Role endoskopie v diagnostice stenóz žlučových cest

Stenóza žlučových cest znamená jejich zúžení patologickým procesem. Zúžení může být lokalizované na kterékoli úrovni žlučovodů. Anatomicky rozdělujeme také z klinických důvodů stenózu na intrahepatální, hilovou a distální. Stenóza žlučovodů vede typicky k rozšíření žlučovodů nad ní, které ale nemusí být přítomno, zvláště časně po vzniku stenózy. Důsledkem je také porucha odtoku žluči. Může být asymptomatická nebo se projevit obstrukčním ikterem a cholestázou, akutní či chronickou cholangitidou, pruritem nebo také příznaky spojenými s maligní příčinou jako je bolest, únava či váhový úbytek. Přítomnost stenózy žlučových cest diagnostikujeme souhrnem anamnestických informací, laboratorního vyšetření a nálezů zobrazovacích metod, z nichž zásadní roli hrají endoskopická vyšetření, která umožňují také patologickou diagnostiku stenózy. Léčba stenózy žlučových cest záleží na anatomické lokalizaci a etiologii onemocnění. U maligních onemocnění jsou na prvním místě řešení chirurgická či transplantační, která jako jediná mají kurativní záměr. U neoperabilních pacientů je indikována chemoterapie, radioterapie, lokální ablační metody či symptomatická léčba včetně co nejlepšího zajištění biliární drenáže. Benigní onemocnění jsou většinou řešena endoskopicky.

EPIDEMIOLOGIE

Stenózy žlučových cest jsou relativně častým onemocněním, jehož výskyt přibývá. Údaje o přesném výskytu vesměs chybí, neboť se jedná o heterogenní skupinu onemocnění s různou etiologií. Zcela vzácné jsou vrozené stenózy. Získané stenózy jsou v cca 30 % benigní etiologie, vznikající nejčastěji v souvislosti s cholecystolithiázou, jejími komplikacemi a komplikacemi její léčby. Asi 7 z 10 stenóz je maligních. Mezi nejčastější příčiny maligní stenózy patří karcinom pankreatu a cholangiocelulární karcinom. V průměru 60 % karcinomů pankreatu je provázeno obstrukcí žlučovodů. Výskyt karcinomu pankreatu se v západním světě pohybuje mezi 10-20 novými pacienty/ 100 000 obyvatel, výskyt cholangiocelulárního karcinomu je asi desetinový ve srovnání s karcinomem pankreatu. Výskyt obou onemocnění v poslední době přibývá.

V klinické praxi se často setkáváme s pojmem indeterminovaná stenóza. Ta je definovaná jako stenóza, jejíž etiologie zůstává neobjasněná ani po provedení endoskopické retrográdní cholangiopankreatikografie (ERCP) s odběrem tkáně (kartáčková cytologie a/nebo biopsie). Vzhledem k tomu, že většina stenóz žlučovodů má maligní etiologii, je nutné na indeterminovanou stenózu vždy pohlížet jako na potenciálně maligní. Nejčastější benigní a maligní příčiny stenózy žlučovodů zobrazuje Tabulka 1. Diferenciální diagnostika stenóz žlučových cest zahrnuje kromě malignit také některé benigní procesy, které mohou napodobovat nádorové onemocnění. Mezi nejdůležitější patří primární sklerotizující cholangitida (PSC), IgG4-související cholangitida a autoimunitní hepatitida s cholestatickou složkou.

Tab. 1. Nejčastější příčiny stenózy žlučových cest.

VYŠETŘOVACÍ METODY

Správná diagnostika stenózy žlučových cest je často složitý proces vyžadující multidisciplinární přístup, který zahrnuje anamnézu a klinické vyšetření pacienta, laboratorní výsledky a výsledky zobrazovacích metod včetně různých metod tkáňové diagnostiky (obr. 1).

Laboratorní metody

Ke stanovení etiologie stenózy žlučovodů používáme biochemické a hematologické vyšetření. Pro obstrukci žlučových cest svědčí elevace alkalické fosfatázy (ALP), gamaglutamyltransferázy (GMT) a bilirubinu, typicky konjugovaného. Mírné zvýšení se týká také alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). Pro zánět svědčí leukocytóza a elevace CRP. V případě trvající obstrukce může docházet k poruše koagulace v důsledku špatného vstřebávání vitaminu K. U IgG4-cholangitidy nalézáme zvýšené hodnoty sérového IgG4.

K diagnostice maligních onemocnění pankreatobiliárního systému slouží dva nádorové markery, karcinoembryonální antigen CEA a karbohydrátový antigen CA 19-9. Přestože druhý jmenovaný je nejcitlivějším markerem pro pankreatobiliární malignity, jeho senzitivita a specificita dosahují pouze 74 % a 41 %, jak bylo prokázáno v několika studiích (1). Hodnocení je ovlivněno řadou faktorů jako přítomnost cholestázy a především cholangitidy, PSC, cirhózy či chronické pankreatitidy. CEA může být zvýšený také jiných malignit jako karcinomu žaludku, prsu či kolorekta.

K predikci maligní etiologie stenózy byly vytvořeny skórovací modely kombinující klinické a laboratorní parametry. Jedním z nejznámějších je Vilnius skóre, které zahrnuje hodnoty CA 19-9, přítomnost bolesti, váhový úbytek, bilirubin a morfologii stenózy. Dalším je Mayo Clinic risk score. Tyto modely mohou sloužit jako pomocné nástroje k rozhodování o dalším diagnostickém postupu, například indikaci cholangioskopie (2).

Zobrazovací metody

Ultrazvukové vyšetření (UZ) je obvykle prvním vyšetřením u pacienta s podezřením na stenózu žlučových cest. Jedná se o dostupné neinvazivní vyšetření, které může prokázat přítomnost konkrementů, nádor či dilataci žlučových cest. Nezatěžuje pacienta ionizujícím zářením. Vyšetření počítačovou tomografií (CT) je také dobře dostupné, ale nákladnější a představuje pro pacienta zátěž ve formě ionizujícího záření. O něco přesněji něž ultrazvuk detekuje konkrementy, dilataci žlučových cest či nádory nebo jiné strukturální abnormality. Magnetická rezonance nejlépe doplněná o cholangiopankreatikografii (MRCP) je nejcitlivější metoda v diagnostice biliárních stenóz. T2-vážené sekvence umožňují zobrazení žlučí vyplněných struktur a jejich odlišení proti okolí, a to bez nutnosti invazivního vyšetření a radiačního záření. Zobrazí detailně vlastní žlučové cesty, detekuje stenózy a na základě jejich anatomie je umožňuje klasifikovat (obr. 2). V diagnostice obstrukčního ikteru se sensitivita, specificita a přesnost pohybují mezi 81 a 100 %, 84 a 100 % a 90 až 96 % (3). Ve srovnání s CT je magnetická rezonance lepší jak ve zjištění úrovně obstrukce (Odds ratio/OR 3.31, 95 % confidence intervals / CI 1.20-9.09), tak přítomnosti malignity (OR 2.07, 95 % CI 1.18-3.03) (4). MRCP snižuje počet neopodstatněných invazivních endoskopických vyšetření a zásadně přispívá ke kvalitě plánovaného ERCP, jelikož zobrazení anatomie poskytne návod pro vlastní invazivní zobrazení či intervenci. Metoda je nákladná a často obtížněji dostupná než ultrazvuk nebo CT.

Pozitronová emisní tomografie-počítačová tomografie (PET-CT) za použití 18F-FDG se používá jako stagingové vyšetření u pacientů s již známým nádorem žlučovodů. Senzitivita a specificita v detekci metastáz převyšují 80 % a výsledek tak může zásadně změnit další terapeutický postup (5).

Endoskopické metody

Většina pacientů s maligní stenózou žlučovodů není kandidátem primární chirurgické léčby, ale neoadjuvantní či paliativní chemoterapie či chemoradioterapie. K zahájení takové léčby je nutná histologická diagnóza. Výše uvedené metody laboratorní a zobrazovací metody mají různě velkou sensitivitu a specificitu v diagnostice maligní stenózy, která ale nikdy není stoprocentní. I když je pro maligní stenózy obecně typický nepravidelný a asymetrický charakter a delší vzdálenost, nálezy se u benigních a maligních stenóz částečně překrývají. Výsledkem je to, že cca 15 % pacientů operovaných pro suspektní pankreatobiliární malignitu má benigní onemocnění (6). Endoskopické vyšetření žlučových cest má kromě schopnosti anatomické a morfologické klasifikace také možnost tkáňové diagnostiky, která může umožnit onkologickou léčbu či zabránit nevhodné operaci

ERCP

ERCP je invazivní metoda umožňující přímou vizualizaci žlučových cest pomocí kontrastní látky. Vedle zobrazení stenózy a její anatomické charakterizace umožňuje provádět odběr tkáně k histopatologickému vyšetření a terapeutické zákroky související s překážkou, jako je odstranění kamenů, dilataci stenózy nebo její přemostění stentem. S invazivitou ERCP je spojena špatná tolerance vyšetření a riziko komplikací jako akutní pankreatitida, krvácení, zánět žlučovodů či perforace, které se souhrnně vyskytují až u 10 % pacientů.

ERCP hraje v diagnostice biliárních stenóz zásadní roli také pro svoji možnost odběru tkáně. Při ERCP existují dvě možnosti, jak vzorek tkáně získat. První je zavedení kovového kartáčku do stenózy a jeho postupný pohyb tam a zpět. Tímto pohybem dochází ve stenóze k obrušování povrchových epitelií, které se v kartáčku zachytí. Po jeho vyjmutí z pacienta se kartáček otiskne na cytologická skla, která se nechají zaschnout a odešlou do laboratoře. Získaný vzorek je tak vhodný pouze k cytologickému vyšetření. Z velmi recentní metaanalýzy je patrné, že sensitivitu vyšetření lze navýšit pomocí počtu samotných odběrů kartáčkem až o 20 % (7). Použití různých typů kartáčků neprokázalo statisticky významné rozdíly, které by použití určitého typu upřednostnilo nad jinými (8-10). Jinou možností, jak navýšit sensitivitu vyšetření, je fluorescenční in-situ hybridizace (FISH). Tato metoda využívá fluorescenčně značené DNA próby, které se specificky váží na chromozómy typicky postižené aneuploidií jako chromozómy 3, 7, 9 či 17. Nárůst sensitivity oproti samotné cytologii byl pozorován z 35-52 % na až 84.2 % při specificitě 54.1 % (11). Metoda FISH je však poměrně pracná, méně dostupná a obtížně interpretovatelná.

Druhou metodou odběru tkáně je biopsie kleštěmi, která dává možnost získat tkáň k histologickému vyšetření. Tenké kleště se zavedou pracovním kanálem do žlučovodu a pod rentgenovou kontrolou je odebrán vzorek ze stenózy. Biopsie kleštěmi je o něco invazivnější než odběr kartáčkem, vyžaduje technickou zručnost a je zatížena rizikem komplikací jako je pankreatitida či krvácení. Metaanalýza 21 studií prokázala, že fluoroskopicky navigovaná biopsie s kartáčkovou biopsií vedla k navýšení sensitivity o 20 % (95 % CI 9-31 %) ve srovnání se samotnou cytologií (12). Sensitivita kombinace biopsie a cytologie měla nejvyšší sensitivitu (66 %, 95 %CI 63-69 %) ve srovnání se samotnou cytologií (40 %, 95 % CI 37-43 %) a samotnou biopsií (52 %, 95 % CI 49-56 %).

Cholangioskopie

Metoda vizuálního zobrazení žlučovodů je stará již několik desítek let. Na počátku svého vývoje spočívala technicky v tom, že tenký endoskop byl zaveden pracovním kanálem duodenoskopu (mother-baby systém) a ovládán druhým endoskopistou (DOC, dual operator cholangioscopy). Jednalo se tak o technicky náročnou metodu vyžadující dva lékaře, kvalita zobrazení žlučovodu byla v této době nízká. Alternativou bylo použití pouze jednoho tenkého endoskopu, který byl zaveden ústy až do žlučovodů (DC, direct cholangioscopy). V tomto případě je limitací technická proveditelnost, avšak při použití v současné době dostupných endoskopů s vysokým rozlišením lze získat vynikající kvalitu zobrazení (13). Další technický rozvoj umožnil nejen ovládání obou endoskopů jedním endoskopistou (SOC, single operator cholangioscopy, SpyGlass Direct Visualisation System, Boston Scientific, USA), ale také zvýšení kvality zobrazení.

Cholangioskopie umožňuje jednak přímé zobrazení stenózy, jednak cílený odběr biopsie kleštěmi ze stenózy pod kontrolou zraku. Pro nádorové stenózy jsou typické některé změny epitelu jako mikrovilózní proliferace či nepravidelné a krvácející cévy. Naopak pro benigní stenózy je typické jizvení sliznice. K určení malignity podle makroskopického vzhledu byly vytvořeny různé klasifikační systémy jako Monaco či Mendoza kritéria (14,15). V multicentrické randomizované studii bylo srovnáno ERCP s odběrem kartáčkové biopsie s cholangioskopií. Cholangioskopie byla statisticky významně lepší v sensitivitě vizuální diagnózy indeterminované stenózy (95.5 % vs. 66.7 %, p=0.02) a sensitivitě tkáňové diagnostiky (68.2 % vs. 21.4 %, p=0.01) (16). Další zlepšení těchto stále neuspokojivých výsledků lze očekávat při rozšíření pracovních kanálů cholangioskopů umožňující zavedení silnějších kleští a metody umělé inteligence hodnotící makroskopický obraz stenózy.

Vedle charakterizace stenózy a odběru biopsie je možné využít cholangioskopii také ke zhodnocení přesného rozsahu stenózy či selektivní kanylaci jednotlivých segmentů jater. Cholangioskopie je zatížena mírným nárůstem rizika vzniku komplikací, především akutní cholangitidy, a představuje finančně nákladnou metodu. Vzhledem k tomu, že se ale jedná o nejcitlivější metodu k diagnostice stenózy žlučovodů, probíhá v současné době odborná diskuse o tom, zdali by měla být indikována až u pacientů se selháním předchozích základních metod, nebo již u prvního ERCP.

EUS

Při endoskopické ultrasonografii je ultrazvuková sonda uložena na konci flexibilního videoendoskopu. Výhodou je její použití v duodenu v těsné blízkosti žlučovodu. Endosonografie je tak velmi citlivou metodou k určení etiologie obstrukčního ikteru, zobrazení choledocholithiázy, cholecystolithiázy, dilatace žlučovodů, stenózy žlučovodu či masy způsobující stenózu a dalších patologií jako lymfadenopatie, ascitu či metastáz. Současně ji lze využít v hodnocení rozsahu nádorového onemocnění k nádorovému stagingu. Zásadní výhodou endosonografie je možnost provedení tenkojehlové biopsie EUS-fine needle biopsy (EUS-FNB). Zvýšení sensivitivity tohoto vyšetření umožnilo mimo jiné zavedení nových bioptických jehel.

Význam EUS diagnostiky je nejvíce patrný u distálních stenóz. Například v případě pankreatických malignit byla sensitivity EUS-FNB 94 % ve srovnání se 50 % sensitivitou ERCP (17). Rozdíl mezi výtěžností u proximálních a distálních stenóz prokázala již Fritscher-Ravens, v jejíž studii byla sensitivita EUS tkáňové diagnostiky celkově 75 %, avšak proximálně pouze 56 % a distálně až 95 % (18).

EUS-FNB je zatížena malým výskytem komplikací jako je infekce či krvácení. Komplikací, kterou je však nutné vzít v úvahu, je peritoneální rozsev. V rozsáhlé japonské studii bylo toto riziko 0.33 % a bylo největší u pacientů s karcinomem pankreatu

(19). Uvědomění tohoto rizika je podstatné u pacientů, kteří po biopsii podstupují kurativní léčbu. K nim mohou patřit i pacienti s cholangiocelulárním karcinomem, kteří jsou kandidáti transplantace jater. V původní studii z Mayo kliniky mělo 5 pacientů ze 6, kteří měli transperitoneální biopsii, před transplantací jater peritoneální metastázy (20).

EURCP koncept

Metody ERCP a EUS lze kombinovat a provést u pacientů v jednom sezení s potenciálem menší zátěže a zkrácení doby diagnostického procesu. V rámci tohoto EURCP konceptu se kombinují výhody obou vyšetření a vzhledem k tomu, že prvním vyšetřením je typicky méně invazivní EUS, lze se na základě nálezu z EUS v některých případech dokonce vyhnout invazivnímu ERCP (21).

IDUS

Při intraduktálním ultrazvuku používáme tenký ultrazvukový katetr měřící mezi 2–3 mm, který je zaveden pracovním kanálem duodenoskopu do žlučových cest během ERCP. Katetr se umístí do místa stenózy, kde získáme cirkulární ultrazvukový obraz stěny žlučovodu. Pro maligní stenózy je typická hypoechogenní infiltrace přerušující jednotlivé vrstvy a rozšiřující celkovou šířku stěny žlučovodu. Vedle charakterizace stenózy můžeme hodnotit také její rozsah. V jedné studii měl IDUS lepší sensitivitu (87.5 % vs. 62.5 %, P = 0.05), specificitu (90.6 % vs. 53.1 %, P <0.001), a přesnost (90 % vs. 55 %, P <0.001) v diagnostice malignity (22) než ERCP s tkáňovou diagnostikou.

Konfokální laserová endomikroskopie

Při konfokální laserové endomikroskopii se podobným způsobem jako při IDUS zavede tenký katetr (pCLE, probe confocal laser endomicroscopy) pracovním kanálem při ERCP do žlučových cest. Metoda spočívá v osvícení tkáně laserovým světlem po předchozím podání fluorescenčního barviva, fluoresceinu, intravenózně. Po mnohonásobném zvětšení umožňuje pozorovat tkáně na úrovni histologického vyšetření, tzv. optickou biopsii. V metaanalýze 18 studií byla sensitivita pCLE v diagnostice indeterminované stenóze žlučovodu 0.88 (95 % CI 0.84-0.91), specificita 0.79 (95 % CI 0.74-0.83) a OR pro stanovení diagnózy 24.63 (95 % CI 15.76-38.48) ve srovnání s tkáňovou diagnostikou při ERCP: sensitivita 0.54 (95 % CI 0.49–0.59), specificita 0.96 (95 % CI 0.94–0.98) a OR pro stanovení diagnózy 11.31 (95 % CI 3.90–32.82) (23).

Umělá inteligence

Diagnostický proces vedoucí ke konečné diagnóze a stagingu stenóz žlučových cest je v řadě případů dlouhý a sensitivita a specificita diagnostických metod je stále neuspokojivá. Metody umělé inteligence by mohly tento proces urychlit inkorporací a zhodnocením všech dostupných charakteristik pacienta a jeho výsledků či navýšením efektivity zobrazovacích metod. Největší potenciál se v tomto smyslu očekává od interpretace výsledků endosonografických nálezů a cholangioskopického obrazu.

Nedávná studie užívající metody strojového učení vyvinula prediktivní model k diagnostice maligní stenózy žlučovodů.

Zahrnula parametry jako přítomnost rizikových faktorů, věku, lokalizace a anatomie stenózy, hladin bilirubinu a CA 19-9. Výsledkem byl algoritmus s plochou pod křivkou provozní charakteristiky příjímače 0.988 (24).