#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Aktualita z kongresu EASL-ILC: pokroky v poznání a léčbě primární biliární cholangitidy


Autoři: Michnová K.
Působiště autorů: Care Comm s. r. o.
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2021; 75(4): 351-354
Kategorie: Zpráva z akce
doi: https://doi.org/10.48095/ccgh2021351

Pacienti s primární biliární cholangitidou (PBC), kteří dobře odpovídají na léčbu kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA), dosáhnou zpravidla dlouhodobého přežití bez nutnosti transplantace jater. Významné procento však na UDCA nereaguje dostatečně –⁠ aniž by bylo do detailu známo, proč tomu tak je.

Po přednášce prof. Davida Jonese z Newcastle University, Velká Británie, která byla v rámci programu letošního International Liver Congress 2021 součástí satelitního sympozia podpořeného společností Intercept, se však zdá, že v poznání mechanizmů, které limitují úspěšnost léčby UDCA u konkrétních pacientů, byl učiněn významný krok kupředu.

Prof. Jones úvodem připomněl z dnešního pohledu průlomovou studii, ve které její autoři (Corpechot C et al, Hepatology 2008) identifikovali bio­markery predikující dlouhodobě horší výsledky pacientů s PBC léčených UDCA –⁠ zvýšenou koncentraci sérového bilirubinu, alkalické fosfatázy (ALP), aspartátaminotransferázy (AST) či nižší hodnoty sérového albuminu a protrombinového indexu –⁠ a položili tím základ současného hodnocení rizika pacientů s PBC podle bio­chemické odpovědi.

Prof. Jones ovšem zdůraznil, že se ve zmíněné studii ukázalo, že nad rámec bio­chemie existují ještě další faktory, které mohou výsledky ovlivnit –⁠ vedle věku jsou to především středně těžký až těžký zánět s infiltrací portálních polí (interface hepatitida, dříve označovaná též jako piecemeal nekróza) a duktopenie. Podle prof. Jonese si tyto nálezy, zejména pokud jsou přítomny již na začátku léčby, zasluhují mimořádnou pozornost –⁠ a proto se ve svém vystoupení věnoval výlučně jim.

Vztah časné duktopenie k vysoce rizikové PBC je možné najít v již poměrně starší nizozemské studii (Vieggar FP et al, Gut 2001). V ní byla identifikována skupina čtyř pacientů, kteří měli velmi agresivní formu onemocnění s duktopenií. „Jejich jaterní tkáň, ve které doslova nebyly žlučovody, překvapivě nebyla fibrotická, což zpochybňuje koncept, že ke ztrátě žlučovodů vede nevyhnutelně až jaterní fibróza a progredující cirhóza –⁠ problémem těchto lidí byla evidentně duktopenie sama o sobě,“ uvedl prof. Jones a pokračoval: „Jednalo se o mladé pacienty, což by korespondovalo s ně­kte­rými daty o nedostatečné odpovědi na léčbu UDCA u mladších jedinců, u kterých bývá i více elevována ALP.

Prof. Jones se dále odvolal na data z britské kohortové studie UK-PBC, ve které byly vstupně odebírány jaterní bio­psie. Z vysoce rizikových pacientů, kteří i přes léčbu UDCA museli podstoupit transplantace jater, mělo 100 % již při vstupu do studie přítomnu duktopenií. U těchto pacientů byla provedena i analýza transkriptomu, tedy RNA aktuálně přítomné v buňkách. Byl u nich shledán velmi konzistentní profil exprese shodných genů kódujících prozánětlivé cytokiny –⁠ zatímco u nízkorizikových pacientů byly nálezy rovněž konzistentní, ale týkaly se exprese jiných genů. Obě skupiny pacientů s PBC se pak lišily od výsledků analýzy transkriptomu zdravých kontrol.

„PBC má tedy jasně odlišený profil zánětlivých markerů, ale u pacientů s vysokým rizikem se musí vyskytovat ještě něco navíc –⁠ a my se můžeme oprávněně domnívat, že je to přítomnost interface hepatitidy, kvůli níž jsou podstata a průběh onemocnění od samého začátku odlišné,“ zdůraznil prof. Jones.

Je senescence buněk klíčem k PBC?

Významnou práci, v níž Identifikovali proces senescence buněk biliárního epitelu, publikovali japonští autoři z tzv. Nakanumovy skupiny (Sasaki M et al, Journal of Autoimmunity 2020).

Senescence (replikativní stárnutí) je jedním ze zásadních procesů poškození buňky. Vede k zástavě buněčného cyklu, aniž by taková buňka odumřela –⁠ přežívá dál jako „zombie“ bez schopnosti normální funkce a proliferace. Nakanumova skupina prokázala přítomnost buněk ve stavu senescence pomocí markerů p16 a p21 při non-supurativní destruktivní cholangitidě. Prof. Jones dodal, že zvýšená míra exprese p21 v játrech a buňkách biliárního epitelu byla zjištěna i u jedinců s duktopenií, s níž je senescence –⁠ která byla potvrzena i u pacientů neodpovídajících na léčbu UDCA –⁠ evidentně spojena.

Prof. Jones si poté položil otázku, jak to vše může jít dohromady –⁠ senescence buněk biliárního epitelu, duktopenie, zánět, interface hepatitida, PBC a odpověď na léčbu UDCA… Vodítkem je podle něj chemokin CCL20, který je u pacientů s PBC ve velké míře produkován s největší pravděpodobností právě senescentními buňkami biliárního epitelu (jeho produkce byla potvrzena na modelech, v nichž byly epitelové buňky pro navození senescence vystaveny oxidativnímu stresu peroxidem vodíku). Na povrchu T buněk v krvi i játrech je pak exprimován jeho receptor CCR6. „Jsou to tedy poškozené buňky biliárního epitelu, které přitahují T buňky do jater –⁠ proto existuje souvislost mezi duktopenií a interface hepatitidou a proto se tyto dva stavy vyskytují společně,“ vyslovil domněnku prof. Jones. Zároveň dodal, že když je, jak bylo řečeno, nedostatečná odpověď na léčbu UDCA spojena s přítomnou senescencí buněk a když je tato senescence spojena s expresí CCL20, znamená to, že vysoká přítomnost CCL20 v séru je zároveň silným prediktivním bio­markerem nedostatečné odpovědí na léčbu UDCA. A co víc –⁠ vyplývá z toho i to, že odpověď na léčbu UDCA je ve skutečnosti vždy jen částečná, protože senescentní buňky nejsou léčbou zasaženy a dál produkují prozánětlivé cytokiny i u pacientů s odpovědí na UDCA.

„Myslím, že tímto začínáme pronikat do podstaty skutečně klíčového procesu patofyziologie PBC, který začíná už v časné fázi onemocnění,“ je přesvědčen prof. Jones. Zároveň se zdá, že by senescence buněk mohla být coby driver zánětu u PBC v budoucnu ovlivnitelná léčbou. Existují data získaná na myších modelech s arteficiálně navozenou cholestázou, po níž v hepatocytech i buňkách biliárního epitelu došlo ve vysoké míře k expresi p21. Pokud bylo bezprostředně poté myším zahájeno podávání kyseliny obeticholové (OCA), exprese p21 téměř kompletně vymizela (Gee LMV et al, prezentováno v programu kongresu EASL 2020). „Je otázkou, zda to platí i pro PBC u lidí, ale v tomto modelu se alespoň zjistilo, že OCA působí antisenescenčně, pokud je podána v časném stadiu cholestázy,“ uvedl prof. Jones.

Na závěr dodal: „Data z kohorty UK-PBC ukázala, že nepříznivým prognostickým faktorem u PBC je zpoždění v zahájení léčby UDCA –⁠ čím je delší, tím nižší je pravděpodobnost dosažení léčebné odpovědi. Každým dnem, který ztratíme, umožňujeme, aby u neléčených pacientů postupovala progrese –⁠ od oxidativního stresu přes senescenci buněk po duktopenii. Situace je o to horší, že k prodlevám v zahájení léčby dochází i v důsledku pandemie covid-19. Musíme přehodnotit svůj pohled na PBC a poskytovat pacientům účinnější léčbu v časnějších fázích s cílem modifikovat klíčový proces celého onemocnění –⁠ senescenci buněk.“

Co pro pacienta znamená proaktivní přístup k léčbě PBC

Prof. Gideon Hirschfield z Toronto Center for Liver Disease, University of Toronto, Kanada, úvodem svého vystoupení připomněl, že základním cílem léčby PBC je prevence terminálního stadia jaterního onemocnění –⁠ prostřednictvím redukce cholestázy, snížení aktivity zánětu, zastavení nebo zpomalení fibrózy a, jak bylo řečeno v předchozí části, možná i ovlivnění senescence buněk biliárního epitelu.

Doporučení vydaná v roce 2017 Evropskou asociací pro studium jater (EASL) jsou postavena na třech zásadách –⁠ stratifikovat riziko a začít léčit, určit stadium onemocnění a dále je mapovat a přistupovat k managementu PBC proaktivně. Důležitou součástí tohoto přístupu je i mírnění symptomů, které pro pacienty představují významnou zátěž.

Jak připomněl prof. Hirschfield, nemocní s PBC jsou polysymptomatičtí, nejvíce se u nich projevuje únava, syndrom neklidných nohou, sucho v ústech, diskomfort v oblasti břicha a pruritus. „Pravděpodobně se jen málokdo z nás dokáže vžít do toho, co pociťují naši pacienti,“ konstatoval prof. Hirschfield. Management symptomů se podle něj musí řídit zásadami: 1. léčit, co je léčitelné (pruritus, zejména noční, přidružená autoimunitní onemocnění, mj. hypotyreózu, artritidu, celiakii, dále diabetes, anemii, vředovou chorobu či krvácení z jícnových varixů), 2. zlepšovat, co je zlepšitelné (spánkové poruchy, zejména denní spavost, vazomotorické autonomní dysfunkce a také deprese), 3. zvládat práci i sociální vazby a 4. být empatický.

Dostupná data z reálné klinické praxe však ukazují, že např. pruritus není u pacientů s PBC dostatečně léčen a možná až u poloviny nemocných není léčen vůbec (Hegade VS et al, Clinical Gastroenterology and Hepatology 2019), i když léky existují –⁠ např. cholestyramin, rifampicin a příležitostně i naltrexon.

K dispozici jsou také výsledky studie FITCH (de Vries E et al, Gastroenterology 2021) s bezafibrátem v léčbě pruritu při primární sklerotizující cholangitidě (PSC) a při PBC. Do studie bylo zařazeno 74 pacientů. Primárním cílem byly výsledky uváděné samotnými pacienty ve smyslu snížení intenzity pruritu o ≥ 50 % podle skóre na vizuální analogové škále (VAS) před léčbou a 21 dní po jejím ukončení. Při podávání bezafibrátu dosáhlo primárního cíle oproti placebu 41 vs. 11 % pacientů s PSC a 55 vs. 13 % pacientů s PBC, výsledky byly statisticky významné. „Není to všelék, ale určitě jde o zajímavý pokrok a je užitečné dále sledovat klinické studie z této oblasti,“ podotkl prof. Hirschfield.

Kyselina obeticholová cílí na tři signální dráhy a možná ještě dál

„Pro správný management PBC je nezbytná správná stratifikace rizika, musíme však zapracovat na individualizovaném monitoringu pacientů a včasné volbě léčby druhé linie,“ vrátil se prof. Hirschfield k doporučením EASL.

Klinická data potvrzují, že UDCA prodlužuje dobu přežití bez nutnosti transplantace jater. Kromě toho je zjevné, kdo má z této léčby největší prospěch –⁠ pacienti s poklesem ALP a bilirubinu. Výsledky je podle prof. Hirschfielda nutné monitorovat průběžně, protože absence odpovědi v uvedených parametrech při jedné kontrole neznamená, že při té další se odpověď nedostaví.

Vedle ALP a bilirubinu jsou pro dia­gnózu, prognózu, a dokonce i pro pojetí podezření na PBC důležité i jiné markery. Ukazuje se, že nezávislým prognostickým ukazatelem může být hladina gamaglutamyltransferázy (GGT), sleduje se AST i alaninaminotransferáza (ALT), profil protilátek, funkce jater, tj. albumin a krevní destičky, provádí se elastografie a v případě potřeby i bio­psie jater, protože, jak zdůraznil prof. Hirschfield, pacient sice může mít dobrou bio­chemickou odpověď, ale při vstupní pokročilé histologii je u něj stále přítomno významné riziko.

Pokud selže UDCA, nabízí se možnost ovlivnění nukleoidního farnesoidního X receptoru (FXR), který je podle současného poznání klíčovým regulátorem tří vzájemně souvisejících signálních drah –⁠ dráhy žlučových kyselin, dráhy zánětu a dráhy fibrózy. Kromě toho FXR hraje roli i v komunikaci mezi střevem a játry.

Selektivním silným agonistou FXR je kyselina obeticholová (OCA). Podle guidelines EASL je tento podmíněně schválený lék doporučen k podávání ve druhé linii léčby PBC v kombinaci s UDCA (pacientům s nedostatečnou odpovědí na UDCA) nebo v monoterapii (pacientům s intolerancí UDCA). Prof. Hirchfield připomněl výsledky pivotní, randomizované, placebem kontrolované studie fáze 3 POISE. Primárním kompozitním cílem bylo dosažení koncentrace ALP < 1,67násobek horní hranice normálu (ULN), současně snížení ALP o ≥ 15 % oproti výchozí hodnotě a normalizace celkového bilirubinu na ≤ ULN. Po 12 měsících léčby tohoto cíle dosáhlo 46 % pacientů s OCA oproti 10 % pacientů v placebovém rameni (p < 0,001). Data z pětiletého prodlouženého bezpečnostního sledování pacientů ze studie POISE (Nevens F et al, prezentace v programu kongresu AASLD 2019) svědčí o tom, že účinnost OCA i po této době u nich konzistentně přetrvává.

Prof. Hirschfield zrekapituloval i důkazy o tom, jak OCA působí na ovlivnění tří klíčových drah regulovaných prostřednictvím FXR:

Dráha homeostázy žlučových kyselin:

–⁠ Zobrazovací studie 11C-CSar PET (Kjaergaard K et al, Journal of Hepatology 2021) prokázala, že OCA oproti placebu snižuje celkovou nálož žlučových kyselin a zrychluje jejich odtok z hepatobiliárního systému.

–⁠ Ve studiích z reálné klinické praxe (italské, kanadské, britské a globální) OCA oproti vstupním hodnotám snížila hladiny ALP o 20–33 % a GGT o 55–63 %, což v reálném světě plně odráží výsledky dosažené v klinické studii POISE (pokles ALP o 32 % a GGT o 55 %).

Dráha zánětu:

–⁠ V prodlouženém sledování studie POISE (Nevens F et al, prezentace v pro­ -⁠ gramu kongresu AASLD 2019) pokračuje při léčbě OCA klesající trend hladiny ALT, která je orientačním markerem zánětu (podle prof. Hirshfielda odráží míru poškození hepatocytů žlučovými kyselinami).

–⁠ V Global PBC Study (Gulamhusein A et al, The Liver Meeting 2020) snížila OCA po 20 měsících průměrnou hodnotu AST z výchozího 1,28násobku ULN při zánětu na 1,08násobek ULN a hodnotu ALT z výchozího 1,24násobku ULN při zánětu na 0,88násobek ULN.

Dráha fibrózy:

–⁠ V bio­ptické substudii POISE (Bowlus C et al, Clinival Gastroenterology and Hepatology 2020) byla léčba OCA spojena se zlepšením nebo stabilizací histologických charakteristik a vedla ke statisticky významnému snížení hodnoty kompozitního histologického skore fibrózy.

–⁠ Ve studii POISE (Harms MH et al, JHEP Reports 2020) bylo podávání OCA spojeno se stabilizací nebo s mírným zlepšením hodnoty indexu poměru AST k destičkám (skóre APRI), který byl užit jako surogátní marker fibrózy (v POISE nebyly ve větším množství prováděny jaterní bio­psie), což bylo významné zjištění vzhledem k tomu, že se jednalo o pacienty neodpovídající na UDCA, tedy s progresivním onemocněním.

–⁠ Stabilizaci APRI při léčbě OCA, stejně jako mírné zlepšování skóre FIB-4 a výsledků tranzientní elastografie, potvrzují i data z reálné klinické praxe z registru IBERIAN (Gomez E et al, Alimentary Pharmacology & Therapeutic 2020).

K dispozici jsou i další data, která rozšiřují poznání o účinnosti OCA u pacientů s PBC. Mimo jiné u skupiny s překryvem autoimunitní hepatitidy (AIH) s PBC. „Při aktivním onemocnění spolu s elevací ALT nebo IgG by se o tomto překryvu mělo uvažovat už proto, že pokud tato situace nastane, může být obtížná interpretace histologických nálezů. Při léčbě OCA ve druhé linii ale překryv téměř nevídáme –⁠ a když se podíváme na data z reálného života, u pacientů s dia­gnózou překryvu AIH a PBC je léčba OCA stejně účinná jako u pacientů s klasickou PBC. Neměli bychom se tedy v žádném případě vzdávat léčby OCA jen proto, že je u pacienta přítomen překryv PBC a autoimunitního poškození jater,“ zdůraznil  prof. Hirschfield.

V Evropě z OCA dál profitují i pacienti s cirhózou

„Ačkoli je PBC onemocnění s pomalou progresí, z velké části může dospět až k cirhóze jater –⁠ po 10 letech od dia­gnózy PBC až u 60 % pacientů,“ konstatoval úvodem svého vystoupení prof. Kris Kowdley z Washington State University, USA. Dodal, že u pokročilého onemocnění je incidence karcinomu jater 7,6 případů na 1 000 paciento-roků, vyšší riziko mají pacienti s nedostatečnou odpovědí na UDCA (11,2/1000 paciento-roků). Přibližně u jednoho pacienta s pokročilým onemocněním ze tří dojde v mediánu doby 5,6 let ke vzniku jícnových varixů. Portální hypertenze se může vyskytnout i u pacientů v časných precirhotických stadiích onemocnění a varixy může mít přítomné až 6 % pacientů s PBC v časném stadiu bez cirhózy.

Ve studii prezentované na letošním meetingu Canadian Association for the Study of the Liver (Murillo Perez CF et al) bylo prokázáno 5leté přežití bez transplantace u 82 % pacientů s kompenzovanou cirhózou jater (Child-Pugh A), ale jen u 37 % s dekompenzovanou cirhózou (Child-Pugh B/C).

Velmi důležitým zjištěním této studie také bylo, že ne všichni pacienti s Child-Pugh třídy A jsou stejní –⁠ ti, kteří byli hodnoceni pěti body, měli mnohem lepší přežití než pacienti se šesti body, u kterých se výsledky blížily spíše k nemocným s Child-Pugh B/C. „V klinické praxi je tedy nezbytné nespokojit se jen se základním zařazením, ale pacienty s Child-Pugh třídy A dále diferenciovat a podle toho k nim přistupovat,“ zdůraznil prof. Kowdley.

V programu letošního kongresu EASL-ILC byly prezentovány výsledky populační epidemiologické studie (Titievski L et al) z databáze elektronických zdravotních záznamů amerických pacientů s jaterní cirhózou v důsledku PBC. U pacientů s PBC s kompenzovanou cirhózou a portální hypertenzí byla oproti pacientům bez portální hypertenze zvýšena celková úmrtnost. U pacientů s PBC s portální hypertenzí bylo významně vyšší riziko jaterního selhání a transplantace jater oproti subjektům bez portální hypertenze. U pacientů s portální hypertenzí a kompenzovanou cirhózou bylo pravděpodobnější krvácení z varixů stejně jako ascites a jaterní encefalopatie.

Na základě těchto dat americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) provedl revizi analýzy prospěchu a rizika a vydal změnu SPC přípravku Ocaliva (kyselina obeticholová). V USA je v současné době indikován (v kombinaci s UDCA, nebo v monoterapii) pouze k léčbě pacientů s PBC bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, pokud nemají portální hypertenzi. U nemocných s dekompenzovanou cirhózou nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří mají portální hypertenzi, je aktuálně kontraindikován.

Evropská léková agentura (EMA) při pravidelné aktualizaci dat o bezpečnosti v lednu 2021 naopak k žádné změně nepřikročila, kyselina obeticholová (v kombinaci s UDCA, nebo v monoterapii) zůstává i nadále lékem druhé linie u PBC. Pacienti s cirhózou Child-Pugh třídy A s klinicky významnou portální hypertenzí nebo cirhózou a s Child-Pugh třídy B/C by měli být léčeni s opatrností a často sledováni. U dekompenzované cirhózy je dávka stanovena na 5 mg 1× týdně, při pečlivém sledování pacienta a vyhodnocení odpovědi může být zvýšena až na 10 mg 2× týdně.

Podle názoru prof. Kowdleye „… je rozumné a důležité léčit PBC kyselinou obeticholovou i u pacientů s cirhózou, samozřejmě s dodatkem, že by u nich měla být hodnocena portální hypertenze a dekompenzace.“ Odvolal se na studii z reálné klinické praxe (D’Amato D et al, JHEP Reports 2021), v níž bylo sledováno 191 pacientů s PBC léčených OCA, z nich 61 (32 %) mělo cirhózu (59 Child-Pugh A a 2 Child-Pugh B). U 28 pacientů byl překryv PBC s AIH.

V celé kohortě byla u pacientů bez cirhózy oproti těm s cirhózou statisticky vyšší pravděpodobnost dosažení odpovědi podle kritérií studie POISE (49 vs. 29,5 %). Po 12 měsících léčby však odpovědi reálně dosáhlo 56 % pacientů bez cirhózy a 42 % s cirhózou. „Je tedy důležité nevylučovat z možnosti léčby OCA pacienty s cirhózou, protože je u nich v reálné klinické praxi téměř stejná míra dosažení bio­chemické odpovědi jako u pacientů bez cirhózy,“ zdůraznil prof. Kowdley.

Snášenlivost léčby OCA byla v uvedené studii dobrá a v souladu s výsledky studie POISE i s daty z registrů. Pro nežádoucí účinky léčbu ukončilo 17 % pacientů, nejčastějším důvodem byl pruritus (u 15 pacientů bez cirhózy a u 11 pacientů s cirhózou). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u čtyř pacientů s cirhózou: dva měli onemocnění Child-Pugh třídy B a dva třídy A.

Ing. Kateřina Michnová

šéfredaktorka Care Comm s. r. o.

katerina.michnova@carecomm.cz


Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 4

2021 Číslo 4
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

BONE ACADEMY 2025
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D, doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Hypertrofická kardiomyopatie: Moderní přístupy v diagnostice a léčbě
Autoři: doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#