňujú viaceré typy buniek, ako sú endotelové bunky, bunky hladkej svaloviny cievnej steny, makrofágy, ale aj neutrofily a bunky lymfoidného radu. Interakcia medzi rozličnými bunkami je sprostredkovaná cytokínmi, z ktorých v procese progresie aterosklerózy sú obzvlášť dôležité látky obsiahnuté v rámci inflamazómu NLRP3 [8].

CRP je markerom zápalu ako infekčnej, tak aj neinfekčnej patogenézy. Za jednoznačne zvýšené hodnoty poukazujúce na infekčný alebo autoimúnny zápal sa považujú hladiny CRP > 5 mg/l. Pri subklinickom zápale spájanom s procesom aterosklerózy bolo dokázané zvýšené riziko rozvoja KV-príhod už pri hladinách CRP meraného vysoko senzitívnou metódou (hsCRP) > 2 mg/l. Zatiaľ nie je úplne objasnené, či CRP je iba markerom prebiehajúceho aterosklerotického procesu, alebo sa na ňom môže aj priamo zúčastňovať [9].

V štúdii CANTOS bola testovaná hypotéza, že kanakinumab (monoklonálna protilátka proti interleukínu 1β) dokáže ovplyvnením zápalu u pacientov s predchádzajúcim infarktom myokardu (IM) a hsCRP > 2 mg/l znížiť incidenciu závažných KV-príhod nezávisle od ovplyvnenia klasických rizikových faktorov. Pri liečbe kanakinumabom bolo pozorované signifikantné zníženie rizika rozvoja primárneho výsledku (kompozit nefatálneho IM, nefatálnej CMP a KV-mortality) o 12 % (p = 0,02). Na druhej strane, liečba kanakinumabom bola asociovaná s vyššou incidenciou fatálnych infekcií ako placebo [10].

Vo vyššie uvedenej analýze štúdií z programov SUSTAIN a PIONEER, v ktorých boli merané hladiny hsCRP, bolo zistené, že liečba semaglutidom bola účinnejšia pri redukcii hsCRP v porovnaní s komparátormi (exenatid, placebo, empagliflozín). Jedine v štúdii PIONEER 5, ktorá trvala iba 26 týždňov, nebola redukcia hsCRP pri liečbe perorálnym semaglutidom vyššia ako pri placebe. V štúdiách SUSTAIN 3, PIONEER 1 a PIONEER 2, ktoré trvali 52–56 týždňov, subkutánny aj orálny semaglutid znížili hladinu hsCRP v rozmedzí 1,42–1,98 mg/l. Pre porovnanie, hladina hsCRP v štúdii CANTOS po 12 mesiacoch liečby bolo znížená o 2,35 mg/l [10]. Kým v štúdii CANTOS sa na redukcii hsCRP pravdepodobne podieľala priamo liečba kanakinumabom, mediačná analýza ukázala, že efekt semaglutidu na zníženie hsCRP bol čiastočne sprostredkovaný znížením hladiny HbA_1c a redukciou telesnej hmotnosti.

Autor obdržal honoráre za prednáškovú činnosť od spoločností Novo Nordisk Slovakia s.r.o. a Boehringer Ingelheim GmBH. Vznik tejto publikácie bol podporený spoločnosťou Novo Nordisk Slovakia s.r.o. a grantom VEGA 1/0183/2020.

Doručené do redakcie | Received 2. 3. 2022

prof. MUDr. Ivan Tkáč, PhD. 

Ivan.Tkac@upjs.sk

www.upjs.sk/vyskum/vedeckovyskumna-cinnost/ spickove-timy/extasy-tim