Deficit vitaminu B12 – další výzva k rozšíření novorozeneckého laboratorního screeningu?


Vitamin B12 deficiency – another challenge to expand newborn laboratory screening?

Introduction: Cobalamin (Cbl, B12) deficiency manifests in infancy as failure to thrive, macrocytic anemia, hypotonia, developmental delay/regression, microcephaly, and epilepsy. One of the causes of B12 deficiency in newborns is in-utero acquired deficiency caused by maternal deficiency. Following the example of other EU countries, we present interim data from a pilot project of newborn laboratory screening (NLS) for Cbl deficiency, which has been conducted at cooperating Prague hospitals.

Methods: At least one abnormal primary marker is required for suspected B12 deficiency: propionylcarnitine > 3.8 μmol/l, propionylcarnitine/acetylcarnitine ratio > 0.3, methionine < 7 μmol/l, propionylcarnitine/methionine ratio > 0.5 (determined by tandem mass spectrometry). Secondary markers include methylmalonic acid (MMA) > 2.5 μmol/l and total homocysteine (tHcy) > 12 μmol/l. In the case of NLS positivity, both the newborn and the mother undergo a Cbl absorption test. We determine total B12 (measured by electrochemiluminescence immunoassay), holoTC (measured by chemiluminescence immunoassay), folates (measured by electrochemiluminescence immunoassay), serum MMA

Keywords:

vitamin B12 – : newborn screening – cobalamin – B12 deficiency


Autoři: Stanovský Samuel 1;  Bártl Josef 1;  Barvíková Kristýna 1;  Chrastina Petr 1;  Krijt Jakub 1;  Sokolová Jitka 1;  Berková Klára 2;  Straňák Zbyněk 2;  Tichá Katarína 3;  Janota Jan 3;  Eliášová Mária 4;  Plavka Richard 4;  Zach Jiří 5;  Kožich Viktor 1;  Honzík Tomáš 1
Působiště autorů: Klinika pediatrie a dědičných, poruch metabolismu, 1. lékařská fakulta, Univerzita Karlova, a Všeobecná fakultní, nemocnice, Praha 1;  Ústav pro péči o matku a dítě, Praha 2;  Novorozenecké oddělení, Fakultní nemocnice Motol, Praha 3;  Klinika gynekologie, porodnictví a neonatologie, 1. lékařská fakulta, Univerzita, Karlova a Všeobecná fakultní, nemocnice, Praha 4;  Novorozenecké oddělení, Fakultní Thomayerova, nemocnice, Praha 5
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2024; 79 (3): 145-149.
Kategorie: Původní práce
doi: https://doi.org/10.55095/CSPediatrie2024/024

Souhrn

Úvod: Deficit kobalaminu (Cbl, B12) se projevuje v kojeneckém věku neprospíváním, makrocytární anemií, hypotonií, opožděním/regresem vývoje, mikrocefalií a epilepsií. Jednou z příčin deficitu B12 u novorozenců je in utero získaný deficit maternálního původu. Po vzoru jiných zemí EU představujeme průběžné výsledky pilotního projektu novorozeneckého laboratorního screeningu (NLS) deficitu Cbl probíhajícího na spolupracujících pražských pracovištích.

Metody: Pro podezření na deficit B12 stačí odchylka alespoň 1 primárního markeru: propionylkarnitin > 3,8 μmol/l, poměr propionylkarnitin/acetylkarnitin > 0,3, methionin < 7 μmol/l, poměr propionylkarnitin/methionin > 0,5 (stanoveno tandemovou hmotnostní spektrometrií). Jako druhostupňové markery využíváme kyselinu methylmalonovou (MMA) > 2,5 μmol/l a celkový homocystein (tHcy) > 12 μmol/l. U pozitivních nálezů provádíme u novorozence i matky test vstřebávání Cbl a stanovujeme celkový B12 (stanoveno elektrochemiluminiscenční imunoanalýzou), holoTC (stanoveno chemiluminiscenční imunoanalýzou), foláty (stanoveno elektrochemiluminiscenční imunoanalýzou), sérovou MMA (stanoveno kapalinovou chromatografií s tandemovou hmotnostní spektrometrií), tHcy (stanoveno vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií) a vybrané sirné metabolity. U matek dále stanovujeme markery chronické gastritidy.

Výsledky: K 21. 02. 2024 byl deficit B12 vyšetřen v 20 419 krevních kapkách (86,1 % z celkového počtu odebraných vzorků). 863 novorozenců mělo pozitivní alespoň 1 z prvostupňových markerů (2nd tier 4,2 %). Celkově jsme zachytili 6 novorozenců s elevovanými hodnotami MMA, ve 4 případech se jednalo o pravou pozitivitu, 1 případ byl falešně pozitivní, 1 případ byl záchyt kombinované malonové/methylmalonové acidurie. V našich předběžných výsledcích dosahoval neonatální deficit B12 incidenci 1 : 5105 (95% CI 1 : 1994 – 1 : 8735).

Závěr: Předběžná data z naší studie prokazují vysokou incidenci neonatálního deficitu B12 ve spolupracujících pražských porodnicích. Výsledky mohou sloužit jako vědecký podklad k rozšíření NLS v České republice.

 

Práce vznikla s podporou grantového projektu AZV NU22-07-00126, RVO-VFN64165 a programu Cooperatio, vědní oblasti „Pediatrie“ a „Metabolické a endokrinní nemoci“.

Klíčová slova:

novorozenecký screening – vitamín B12 – kobalamin – deficit B12

Úvod

Vitamin B12, známý i jako kobalamin (B12, Cbl) patří do skupiny vitaminů rozpustných ve vodě. V přirozené stravě se vyskytuje v potravinách živočišného původu jako hovězí maso a játra, ryby, vejce nebo mléčné výrobky.(1) Pro plně kojené děti je výlučným zdrojem B12 mateřské mléko a dále zásoby nashromážděné ještě během intrauterinního vývoje.(2) Denní potřeba B12 se pohybuje v rozmezí od 0,4 μg u novorozenců a kojenců, 2,4 μg u adolescentů a dospívajících a 2,6 μg u gravidních a kojících žen.(3)

Cbl, nazvaný i „nejkrásnější kofaktor v přírodě“, je po chemické stránce nejsložitější známý koenzym.(4) V intracelulárním prostředí působí jako kofaktor 2 enzymů, které jsou nepostradatelné pro metabolické děje: methylmalonyl-CoA-mutáza a methioninsyntáza.(5) Ve formě adenosyl-Cbl je kofaktorem methylmalonyl-CoA-mutázy. Jedná se o mitochondriální enzym, který katalyzuje izomerizaci methylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA, jednu z anaplerotických reakcí Krebsova cyklu.(6) Druhou biochemickou reakcí, ve které se Cbl účastní ve formě methyl-Cbl, je remethylace homocysteinu (Hcy) na methionin (Met) pomocí enzymu methioninsyntázy.(7) Poruchy v těchto enzymech vedou k závažným metabolickým onemocněním.(8)

B12 se v krvi vyskytuje vázán na vazebné proteiny: holotranskobalamin (holoTC) a holohaptokorrin (holoHC) (obr. 1).(9) Biologicky aktivní frakce je pouze holoTC, známý i jako aktivní B12.(10) V biochemické rutinní diagnostice se uplatňuje stanovení celkového B12 a stanovení holoTC. Dosud neexistuje jednoznačný vědecký konsenzus pro referenční rozmezí jak holoTC, tak celkového B12. V textu uvádíme referenční rozmezí využívané na Klinice pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN (KPDPM). Celkový B12 (referenční rozmezí 145–569 pmol/l) zahrnuje obě plasmatické frakce Cbl, jak holoTC, tak holoHC. Vzhledem k tomu, že biologicky aktivní B12 je vázán pouze na holoTC, nejeví se stanovení celkového B12 jako ideální marker pro diagnostiku deficitu B12..(11,12) HoloTC (referenční rozmezí 30–165 pmol/l), reprezentující biologicky dostupný Cbl pro buňky, se jeví jako optimální marker pro posuzování deficitu B12.(13) Fyziologicky dochází k poklesu holoTC mezi 4.–6. měsícem života u plně kojených dětí. Mezi specializovaná vyšetření ke stanovení deficitu B12 patří stanovení sérové kyseliny methylmalonové (MMA) a stanovení celkového Hcy (tHcy).(14) MMA je velmi citlivý marker intracelulárního deficitu B12.(15,16)
Fyziologické referenční rozmezí do 1. roku života je < 700 nmol/l, nicméně u plně kojených dětí dochází k fyziologickému vzestupu mezi 4.–6. měsícem života až k hodnotám kolem 2000 nmol/l.(17,18) Po prvním roce života by hodnoty MMA neměly přesáhnout 270 nmol/l. Mezi jiné stavy, které se mohou projevit vzestupem MMA, patří dědičné poruchy transportu a intracelulárního zpracování Cbl nebo chronické onemocnění ledvin.(19) Další funkční marker deficitu B12 je tHcy. Referenční rozmezí ve věkové skupině 0–18 let je 3,5–10 μmol/l, nad 18 let 3,5–15 μmol/l. Nevýhodou oproti MMA je nižší senzitivita a specificita, výhodou častější dostupnost v rutinních laboratořích. Mezi jiné stavy vedoucí k elevaci tHcy patří deficit folátů, chronické onemocnění ledvin, hypotyreóza, farmaka (antiepileptika, antimetabolity folátů).(20)

Lehký deficit B12 (holoTC 16–30 pmol/l) se projevuje nespecifickými příznaky jako zvýšená únava, anemie, neprospívání a nevysvětlitelné opožďování psychomotorického vývoje (PMV). Těžký deficit B12 (holoTC < 16 pmol/l) se může projevovat jako letargie, odmítání kojení, zvýšená dráždivost, hypotonie, absence úsměvu, opoždění PMV či jeho regres, neprospívání, poruchy růstu, nízká porodní hmotnost, anemie. Dále mohou být přítomny známky demyelinizace, epilepsie nebo glositida. Častou mylnou představou je, že musí být vyjádřena makrocytární anemie – v naší studii byla přítomna u 28 % kojenců.(21) Eventuální přítomnost pancytopenie dále může rozšířit dif. dg. Většina klinických příznaků se projeví v prvních měsících života.(22–25)

Stavy, které vedou k deficitu Cbl v dětské populaci, jsou výrazně heterogenní. U novorozenců a kojenců převažuje in utero získaný deficit na podkladě nepoznaného deficitu B12 u matky – nejčastěji z důvodu nediagnostikované malabsorpce na podkladě chronické gastritidy nebo u matek veganek. Mezi další příčiny patří pozdní zavádění příkrmů nebo dědičné poruchy transportu B12. U starších dětí se jedná o nutriční příčiny (nedostatek masa v potravě), onemocnění gastrointestinálního traktu (celiakie, Crohnova nemoc, stavy po resekci terminálního ilea, pankreatická insuficience, hypo/achlorhydrie) nebo dědičné poruchy transportu B12.(26,27)

Navzdory tomu, že léčba deficitu B12 je jednoduchá a efektivní, dosud neexistují národní nebo mezinárodní doporučení pro léčbu deficitu B12 v dětské populaci. Recentně britský National Institute for Health and Care Excellence publikoval doporučení pro léčbu deficitu B12 u pacientů starších 16 let.(28) Na KPDPM při podezření na deficit B12 současně vyšetřujeme matku a dítě. Při vyšetřování matky novorozence s deficitem B12 je potřeba klást důraz na anamnézu stran diety, onemocnění gastrointestinálního traktu a užívaná farmaka. Při podezření na malabsorpci provádíme CobaSorb (neradioaktivní test k posouzení vstřebávání B12) u dítěte i matky. Po ukončení testu a vyloučené malabsorpci zahajujeme terapii magistraliter připraveným B12 sirupem 6 μg/ml v dávce 2 ml 1× denně (tj. 12 µg/den) s následnou kontrolou hladin holoTC, celkového B12, MMA a tHcy 3 týdny a 6 týdnů po zahájení léčby. Po 6 týdnech léčby snižujeme dávku na 2 ml 3× týdně a pokračujeme v substituci do normalizace hladin MMA s laboratorním monitorováním jedenkrát za 6 týdnů do zavedení příkrmů či do ukončení kojení a převodu dítěte na umělou mléčnou výživu. Finální kontrola hladin celkového B12, holoTC, MMA a tHcy probíhá v 6. měsíci života. Je nutné zdůraznit, že vždy léčíme i matku ve spolupráci s všeobecným praktickým lékařem nebo internistou (event. gastroenterologem/hematologem).

Vzhledem k potencionálně závažným dopadům na dětský organismus a faktu, že se jedná o lehce a efektivně léčitelné onemocnění, byl deficit B12 zařazen jako součást novorozeneckého laboratorního screeningu (NLS) ve 13 evropských zemích (obr. 2). Časná diagnostika in utero získaného deficitu Cbl umožňuje zabránit rozvoji závažného neurologického postižení. Od června 2022 probíhá pilotní studie deficitu B12 v porodnicích na území Hlavního města Prahy.

Obr. 1. Pool B12 v krvi
Pool B12 v krvi
TC – holotranskobalamin, HC – holohaptokorrin

Obr. 2. Červeně jsou vyznačeny země se zavedeným plošným novorozeneckým laboratorním screeningem deficitu B12; v případě Španělska screening probíhá na části území
Červeně jsou vyznačeny země se zavedeným plošným novorozeneckým laboratorním screeningem deficitu B12; v případě Španělska screening probíhá na části území

Metody

Pilotní projekt screeningu deficitu B12 probíhá od června 2022 ve 4 pražských fakultních nemocnicích: Všeobecná fakultní nemocnice, Fakultní Thomayerova nemocnice, Fakultní nemocnice Motol a Ústav pro péči o matku a dítě. Na spolupracujících pracovištích konsentující rodičky obdrží informovaný souhlas se zapojením do pilotního programu screeningu deficitu B12 u novorozenců. Pro zapojení do screeningu není nutný žádný odběr krve navíc, vyšetření se realizuje ze standardní suché krevní kapky. Pro stanovení deficitu B12 využíváme následující primární markery: propionylkarnitin (cut-off > 3,8 μmol/l), poměr propionylkarnitin/acetylkarnitin (cut-off > 0,3), Met (cut-off < 7 μmol/l), poměr propionylkarnitin/Met (cut-off > 0,5). Pro záchyt stačí jeden pozitivní marker. Jako druhostupňové markery využíváme MMA (cut-off > 2,5 μmol/l) a tHcy (cut-off > 12 μmol/l). Analyty v suché krevní kapce jsou stanovovány pomocí tandemové hmotnostní spektrometrie. Primárním cílem screeningu deficitu B12 je odhalení závažného nedostatku tohoto mikronutrientu u novorozenců. Mezi sekundární cíle patří detekce maternálního deficitu B12, deficitu proteinů CblA, CblB, CblC, CblD, CblE, CblF, CblJ, CblX, deficitu MTHFR, deficitu methylmalonyl-CoA-mutázy, deficitu methylmalonyl-CoA-epimerázy, deficitu ACSF3 (kombinovaná malonová/methylmalonová acidurie – CMAMMA).

U pozitivních záchytů v rámci dalšího dif. dg. procesu provádíme jak u novorozence, tak u matky test vstřebávání vitaminu B12 (CobaSorb) a stanovujeme celkový B12 (stanoveno elektrochemiluminiscenční imunoanalýzou), holoTC (stanoveno chemiluminiscenční imunoanalýzou), foláty (stanoveno elektrochemiluminiscenční imunoanalýzou), sérovou MMA (stanoveno kapalinovou chromatografií s tandemovou hmotnostní spektrometrií), tHcy (stanoveno vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií) a vybrané sirné metabolity. U matek dále stanovujeme protilátky proti vnitřnímu faktoru (stanoveno ELISA), gastrinu (stanoveno chemiluminiscenční imunoanalýzou), protilátky proti parietálním buňkám (stanoveno nepřímou imunofluorescencí). Všechny biochemické metody jsou ve VFN rutinně využívány.

Výsledky

K 21. 2. 2024 bylo ve spolupracujících porodnicích odebráno 23 713 suchých krevních kapek, deficit B12 byl vyšetřen v 20 419 krevních kapkách. Konsentující matky s pilotním projektem screeningu B12 představovaly 86,1 % z celkového počtu odebraných vzorků. Celkově 863 novorozenců mělo pozitivní alespoň 1 marker, 2nd tier MMA představoval 4,2 %. Celkově jsme do 21. 2. 2024 zachytili 6 novorozenců s elevovanými hodnotami MMA. Ve 4 případech se jednalo o pravou pozitivitu, 1 případ byl falešně pozitivní, 1 případ byl záchyt CMAMMA. V našich předběžných výsledcích dosahoval neonatální deficit B12 incidenci 1 : 5105 (95% CI 1 : 1994 – 1 : 8735). Všichni zachycení novorozenci a jejich matky byli dále vyšetřováni a sledováni na KPDPM. Výsledky shrnuje tabulka 1. V rámci sekundárních cílů screeningu se podařilo zachytit 1 novorozence s CMAMMA. Podle dostupné literatury se jedná o vzácnou biochemickou odchylku, pravděpodobně s benigním průběhem.(29)

Tab. 1. Výsledky pilotního novorozeneckého laboratorního screeningu deficitu B12
Výsledky pilotního novorozeneckého laboratorního screeningu deficitu B12

Diskuse

Naše studie prokazuje relativně vysokou incidenci deficitu B12 v novorozenecké populaci narozené v několika pražských nemocnicích, která je podobná incidenci fenylketonurie (1 : 4960) v České republice. Ve studii z německého Heidelbergu dosahovala incidence neonatálního deficitu B12 1 : 5355,(30) podobnou incidenci 1 : 5000 prokázala italská studie,(31) avšak estonská studie prokázala incidenci 1 : 3000.(32) Předpokládáme, že za rozdílnou incidenci mezi jednotlivými státy může rozličný životní styl a jiné hodnoty cut-offs, které jsou využívané pro reportování jednotlivých případů. Vzhledem k tomu, že jeden z rizikových faktorů deficitu B12 během gravidity a následně u novorozence je nízký socioekonomický status matky, předpokládáme, že na celorepublikové úrovni může incidence neonatálního deficitu B12 dosahovat ještě vyšších čísel. Výhodou NLS deficitu B12 je, že nepřímo cílí i na matky – jednou z nejčastějších příčin deficitu B12 u novorozenců je in utero získaný deficit na podkladě nepoznaného deficitu u matky. Proto předpokládáme, že NLS může nepřímo pomáhat ke včasné diagnostice chronické gastritidy a jiných nemocí spojených s malabsorpcí B12 u dosud klinicky asymptomatických matek. Limitace screeningu vidíme v tom, že nemusí odhalit lehčí formy deficitu B12 při narození, které při nedostatečném obsahu Cbl v mléku deficitních matek mohou v pozdějším kojeneckém věku progredovat do závažného deficitu. Proto zůstává v rukou primárních pediatrů myslet na deficit B12 u kojenců. Každé kojené dítě před zavedením příkrmů s neprospíváním, opožděným PMV nebo hypotonií by v rámci dif. dg. procesu mělo mít vyšetřený metabolismus B12.

Závěr

Předběžná data z naší studie prokazují vysokou incidenci (1 : 5105) neonatálního deficitu B12 u novorozenců narozených v pražských porodnicích. Předpokládáme, že zařazení screeningu deficitu B12 ze suché krevní kapky mezi celoplošný NLS splňuje kritéria WHO podle Wilsona a Jungera. Neonatální deficit B12 je potencionálně závažný stav, který může vést k nevratnému poškození CNS, ovšem existuje jednoduchá, dostupná, rodinu nezatěžující a finančně nenáročná léčba. Naše studie může sloužit jako vědecký podklad k zařazení deficitu B12 do rutinního NLS v České republice. |


Zdroje

Korespondenční adresa:

prof. MUDr. Tomáš Honzík, Ph.D.
Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN
Ke Karlovu 455/2
128 08 Praha 2
e-mail: tomas.honzik@vfn.cz

1.           Gille D, Schmid A. Vitamin B12 in meat and dairy products. Nutr Rev 2015; 73(2): 106–115.

2.           Murphy MM, et al. Longitudinal study of the effect of pregnancy on maternal and fetal cobalamin status in healthy women and their offspring. J Nutr 2007; 137(8): 1863–1867.

3.           Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, D.C.: National Academies Press 1998.

4.           Stubbe J. Binding site revealed of nature’s most beautiful cofactor. Science 1994; 266(5191): 1663–1664.

5.           Mascarenhas R, Gouda H, Ruetz M, Banerjee R. Human B12-dependent enzymes: Methionine synthase and methylmalonyl-CoA mutase. 2022: 309–326. doi: 10.1016/bs.mie.2021.12.012

6.           Froese DS, Gravel RA. Genetic disorders of vitamin B 12 metabolism: eight complementation groups – eight genes. Expert Rev Mol Med 2010; 12: e37.

7.           Bassila C, et al. Methionine synthase and methionine synthase reductase interact with MMACHC and with MMADHC. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease 2017; 1863(1): 103–112.

8.           Huemer M, Baumgartner MR. The clinical presentation of cobalamin-related disorders: From acquired deficiencies to inborn errors of absorption and intracellular pathways. J Inherit Metab Dis 2019; 42(4): 686–705.

9.           Fedosov SN. Physiological and molecular aspects of cobalamin transport. 2012: 347–367. doi: 10.1007/978-94-007-2199-9_18

10.        Herrmann W, Obeid R. Cobalamin deficiency. 2012: 301–322. doi: 10.1007/978-94-007-2199-9_16

11.        Hannibal L, et al. Biomarkers and algorithms for the diagnosis of vitamin B12 deficiency. Front Mol Biosci 2016; 3.

12.        Hvas AM, Nexo E. Holotranscobalamin as a predictor of vitamin B12 status. Clin Chem Lab Med 2003; 41(11). doi: 10.1515/CCLM.2003.228

13.        Nexo E, Hoffmann-Lücke E. Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-12 status: analytical aspects and clinical utility. Am J Clin Nutr 2011; 94(1): 359S–365S.

14.        Bjørke Monsen AL, Ueland PM. Homocysteine and methylmalonic acid in diagnosis and risk assessment from infancy to adolescence. Am J Clin Nutr 2003; 78(1): 7–21.

15.        Bailey RL, et al. Monitoring of vitamin B-12 nutritional status in the United States by using plasma methylmalonic acid and serum vitamin B-12. Am J Clin Nutr 2011; 94(2): 552–561.

16.        Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med 1994; 96(3): 239–246.

17.        Hay G, Johnston C, Whitelaw A, et al. Folate and cobalamin status in relation to breastfeeding and weaning in healthy infants. Am J Clin Nutr 2008; 88(1): 105–114.

18.        E. Greibe, et al. Cobalamin and haptocorrin in human milk and cobalamin-related variables in mother and child: a 9-mo longitudinal study. Am J Clin Nutr 2013; 98(2): 389–395.

19.        Herrmann W, Obeid R. Utility and limitations of biochemical markers of vitamin B12 deficiency. Eur J Clin Invest 2013; 43(3): 231–237.

20.        Kim J, Kim H, Roh H, Kwon Y. Causes of hyperhomocysteinemia and its pathological signifikance. Arch Pharm Res 2018; 41(4): 372–383.

21.        Honzik T, Adamovicova M, Smolka V, et al. Clinical presentation and metabolic consequences in 40 breastfed infants with nutritional vitamin B12 deficiency – What have we learned? Eur J Paediatric Neurol 2010; 14(6): 488–495.

22.        Wirthensohn M, Wehrli S, Ljungblad UW, Huemer M. Biochemical, nutritional, and clinical parameters of vitamin B12 deficiency in infants: a systematic review and analysis of 292 cases published between 1962 and 2022. Nutrients 2023; 15(23): 4960.

23.        Depuis Z, et al. Pancytopenia due to vitamin B12 and folic acid deficiency —a case report. Pediatr Rep 2022; 14(1): 106–114.

24.        Simşek OP, Gönç N, Gümrük F, Cetin M. A child with vitamin B12 deficiency presenting with pancytopenia and hyperpigmentation. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26(12): 834–6.

25.        Ho CH, Thomas M, McGuire E, Yano S. 2-year-old girl with pancytopenia due to vitamin B12 (cobalamin) deficiency. J Paediatr Child Health 2014; 50(11): 926–928.

26.        Monsen ALB, et al. Determinants of cobalamin status in newborns. Pediatrics 2001; 108(3): 624–630.

27.        Hussein L, Abdel Aziz S, Tapouzada S. Serum vitamin B 12 concentrations among mothers and newborns and follow-up study to assess implication on the growth velocity and the urinary methylmalonic acid excretion. Int J Vitamin Nutr Res 2009; 79(56): 297–307.

28.        Jawaid I, Beales I, Brown, M, et al. Vitamin B12 deficiency in over 16s: diagnosis and management. Dostupné na: https://www.nice.org.uk/guidance/ng239

29.        Levtova A, et al. Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort. J Inherit Metab Dis 2019; 42(1): 107–116.

30.        Gramer G, et al. Newborn screening for vitamin B12 deficiency in Germany—strategies, results, and public health implications. J Pediatr 2020; 216: 165–172.e4.

31.        Scolamiero E, et al. Maternal vitamin B12 deficiency detected in expanded newborn screening. Clin Biochem 2014; 47(18): 312–317.

32.        Reinson K, Künnapas K, Kriisa A, et al. High incidence of low vitamin B12 levels in Estonian newborns. Mol Genet Metab Rep 2018; 15: 1–5.

Štítky
Neonatologie Pediatrie Praktické lékařství pro děti a dorost

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská pediatrie

Číslo 3

2024 Číslo 3
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se