Hereditárny angioedém u detí: čo potrebuje vedieť pediater

Hereditary angioedema in children: what the paediatrician needs to know

Hereditary angioedema (HAE) is a rare genetic disorder characterized by recurrent episodes of localized, bradykinin-mediated swelling of the deep tissues of the skin, respiratory and gastrointestinal tract, which can be life-threatening. In most cases, HAE is caused by C1-esterase inhibitor (C1-inhibitor) deficiency, most commonly due to a mutation in the SERPING1 gene. Symptoms usually begin in childhood or adolescence and worsen towards adulthood. Diagnosis is complicated by the considerable variability of clinical symptoms and/or the presence of concomitant, mainly allergic diseases. In this article, we describe a series of 6 patients from 3 families with genetically confirmed HAE and their clinical phenotype.

Keywords:

hereditary angioedema – diagnostics – C1-inhibitor – bradykinin – case reports

Autoři: Hulínková Ivana; Čižnár Peter
Působiště autorů: Detská klinika Lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Národného ústavu detských chorôb v Bratislave
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2022; 77 (1): 19-26.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Hereditárny angioedém (HAE) je zriedkavé geneticky podmienené ochorenie charakterizované rekurentnými epizódami lokalizovaného, bradykinínom sprostredkovaného opuchu hlbokých tkanív kože, dýchacieho a gastrointestinálneho traktu, ktorý môže ohroziť pacientov život. Vo väčšine prípadov je HAE spôsobený nedostatkom inhibítora C1-esterázy (C1-inhibítora), najčastejšie vplyvom mutácie v géne SERPING1. Symptómy sa obvykle začínajú v detstve alebo adolescencii a smerom k dospelosti sa zhoršujú. Diagnostiku komplikuje značná variabilita klinických príznakov a/alebo prítomnosť sprievodných najmä alergických ochorení. V článku uvádzame súbor 6 pacientov z 3 rodín s geneticky potvrdeným HAE a ich klinický fenotyp.

Klíčová slova:

diagnostika – bradykinin – hereditárny angioedém – C1- inhibítor – Kazuistiky

ÚVOD

Opakujúce sa opuchy kože a slizníc, viditeľné na tvári a končatinách alebo skryté v intestinálnom trakte, prejavujúce sa brušnými kolikami, prípadne spojené s obštrukciou horných dýchacích ciest sa obvykle pripisujú alergii. Zriedkavé hereditárne príčiny zvyknú dlho unikať pozornosti napriek tomu, že významne znižujú kvalitu života pacienta a sú príčinou opakovaných návštev lekára. Hereditárny angioedém (HAE) je zriedkavou príčinou angioedémov (obr. 1). Prevalencia HAE sa odhaduje 1 prípad na 50000 ľudí.⁽¹⁾ Výskyt prvých symptómov je veľmi individuálny. U troch štvrtín pacientov sa prejaví do nástupu puberty.⁽²⁾ Rodinný výskyt s autozómovo dominantným typom dedičnosti má 80 % pacientov, v ostatných prípadoch ide o de novo mutáciu. Príčinou HAE sú mutácie v géne pre proteín inhibujúci serínové proteázy SERPING1, tiež označovaný ako C1-inhibítor, zriedkavo ide o mutácie v iných génoch.^(3,4) Defekt v tvorbe enzýmu (HAE-1), resp. defekt jeho funkcie (HAE-2) vedie k dysregulácii kinín-kallikreínového systému. Konečným dôsledkom je zvýšené uvoľňovanie bradykinínu, ktorý má prozápalový a silný vazodilatačný účinok (obr. 2). V súčasnosti sú dostupné viaceré efektívne lieky, ktoré dokážu účinne tlmiť tento patologický proces.

**Obr. 1. Rozdelenie angioedémov podľa etiológie**
*HAE-1 – deficit C1-inhibítora HAE-2 – porucha funkcie C1-inhibítora.
**HAE s normálnym C1-inhibítorom, spôsobený mutáciami génu pre faktor XII (HAE-XII), génu pre angiopoetin-1 (HAE-ANGT1), génu pre plazminogén (HAE-PLG), génu pre kininogén a ďalších génov.
***ACEi-AE – angioedém indukovaný inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu.

**Obr. 2. Kinín-kallikreínový systém a jeho inhibícia**
Vysvetlivky:
Liečba u detí: A. C1-INH (získaný z plazmy alebo rekombinantný), B. selektívny antagonista bradykinínového receptora (ikatibant), C. inhibítor kallikreínu (lanadelumab)
C1-INH – C1-inhibítor, FXII – zrážací faktor XII, HMW-kininogén – kininogén s vysokou molekulovou hmotnosťou.

Na Detskej klinike LFUK a NÚDCH sme v ostatných 5 rokoch diagnostikovali 6 pacientov z 3 rodín, ktorí názorne charakterizujú úskalia diagnostického procesu.

RODINA 1

Probandkou (P1) bolo 16-ročné dievča, ktoré odoslal lekár oddelenia urgentného príjmu pre opuch tváre a sťažené prehĺtanie. V čase prijatia užila 6. dávku penicilínu, ktorú ordinoval pediater pre akútnu tonzilitídu. Podľa osobnej anamnézy bola už hospitalizovaná pre alergickú reakciu po ibuprofene, ktorú sprevádzal opuch tváre. Pre symptómy astmy a polinózy bola v sledovaní alergológa. Užívala inhalačné bronchodilatanciá a antihistaminiká podľa potreby, resp. pravidelne sezónne. V čase prijatia na Detskú kliniku LFUK a NÚDCH mala opuchnuté viečka a hornú peru (obr. 3). Iniciálne podané kortikoidy a antihistaminiká pre predpokladanú alergickú reakciu viedli len k čiastočnej regresii opuchu. Následná cielená anamnéza ukázala, že pacientka máva opakované, nesvrbivé opuchy s krátkym trvaním každý mesiac, počas celého posledného roku. Matka pacientky exitovala vo veku 42 rokov na opuchovú reakciu s edémom pľúc. Na podobné stavy trpel aj už nežijúci starý otec z matkinej strany.

Pacientka
1, edém hornej
pery a periorbitálne — **Obr. 3. Pacientka 1, edém hornej pery a periorbitálne**

Výsledky laboratórneho vyšetrenia u pacientky potvrdili prítomnosť atopickej multisenzibilizácie s vysokou koncentráciou IgE protilátok proti peľovým alergénom tráv, brezovitých stromov a burín (> 100 kU/ml). Stredne vysoké boli koncentrácie IgE protilátok proti alergénom zvierat a vzdušných plesní. Identifikovala sa významná senzibilizácia na primárne a skrížene reagujúce alergény potravín zo skupiny PR-10 (jablko, broskyňa, sója) a zásobných proteínov orechov (Jug r2). Tento typ alergie s istotou vyvolával respiračné príznaky, ale len s veľmi malou pravdepodobnosťou spôsoboval opakované systémové reakcie. Analýza komplementu opakovane potvrdila nízke koncentrácie zložky C4 a C1-inhibítora, čo je kľúčové diagnostické kritérium HAE 1. typu (tab. 1 a 2). Molekulárno-genetické vyšetrenie identifikovalo patogénnu mutáciu v géne SERPING1. U pacientky sa tak potvrdili dve nezávislé klinické jednotky, z ktorých HAE bol z hľadiska prognózy významne rizikovejší. Atopickú formu alergie môžeme v tomto prípade považovať za rizikový faktor, ktorý pôsobí ako jeden z mnohých spúšťačov a faktorov zosilňujúcich potenciálne riziko fatálnej komplikácie, tak ako sa to s vysokou pravdepodobnosťou stalo u pacientkinej matky.

**Tab. 1. Diagnostické kritériá pre hereditárny angioedém**

**Tab. 2. Klinické a laboratórne parametre u pacientov P1–P6**

Za klinicky významný výsledok považujeme znížené koncentrácie C1-inhibítora a identickú mutáciu v géne SERPING1 u obidvoch mladších sestier probandky (P2, P3). Ich aktuálny asymptomatický priebeh podmieňuje nižší vek a čiastočne zachovaná funkcia C1-inhibítora (obr. 4).

RODINA 2

5,5-ročné dosiaľ zdravé dievča (P4) bolo odoslané na vyšetrenie pediatrom pre pretrvávajúci opuch pravého chodidla nejasnej príčiny. Podľa osobnej anamnézy bola sledovaná alergológom pre selektívny deficit IgA a zvýšené plazmatické koncentrácie celkového IgE (2100 IU/ml), bez dôkazu špecifickej alergickej senzibilizácie. Bolestivé opuchy rúk (lakťových kĺbov, dlaní a zápästia) (obr. 5) a nôh (členkov) v trvaní 1-2 dni sa objavovali v nepravidelných intervaloch od 4. roku života. V ostatnom roku mávala bolesti brucha spojené s vracaním, takmer v mesačných intervaloch. Bolesť ustupovala spontánne, obvykle do nasledujúceho dňa. Nemala ordinovanú žiadnu pravidelnú farmakoterapiu. Príležitostne užívala ibuprofen v sirupe. Dodržiavala diétu s vylúčením „dráždivých“ jedál. Matka (P5) bola sledovaná pre polyvalentnú liekovú a potravinovú alergiu. Niekoľkokrát mesačne udávala opuchy pravého predlaktia, ktoré sa pripisovali neurologickým ťažkostiam bez ďalšieho vyšetrovania. Podobné ťažkosti mával matkin otec. Bratranec z matkinej strany exitoval vo veku 40 rokov z neznámych príčin.

**Obr. 5. Pacientka 4, edém dlane a dorzálnej časti pravej ruky**

Vyšetrenie komplementu potvrdilo nízke koncentrácie C4 zložky a C1-inhibítora u dieťaťa aj jeho matky (tab. 2). Funkčná aktivita u dieťaťa sa pri iniciálnom vyšetrení pohybovala na dolnej hranici pásma pre možnú poruchu. U matky bola v pásme závažnej poruchy. U obidvoch pacientiek sme potvrdili patogénnu mutáciu v géne SERPING1. Vyšetrenie matkinho otca potvrdilo HAE-1.

RODINA 3

14-ročný chlapec (P6) s geneticky potvrdeným Di- George syndrómom (del22q11.2) bol odporučený na vyšetrenie pre nesvrbivý opuch tváre, očí, pier a rúk po nezávažnom úraze – páde z kolobežky. V priebehu 2 dní opuchy spontánne ustúpili. Pacientov otec exitoval na anafylaxiu po úraze tváre. Mával opakované opuchy, pre ktoré však nebol nikdy vyšetrovaný. Laboratórne vyšetrenia komplementu u dieťaťa potvrdili nízku koncentráciu C4 zložky a nízku celkovú hemolytickú aktivitu komplementu (tab. 2). Koncentrácia aj funkčná aktivita C1-inhibítora boli patologicky znížené.

Molekulárno-genetická analýza identifikovala patologickú mutáciu v géne SERPING1. Vyšetrenie u staršej sestry HAE nepotvrdilo. Typ mutácie a lokalita bydliska však naznačili možný príbuzenský vzťah s rodinou 2, ktorý nebol dovtedy známy. Familiárny vzťah potvrdilo genealogické vyšetrenie (obr. 6).

**Obr. 6. Rodokmeň rodiny 2 a 3**
(P4–P6 – pacient 4 až pacient 6; I/1, I/2, II/2, II/3, III/4 – pacienti s nejasnou anamnézou postihnutia)

DISKUSIA

Nástup symptómov HAE býva veľmi variabilný. Ochorenie sa u väčšiny pacientov manifestuje v priebehu puberty alebo krátko po nej. U našich chorých sa prvé klinické symptómy HAE prejavili v časovom období medzi 4. rokom života a dospelosťou. Je zaujímavé, že dvaja 12- roční súrodenci nemali žiadne príznaky v čase vyšetrenia napriek patologickým laboratórnym nálezom. V štúdii Donaldsona a spol. mala takmer polovica pacientov prvé symptómy priemerne vo veku 6 rokov, hoci boli menej závažné.^{( 5)} Farkas a spol. zaznamenali prvé ataky edémov v mediáne 6,6 roka s rozsahom od 4 do 11 rokov.⁽⁶⁾ Nemecký súbor mal medián prvého záchvatu vo veku 11 rokov. U takmer 90 % pacientov sa symptómy prejavili pred 20. rokom života.⁽⁷⁾ Rozdielne mediány prvých symptómov uvádzajú aj práce z Dánska – 9,5 roka⁽⁸⁾ a zo Španielska – 12,5 roka.⁽⁹⁾ V našom súbore bol medián výskytu prvého záchvatu 13,5 roka. Tieto údaje potvrdzujú skutočnosť, že hoci väčšina pacientov máva prvé symptómy v detstve a puberte, časť pacientov ostáva asymptomatická resp. nediagnostikovaná až do dospelého veku, ako v prípade náhleho úmrtia rodičov detí v rodine 1 a 3 na „anafylaktickú reakciu“. Identifikovanie nositeľov patologickej mutácie v rodinách spolu s genetickou konzultáciou je významným nástrojom v prevencii akútnych fatálnych komplikácií.^(7,10)

Včasnejší nástup symptómov a časté ataky v detskom veku predpovedajú vážny priebeh ochorenia v dospelosti.^(7,11) Zvyšujúca sa početnosť a závažnosť atakov v období puberty naznačuje úlohu endogénneho estrogénu u dievčat. Pre zhoršený priebeh u chlapcov uspokojivé patogenetické vysvetlenie zatiaľ nemáme. U našich pacientov sa symptómy líšili od veľmi miernych až po závažné. Vo všeobecnosti sa HAE prejavuje najmä opuchmi končatín, tváre, črevnej sliznice a sliznice žalúdka, zriedkavejšie edémom laryngu. Bolesti brucha sa môžu zamieňať za náhle príhody brušné a viesť k zbytočným a rizikovým chirurgickým intervenciám. Vyšetrenie komplementu má byť preto súčasťou diferenciálnej diagnostiky opakujúcich sa nejasných bolestí brucha. USG vyšetrenie črevnej sliznice počas akútnej fázy môže identifikovať typický obraz zhrubnutej črevnej steny.⁽¹²⁾ Smrteľné ataky sú v detstve zriedkavé. Dokumentuje to veková analýza 70 fatálnych prípadov v kohorte 728 pacientov s HAE, z ktorých traja zomrelí boli mladší ako 21 rokov.⁽¹³⁾Aj u matky pacientky P4 sa manifestoval život ohrozujúci edém laryngu až v dospelosti. Treba však zdôrazniť, že v každej z našich rodín sa v anamnéze vyskytlo úmrtie na retrospektívne stanovenú diagnózu HAE.

Sprievodné ochorenia vo všeobecnosti často modifikujú symptómy a odďaľujú určenie primárnej diagnózy. Výskyt alergie je z epidemiologického hľadiska veľmi častý. Tretina populácie má niektoré z alergických ochorení,⁽¹⁴⁾ a preto sa príznaky angioedému pripisujú prevažne mediátorom mastocytov. Kombináciu 2 klinických jednotiek sme identifikovali v rodine č. 1 a vysoké koncentrácie IgE mala aj pacientka P4. Anamnéza alergie sa uvádzala v dokumentácii vo všetkých troch rodinách. Významný rozdiel, ktorý môže upozorniť na bradykinínom podmienený edém je absencia urtiky a pruritu. Pri koexistencii obidvoch mechanizmov vyžaduje hodnotenie stavu klinické skúsenosti. K odlíšeniu môže pomôcť údaj o slabom a/alebo žiadnom účinku protialergickej liečby, ako sú antihistaminiká, glukokortikoidy či adrenalín.

Na rozdiel od dospelých, záchvaty HAE u detí bývajú menej nápadné, kolíšu v svojej intenzite a môžu sa podobať iným ochoreniam. Podľa viacerých aj novších štúdií sa udáva diagnostické oneskorenie dlhšie ako 10 rokov.^(8,9,15)Odďaľovanie efektívnej liečby (obr. 2) veľmi negatívne ovplyvňuje život pacientov a vedie k mnohým neopodstatneným vyšetreniam. Súčasné liečebné postupy pritom umožňujú dobrú kontrolu akútnych symptómov a prevenciu exacerbácií, ktoré môžu vyprovokovať plánované výkony (extrakcia zubov, chirurgické výkony). Nie všetky farmaká sú vhodné pre deti (napr. androgény). Navyše sú pediatrickí pacienti znevýhodnení pre nedostatočné a limitované dáta z klinických skúšaní nových typov liekov.

AKTUÁLNE DOSTUPNÁ TERAPIA PRE DETI A ADOLESCENTOV

V zásade existujú tri liečebné stratégie. Prvou je liečba náhodných akútnych exacerbácií. Druhou krátkodobá profylaxia pred plánovanými diagnostickými a terapeutickými výkonmi spojenými s poškodením tkanív a nakoniec dlhodobá profylaxia u pacientov s častými exacerbáciami (> 2x mesačne). Pre detských pacientov sú k dispozícii humánny C1-inhibítor z ľudskej plazmy (Berinert®) alebo rekombinantná forma ľudského C1-inhibítora (Ruconest®), ktorá je vhodná od 2 rokov veku. Na domácu aplikáciu je určený kompetitívny antagonista B2 bradykinínového receptora, ikatibant (Firazyr®), taktiež od 2 rokov. Na dlhodobú profylaxiu u deti nad 12 rokov je registrovaná monoklonálna protilátka proti kallikreínu, lanadelumab (Takhzyro®). Každý z pacientov vyžaduje individuálny terapeutický plán a dostupný účinný liek pre prípad akútnej exacerbácie.

Naši pacienti vyžadovali profylaktické podanie C1-inhibítora v priemere 1 ročne (0–3) a z dôvodu exacerbácie príznakov 1,8x ročne (0–6). Pacientke P5 sa pre časté exacerbácie indikovala liečba monoklonálnou protilátkou lanadelumab.

ZÁVER

Napriek tomu, že hereditárny angioedém I. a II. typu je vzácne ochorenie, treba ho diferenciálne-diagnosticky zvažovať pri opakujúcich sa opuchových stavoch. Detskí pacienti vyvíjajú symptómy menej zreteľne a diagnostické oneskorenie je časté. Opisované prípady našich rodín názorne ilustrujú význam cielenej osobnej a rodinnej anamnézy. Vyšetrenie C4 zložky komplementu je bežne dostupné v laboratóriách a pomáha identifikovať väčšinu prípadov. Na určenie optimálnej liečebnej stratégie u detí s HAE sú potrebné ďalšie prospektívne pediatrické štúdie.

V najbližších rokoch sa očakávajú výsledky klinických skúšaní s orálnymi prípravkami na liečbu a prevenciu, ktoré majú veľký potenciál významne zlepšiť kvalitu života pacientov.

Korespondenční adresa:

MUDr. Ivana Hulínková

Detská klinika Lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Národného ústavu detských chorôb v Bratislave

Limbová 1

831 01 Bratislava

trochanova.ivana@gmail.com

Zdroje

1. Aygören-Pürsün E, Magerl M, Maetzel A, Maurer M. Epidemiology of Bradykinin mediated angioedema: a systematic investigation of epidemiological studies. Orphanet J Rare- Dis 2018; 13: 73.

2. Bennett G, Craig T. Hereditary angioedema with a focus on the child. Allergy Asthma Proc 2015; 36: 70–73.

3. Davis AE 3rd. The pathophysiology of hereditary angioedema. Clin Immunol 2005; 114: 3–9.

4. Hakl R, Kuklínek P, Chovancová P, Litzman J. Vrozené poruchy komplementu II. – hereditární angioedém. Čes Slov Pediat 2021; 76 (4): 218–221.

5. Donaldson VH, Rosen FS. Hereditary angioneurotic edema: a clinical survey. Pediatrics 1966; 37:1017–27.

6. Farkas H. Pediatric hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6: 18–27.

7. Bork K, Meng G, Staubach P, Jardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119: 267–74.

8. Maurer M, Magerl M, Ansotegui I, et al. The international WAO/ EAACI guideline for the management of hereditary angioedema - the 2017 revision and update. World Allerg Org J 2018; 11: 5.

9. Farkas H, Martinez-Saguer I, Bork K, et al. International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy 2017; 72: 300–313.

10. Roche O, Blanch A, Caballero T, et al. Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency: patient registry and approach to the prevalence in Spain. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94: 498–503.

11. Bygum A, Fagerberg CR, Ponard D, et al. Mutational spectrum and phenotypes in Danish families with hereditary angioedema because of C1 inhibitor deficiency. Allergy 2011; 66: 76–84.

12. Gakhal MS, Marcotte GV. Hereditary angioedema: imaging manifestations and clinical management. Emerg Radiol 2015;22(1): 83–90.

13. Bork K, Hardt J, Witzke G. Fatal laryngeal attacks and mortality in hereditary angioedema due to C1-INH deficiency. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 692–7.

14. Skoczylas D, Gujski M, Bojar I, Raciborski F. Importance of food allergy and food intolerance in allergic multimorbidity. Ann Agric Environ Med 2020; 27(3): 413–417.

15. Cancian M, The Italian Network for C1-INH-HAE (ITACA ). Diagnostic and therapeutic management of hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency: the Italian experience. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2015; 15: 383– 391.