Aktualita z kongresu EASL-ILC: pokroky v poznání a léčbě primární biliární cholangitidy

Pacienti s primární biliární cholangitidou (PBC), kteří dobře odpovídají na léčbu kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA), dosáhnou zpravidla dlouhodobého přežití bez nutnosti transplantace jater. Významné procento však na UDCA nereaguje dostatečně –⁠ aniž by bylo do detailu známo, proč tomu tak je.

Po přednášce prof. Davida Jonese z Newcastle University, Velká Británie, která byla v rámci programu letošního International Liver Congress 2021 součástí satelitního sympozia podpořeného společností Intercept, se však zdá, že v poznání mechanizmů, které limitují úspěšnost léčby UDCA u konkrétních pacientů, byl učiněn významný krok kupředu.

Prof. Jones úvodem připomněl z dnešního pohledu průlomovou studii, ve které její autoři (Corpechot C et al, Hepatology 2008) identifikovali bio­markery predikující dlouhodobě horší výsledky pacientů s PBC léčených UDCA –⁠ zvýšenou koncentraci sérového bilirubinu, alkalické fosfatázy (ALP), aspartátaminotransferázy (AST) či nižší hodnoty sérového albuminu a protrombinového indexu –⁠ a položili tím základ současného hodnocení rizika pacientů s PBC podle bio­chemické odpovědi.

Prof. Jones ovšem zdůraznil, že se ve zmíněné studii ukázalo, že nad rámec bio­chemie existují ještě další faktory, které mohou výsledky ovlivnit –⁠ vedle věku jsou to především středně těžký až těžký zánět s infiltrací portálních polí (interface hepatitida, dříve označovaná též jako piecemeal nekróza) a duktopenie. Podle prof. Jonese si tyto nálezy, zejména pokud jsou přítomny již na začátku léčby, zasluhují mimořádnou pozornost –⁠ a proto se ve svém vystoupení věnoval výlučně jim.

Vztah časné duktopenie k vysoce rizikové PBC je možné najít v již poměrně starší nizozemské studii (Vieggar FP et al, Gut 2001). V ní byla identifikována skupina čtyř pacientů, kteří měli velmi agresivní formu onemocnění s duktopenií. „Jejich jaterní tkáň, ve které doslova nebyly žlučovody, překvapivě nebyla fibrotická, což zpochybňuje koncept, že ke ztrátě žlučovodů vede nevyhnutelně až jaterní fibróza a progredující cirhóza –⁠ problémem těchto lidí byla evidentně duktopenie sama o sobě,“ uvedl prof. Jones a pokračoval: „Jednalo se o mladé pacienty, což by korespondovalo s ně­kte­rými daty o nedostatečné odpovědi na léčbu UDCA u mladších jedinců, u kterých bývá i více elevována ALP.“

Prof. Jones se dále odvolal na data z britské kohortové studie UK-PBC, ve které byly vstupně odebírány jaterní bio­psie. Z vysoce rizikových pacientů, kteří i přes léčbu UDCA museli podstoupit transplantace jater, mělo 100 % již při vstupu do studie přítomnu duktopenií. U těchto pacientů byla provedena i analýza transkriptomu, tedy RNA aktuálně přítomné v buňkách. Byl u nich shledán velmi konzistentní profil exprese shodných genů kódujících prozánětlivé cytokiny –⁠ zatímco u nízkorizikových pacientů byly nálezy rovněž konzistentní, ale týkaly se exprese jiných genů. Obě skupiny pacientů s PBC se pak lišily od výsledků analýzy transkriptomu zdravých kontrol.

„PBC má tedy jasně odlišený profil zánětlivých markerů, ale u pacientů s vysokým rizikem se musí vyskytovat ještě něco navíc –⁠ a my se můžeme oprávněně domnívat, že je to přítomnost interface hepatitidy, kvůli níž jsou podstata a průběh onemocnění od samého začátku odlišné,“ zdůraznil prof. Jones.

Je senescence buněk klíčem k PBC?

Významnou práci, v níž Identifikovali proces senescence buněk biliárního epitelu, publikovali japonští autoři z tzv. Nakanumovy skupiny (Sasaki M et al, Journal of Autoimmunity 2020).

Senescence (replikativní stárnutí) je jedním ze zásadních procesů poškození buňky. Vede k zástavě buněčného cyklu, aniž by taková buňka odumřela –⁠ přežívá dál jako „zombie“ bez schopnosti normální funkce a proliferace. Nakanumova skupina prokázala přítomnost buněk ve stavu senescence pomocí markerů p16 a p21 při non-supurativní destruktivní cholangitidě. Prof. Jones dodal, že zvýšená míra exprese p21 v játrech a buňkách biliárního epitelu byla zjištěna i u jedinců s duktopenií, s níž je senescence –⁠ která byla potvrzena i u pacientů neodpovídajících na léčbu UDCA –⁠ evidentně spojena.

Prof. Jones si poté položil otázku, jak to vše může jít dohromady –⁠ senescence buněk biliárního epitelu, duktopenie, zánět, interface hepatitida, PBC a odpověď na léčbu UDCA… Vodítkem je podle něj chemokin CCL20, který je u pacientů s PBC ve velké míře produkován s největší pravděpodobností právě senescentními buňkami biliárního epitelu (jeho produkce byla potvrzena na modelech, v nichž byly epitelové buňky pro navození senescence vystaveny oxidativnímu stresu peroxidem vodíku). Na povrchu T buněk v krvi i játrech je pak exprimován jeho receptor CCR6. „Jsou to tedy poškozené buňky biliárního epitelu, které přitahují T buňky do jater –⁠ proto existuje souvislost mezi duktopenií a interface hepatitidou a proto se tyto dva stavy vyskytují společně,“ vyslovil domněnku prof. Jones. Zároveň dodal, že když je, jak bylo řečeno, nedostatečná odpověď na léčbu UDCA spojena s přítomnou senescencí buněk a když je tato senescence spojena s expresí CCL20, znamená to, že vysoká přítomnost CCL20 v séru je zároveň silným prediktivním bio­markerem nedostatečné odpovědí na léčbu UDCA. A co víc –⁠ vyplývá z toho i to, že odpověď na léčbu UDCA je ve skutečnosti vždy jen částečná, protože senescentní buňky nejsou léčbou zasaženy a dál produkují prozánětlivé cytokiny i u pacientů s odpovědí na UDCA.

„Myslím, že tímto začínáme pronikat do podstaty skutečně klíčového procesu patofyziologie PBC, který začíná už v časné fázi onemocnění,“ je přesvědčen prof. Jones. Zároveň se zdá, že by senescence buněk mohla být coby driver zánětu u PBC v budoucnu ovlivnitelná léčbou. Existují data získaná na myších modelech s arteficiálně navozenou cholestázou, po níž v hepatocytech i buňkách biliárního epitelu došlo ve vysoké míře k expresi p21. Pokud bylo bezprostředně poté myším zahájeno podávání kyseliny obeticholové (OCA), exprese p21 téměř kompletně vymizela (Gee LMV et al, prezentováno v programu kongresu EASL 2020). „Je otázkou, zda to platí i pro PBC u lidí, ale v tomto modelu se alespoň zjistilo, že OCA působí antisenescenčně, pokud je podána v časném stadiu cholestázy,“ uvedl prof. Jones.

Na závěr dodal: „Data z kohorty UK-PBC ukázala, že nepříznivým prognostickým faktorem u PBC je zpoždění v zahájení léčby UDCA –⁠ čím je delší, tím nižší je pravděpodobnost dosažení léčebné odpovědi. Každým dnem, který ztratíme, umožňujeme, aby u neléčených pacientů postupovala progrese –⁠ od oxidativního stresu přes senescenci buněk po duktopenii. Situace je o to horší, že k prodlevám v zahájení léčby dochází i v důsledku pandemie covid-19. Musíme přehodnotit svůj pohled na PBC a poskytovat pacientům účinnější léčbu v časnějších fázích s cílem modifikovat klíčový proces celého onemocnění –⁠ senescenci buněk.“

Co pro pacienta znamená proaktivní přístup k léčbě PBC

Prof. Gideon Hirschfield z Toronto Center for Liver Disease, University of Toronto, Kanada, úvodem svého vystoupení připomněl, že základním cílem léčby PBC je prevence terminálního stadia jaterního onemocnění –⁠ prostřednictvím redukce cholestázy, snížení aktivity zánětu, zastavení nebo zpomalení fibrózy a, jak bylo řečeno v předchozí části, možná i ovlivnění senescence buněk biliárního epitelu.

Doporučení vydaná v roce 2017 Evropskou asociací pro studium jater (EASL) jsou postavena na třech zásadách –⁠ stratifikovat riziko a začít léčit, určit stadium onemocnění a dále je mapovat a přistupovat k managementu PBC proaktivně. Důležitou součástí tohoto přístupu je i mírnění symptomů, které pro pacienty představují významnou zátěž.

Jak připomněl prof. Hirschfield, nemocní s PBC jsou polysymptomatičtí, nejvíce se u nich projevuje únava, syndrom neklidných nohou, sucho v ústech, diskomfort v oblasti břicha a pruritus. „Pravděpodobně se jen málokdo z nás dokáže vžít do toho, co pociťují naši pacienti,“ konstatoval prof. Hirschfield. Management symptomů se podle něj musí řídit zásadami: 1. léčit, co je léčitelné (pruritus, zejména noční, přidružená autoimunitní onemocnění, mj. hypotyreózu, artritidu, celiakii, dále diabetes, anemii, vředovou chorobu či krvácení z jícnových varixů), 2. zlepšovat, co je zlepšitelné (spánkové poruchy, zejména denní spavost, vazomotorické autonomní dysfunkce a také deprese), 3. zvládat práci i sociální vazby a 4. být empatický.

Dostupná data z reálné klinické praxe však ukazují, že např. pruritus není u pacientů s PBC dostatečně léčen a možná až u poloviny nemocných není léčen vůbec (Hegade VS et al, Clinical Gastroenterology and Hepatology 2019), i když léky existují –⁠ např. cholestyramin, rifampicin a příležitostně i naltrexon.

K dispozici jsou také výsledky studie FITCH (de Vries E et al, Gastroenterology 2021) s bezafibrátem v léčbě pruritu při primární sklerotizující cholangitidě (PSC) a při PBC. Do studie bylo zařazeno 74 pacientů. Primárním cílem byly výsledky uváděné samotnými pacienty ve smyslu snížení intenzity pruritu o ≥ 50 % podle skóre na vizuální analogové škále (VAS) před léčbou a 21 dní po jejím ukončení. Při podávání bezafibrátu dosáhlo primárního cíle oproti placebu 41 vs. 11 % pacientů s PSC a 55 vs. 13 % pacientů s PBC, výsledky byly statisticky významné. „Není to všelék, ale určitě jde o zajímavý pokrok a je užitečné dále sledovat klinické studie z této oblasti,“ podotkl prof. Hirschfield.

Kyselina obeticholová cílí na tři signální dráhy a možná ještě dál

„Pro správný management PBC je nezbytná správná stratifikace rizika, musíme však zapracovat na individualizovaném monitoringu pacientů a včasné volbě léčby druhé linie,“ vrátil se prof. Hirschfield k doporučením EASL.

Klinická data potvrzují, že UDCA prodlužuje dobu přežití bez nutnosti transplantace jater. Kromě toho je zjevné, kdo má z této léčby největší prospěch –⁠ pacienti s poklesem ALP a bilirubinu. Výsledky je podle prof. Hirschfielda nutné monitorovat průběžně, protože absence odpovědi v uvedených parametrech při jedné kontrole neznamená, že při té další se odpověď nedostaví.

Vedle ALP a bilirubinu jsou pro dia­gnózu, prognózu, a dokonce i pro pojetí podezření na PBC důležité i jiné markery. Ukazuje se, že nezávislým prognostickým ukazatelem může být hladina gamaglutamyltransferázy (GGT), sleduje se AST i alaninaminotransferáza (ALT), profil protilátek, funkce jater, tj. albumin a krevní destičky, provádí se elastografie a v případě potřeby i bio­psie jater, protože, jak zdůraznil prof. Hirschfield, pacient sice může mít dobrou bio­chemickou odpověď, ale při vstupní pokročilé histologii je u něj stále přítomno významné riziko.

Pokud selže UDCA, nabízí se možnost ovlivnění nukleoidního farnesoidního X receptoru (FXR), který je podle současného poznání klíčovým regulátorem tří vzájemně souvisejících signálních drah –⁠ dráhy žlučových kyselin, dráhy zánětu a dráhy fibrózy. Kromě toho FXR hraje roli i v komunikaci mezi střevem a játry.

Selektivním silným agonistou FXR je kyselina obeticholová (OCA). Podle guidelines EASL je tento podmíněně schválený lék doporučen k podávání ve druhé linii léčby PBC v kombinaci s UDCA (pacientům s nedostatečnou odpovědí na UDCA) nebo v monoterapii (pacientům s intolerancí UDCA). Prof. Hirchfield připomněl výsledky pivotní, randomizované, placebem kontrolované studie fáze 3 POISE. Primárním kompozitním cílem bylo dosažení koncentrace ALP < 1,67násobek horní hranice normálu (ULN), současně snížení ALP o ≥ 15 % oproti výchozí hodnotě a normalizace celkového bilirubinu na ≤ ULN. Po 12 měsících léčby tohoto cíle dosáhlo 46 % pacientů s OCA oproti 10 % pacientů v placebovém rameni (p < 0,001). Data z pětiletého prodlouženého bezpečnostního sledování pacientů ze studie POISE (Nevens F et al, prezentace v programu kongresu AASLD 2019) svědčí o tom, že účinnost OCA i po této době u nich konzistentně přetrvává.

Prof. Hirschfield zrekapituloval i důkazy o tom, jak OCA působí na ovlivnění tří klíčových drah regulovaných prostřednictvím FXR:

Dráha homeostázy žlučových kyselin:

–⁠ Zobrazovací studie 11C-CSar PET (Kjaergaard K et al, Journal of Hepatology 2021) prokázala, že OCA oproti placebu snižuje celkovou nálož žlučových kyselin a zrychluje jejich odtok z hepatobiliárního systému.

–⁠ Ve studiích z reálné klinické praxe (italské, kanadské, britské a globální) OCA oproti vstupním hodnotám snížila hladiny ALP o 20–33 % a GGT o 55–63 %, což v reálném světě plně odráží výsledky dosažené v klinické studii POISE (pokles ALP o 32 % a GGT o 55 %).

Dráha zánětu:

–⁠ V prodlouženém sledování studie POISE (Nevens F et al, prezentace v pro­ -⁠ gramu kongresu AASLD 2019) pokračuje při léčbě OCA klesající trend hladiny ALT, která je orientačním markerem zánětu (podle prof. Hirshfielda odráží míru poškození hepatocytů žlučovými kyselinami).

–⁠ V Global PBC Study (Gulamhusein A et al, The Liver Meeting 2020) snížila OCA po 20 měsících průměrnou hodnotu AST z výchozího 1,28násobku ULN při zánětu na 1,08násobek ULN a hodnotu ALT z výchozího 1,24násobku ULN při zánětu na 0,88násobek ULN.

Dráha fibrózy:

–⁠ V bio­ptické substudii POISE (Bowlus C et al, Clinival Gastroenterology and Hepatology 2020) byla léčba OCA spojena se zlepšením nebo stabilizací histologických charakteristik a vedla ke statisticky významnému snížení hodnoty kompozitního histologického skore fibrózy.

–⁠ Ve studii POISE (Harms MH et al, JHEP Reports 2020) bylo podávání OCA spojeno se stabilizací nebo s mírným zlepšením hodnoty indexu poměru AST k destičkám (skóre APRI), který byl užit jako surogátní marker fibrózy (v POISE nebyly ve větším množství prováděny jaterní bio­psie), což bylo významné zjištění vzhledem k tomu, že se jednalo o pacienty neodpovídající na UDCA, tedy s progresivním onemocněním.

–⁠ Stabilizaci APRI při léčbě OCA, stejně jako mírné zlepšování skóre FIB-4 a výsledků tranzientní elastografie, potvrzují i data z reálné klinické praxe z registru IBERIAN (Gomez E et al, Alimentary Pharmacology & Therapeutic 2020).

K dispozici jsou i další data, která rozšiřují poznání o účinnosti OCA u pacientů s PBC. Mimo jiné u skupiny s překryvem autoimunitní hepatitidy (AIH) s PBC. „Při aktivním onemocnění spolu s elevací ALT nebo IgG by se o tomto překryvu mělo uvažovat už proto, že pokud tato situace nastane, může být obtížná interpretace histologických nálezů. Při léčbě OCA ve druhé linii ale překryv téměř nevídáme –⁠ a když se podíváme na data z reálného života, u pacientů s dia­gnózou překryvu AIH a PBC je léčba OCA stejně účinná jako u pacientů s klasickou PBC. Neměli bychom se tedy v žádném případě vzdávat léčby OCA jen proto, že je u pacienta přítomen překryv PBC a autoimunitního poškození jater,“ zdůraznil  prof. Hirschfield.

V Evropě z OCA dál profitují i pacienti s cirhózou

„Ačkoli je PBC onemocnění s pomalou progresí, z velké části může dospět až k cirhóze jater –⁠ po 10 letech od dia­gnózy PBC až u 60 % pacientů,“ konstatoval úvodem svého vystoupení prof. Kris Kowdley z Washington State University, USA. Dodal, že u pokročilého onemocnění je incidence karcinomu jater 7,6 případů na 1 000 paciento-roků, vyšší riziko mají pacienti s nedostatečnou odpovědí na UDCA (11,2/1000 paciento-roků). Přibližně u jednoho pacienta s pokročilým onemocněním ze tří dojde v mediánu doby 5,6 let ke vzniku jícnových varixů. Portální hypertenze se může vyskytnout i u pacientů v časných precirhotických stadiích onemocnění a varixy může mít přítomné až 6 % pacientů s PBC v časném stadiu bez cirhózy.

Ve studii prezentované na letošním meetingu Canadian Association for the Study of the Liver (Murillo Perez CF et al) bylo prokázáno 5leté přežití bez transplantace u 82 % pacientů s kompenzovanou cirhózou jater (Child-Pugh A), ale jen u 37 % s dekompenzovanou cirhózou (Child-Pugh B/C).

Velmi důležitým zjištěním této studie také bylo, že ne všichni pacienti s Child-Pugh třídy A jsou stejní –⁠ ti, kteří byli hodnoceni pěti body, měli mnohem lepší přežití než pacienti se šesti body, u kterých se výsledky blížily spíše k nemocným s Child-Pugh B/C. „V klinické praxi je tedy nezbytné nespokojit se jen se základním zařazením, ale pacienty s Child-Pugh třídy A dále diferenciovat a podle toho k nim přistupovat,“ zdůraznil prof. Kowdley.

V programu letošního kongresu EASL-ILC byly prezentovány výsledky populační epidemiologické studie (Titievski L et al) z databáze elektronických zdravotních záznamů amerických pacientů s jaterní cirhózou v důsledku PBC. U pacientů s PBC s kompenzovanou cirhózou a portální hypertenzí byla oproti pacientům bez portální hypertenze zvýšena celková úmrtnost. U pacientů s PBC s portální hypertenzí bylo významně vyšší riziko jaterního selhání a transplantace jater oproti subjektům bez portální hypertenze. U pacientů s portální hypertenzí a kompenzovanou cirhózou bylo pravděpodobnější krvácení z varixů stejně jako ascites a jaterní encefalopatie.

Na základě těchto dat americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) provedl revizi analýzy prospěchu a rizika a vydal změnu SPC přípravku Ocaliva (kyselina obeticholová). V USA je v současné době indikován (v kombinaci s UDCA, nebo v monoterapii) pouze k léčbě pacientů s PBC bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, pokud nemají portální hypertenzi. U nemocných s dekompenzovanou cirhózou nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří mají portální hypertenzi, je aktuálně kontraindikován.

Evropská léková agentura (EMA) při pravidelné aktualizaci dat o bezpečnosti v lednu 2021 naopak k žádné změně nepřikročila, kyselina obeticholová (v kombinaci s UDCA, nebo v monoterapii) zůstává i nadále lékem druhé linie u PBC. Pacienti s cirhózou Child-Pugh třídy A s klinicky významnou portální hypertenzí nebo cirhózou a s Child-Pugh třídy B/C by měli být léčeni s opatrností a často sledováni. U dekompenzované cirhózy je dávka stanovena na 5 mg 1× týdně, při pečlivém sledování pacienta a vyhodnocení odpovědi může být zvýšena až na 10 mg 2× týdně.

Podle názoru prof. Kowdleye „… je rozumné a důležité léčit PBC kyselinou obeticholovou i u pacientů s cirhózou, samozřejmě s dodatkem, že by u nich měla být hodnocena portální hypertenze a dekompenzace.“ Odvolal se na studii z reálné klinické praxe (D’Amato D et al, JHEP Reports 2021), v níž bylo sledováno 191 pacientů s PBC léčených OCA, z nich 61 (32 %) mělo cirhózu (59 Child-Pugh A a 2 Child-Pugh B). U 28 pacientů byl překryv PBC s AIH.

V celé kohortě byla u pacientů bez cirhózy oproti těm s cirhózou statisticky vyšší pravděpodobnost dosažení odpovědi podle kritérií studie POISE (49 vs. 29,5 %). Po 12 měsících léčby však odpovědi reálně dosáhlo 56 % pacientů bez cirhózy a 42 % s cirhózou. „Je tedy důležité nevylučovat z možnosti léčby OCA pacienty s cirhózou, protože je u nich v reálné klinické praxi téměř stejná míra dosažení bio­chemické odpovědi jako u pacientů bez cirhózy,“ zdůraznil prof. Kowdley.

Snášenlivost léčby OCA byla v uvedené studii dobrá a v souladu s výsledky studie POISE i s daty z registrů. Pro nežádoucí účinky léčbu ukončilo 17 % pacientů, nejčastějším důvodem byl pruritus (u 15 pacientů bez cirhózy a u 11 pacientů s cirhózou). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u čtyř pacientů s cirhózou: dva měli onemocnění Child-Pugh třídy B a dva třídy A.

Ing. Kateřina Michnová

šéfredaktorka Care Comm s. r. o.

katerina.michnova@carecomm.cz