#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Tofacitinib – první JAK inhibitor v léčbě ulcerózní kolitidy. Začátek terapeutické éry „malých molekul“ u idiopatických střevních zánětů?


Autoři: Lukáš M.
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I. V. F. a. s. a 1. LF UK, Praha
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2019; 73(4): 363-365
Kategorie: Lékový profil
doi: https://doi.org/10.14735/amgh2019363

Terapeutické možnosti u idiopatických střevních zánětů (IBD –⁠ inflammatory bowel disease) se v posledních letech neustále rozšiřují, a to nejen v oblasti medikamentózní terapie, ale také v chirurgických intervencích a v nutriční léčbě. Na konci 20. století přišla do medikamentózní terapie IBD revoluce v podobě biologické léčby (BL), která výrazně změnila strategii léčby IBD a podstatně zlepšila kvalitu poskytované péče. Nicméně přes nezpochybnitelný benefit, mají monoklonální protilátky své limitace ve smyslu omezené účinnosti, relativně malé bezpečnosti (anti-tumor nekrotizující faktor (anti-TNF) léčba) a vysoké finanční nákladnosti. Jiným omezením je, že biologika vyžadují parenterální aplikaci (intravenózní nebo subkutánní), která může být pro pacienty vyžadující dlouhodobou terapii zatěžující. V posledních několika letech je zřetelný zájem o nová léčiva, u kterých se vžilo označení „malé molekuly“ (SMD –⁠ small molecule drugs), aby se tím zdůraznila jejich odlišná struktura a příprava od monoklonálních protilátek (MP).

Rozdíly mezi monoklonálními protilátkami a „malými molekulami“

Podstatný rozdíl mezi SMD a MP je jejich molekulární hmotnost. SMD jsou definovány jako látky s nízkou molekulární hmotností < 1kDa (obvykle < 500 Da). Mohou mít jakoukoli chemickou strukturu, ale většinou se jedná o organické sloučeniny složené z uhlíku, dusíku a kyslíku [1]. Nízká molekulová hmotnost umožňuje SMD snadněji pronikat přes buněčné membrány. Naproti tomu MP jsou velké makromolekulární struktury s molekulární hmotností > 1kDa [1,2]. Většina biologických látek jsou komplexní proteiny složené z polypeptidových řetězců s primární, sekundární, terciární a kvartérní strukturou. Tento rozdíl v molekulové velikosti významně ovlivňuje způsob podání léčiv, cílové místo účinku, farmakokinetické vlastnosti, imunogenitu a lékové interakce. Jednou z hlavních výhod SMD oproti MP je možnost perorálního podání, protože léky s nízkou molekulovou hmotností odolávají žaludeční degradaci daleko lépe než imunoglobuliny a z tenkého střeva se SMD rychle resorbují a vstupují snadno do systémové cirkulace. SMD mají obvykle velmi krátký biologický poločas (v důsledku metabolizmu a vazby na plazmatické proteiny) pohybující se v řádu několika hodin, zatímco MP vykazují mnohem delší poločas (s pomalou degradací proteázami) v řádu mnoha dní až týdnů. Proto se musí většina SMD užívat denně nebo dokonce 2× denně. Zásadní rozdíl je v odbourávání SMD, které je stabilní v průběhu celé doby léčby a dobře předvídatelné. Naproti tomu degradace a clearence MP je velmi individuální, a navíc se v průběhu doby u konkrétního pacienta může významně měnit, což vede ke změně biologické dostupnosti a také ke změně efektivity podávané léčby s nutností navyšování expozice léčivy (tzv. optimalizace léčby). Právě změněná a nepředvídatelná clearence biologického léčiva v průběhu terapie je obviňována z omezené biologické dostupnosti a také z indukce tvorby ADA (anti-drug antibodies) protilátek, což nakonec vede k sekundární ztrátě účinnosti. Imunitní odpověď je obvykle zaměřena proti velkým molekulám nebo jejich fragmentům. SMD nemají antigenní potenciál a nevykazují žádnou imunogenitu, vzniká předpoklad jejich dlouhodobé účinnosti s vysokou perzistencí pacientů na léčbě. SMD však mohou vyvolat idiosynkrastickou reakci a/nebo lékovou alergii [1–3]. Nevýhodou SMD proti biologickým léčivům je relativně vysoká pravděpodobnost lékových interakcí, které jsou u MP výjimečné. SMD se mohou navíc vázat na jinou cílovou strukturu, než pro kterou byly původně zamýšleny, a tím vyvolávat toxicitu prostřednictvím „mimocílových“ účinků.

Mechanizmus účinku

Systém Janus kinázy (JAK) zahrnuje čtyři intracelulární tyrozinkinázy: JAK-1, JAK-2, JAK-3 a tyrozinkinázu 2 (TYK-2), které zprostředkovávají nitrobuněčný přenos signálu, který je indukován prozánětlivými cytokiny reagujícími s buněčnými membránovými receptory. Přítomnost dvou homologických kinázových domén přispěla k jejich pojmenování podle římského boha dvou tváří Januse. Jedna doména je katalyticky aktivní, kdežto druhá aktivní není. Zjednodušený mechanizmus účinku JAK a možnost jejich cíleného ovlivnění jsou znázorněny na schématu 1. Po aktivaci cytokinových receptorů na buněčném povrchu se JAK naváže na cytoplazmatický konec transmembránového receptorového komplexu a fosforyluje se, čímž umožní navázání proteinu STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) a jeho fosforylaci. Následně se STAT protein z komplexu s JAK uvolní, v cytoplazmě vytvoří dimer a přesune se do buněčného jádra, kde se naváže na promotorovou oblast a spustí transkripci určitých genů regulujících imunitní odpověď.

Schéma 1. Postavení JAK v zánětlivé reakci.
Scheme 1. JAK positioning in iflammatory reaction.
Schéma 1. Postavení JAK v zánětlivé reakci.<br>
Scheme 1. JAK positioning in iflammatory reaction.

JAK se aktivují v párech a různé kombinace JAK jsou spojeny s různými cytokinovými receptory. Inhibice JAK může potenciálně blokovat současně několik cytokinových cest aktivace zánětlivé kaskády. V porovnání s BL, která je zaměřena proti jedinému specifickému extracelulárnímu, resp. transmembránově vázanému cíli (trimer TNFα), představují JAK inhibitory léčbu nové generace cíleně ovlivňující nitrobuněčnou signalizaci imunitní a zánětlivé odpovědi zprostředkované několika cytokiny najednou [1–3].

Tofacitinib v léčbě ulcerózní kolitidy

Tofacitinib je perorální neselektivní inhibitor JAK, který inhibuje především aktivitu JAK-1 a JAK-3 a v menší míře také JAK-2. Tato inhibice blokuje signalizaci velké podskupiny zánětlivých cytokinů zahrnujících IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 a interferonu  [4]. Uvedené cytokiny jsou klíčové pro aktivaci lymfocytů, buněk s mimořádným významem v patogenezi IBD. Tofacitinib byl již v minulých letech povolen pro léčbu středně těžké a těžké revmatoidní artritidy u pacientů s nedostatečnou odpovědí na metotrexát nebo s jeho intolerancí. V květnu, resp. v červnu 2018 byl povolen v USA a v EU pro léčbu nemocných se středně těžkou a těžkou ulcerózní kolitidou (UC –⁠ ulcerative collitis) do klinické praxe.

Efektivita tofacitinibu u UC byla potvrzena ve III. fázi klinického sledování (studie OCTAVE 1 a 2), která zkoumala účinnost a bezpečnost indukční a udržovací terapie tofacitinibem u UC. Výsledky potvrdily, že podíl pacientů v klinické remisi v 8. týdnu (při léčbě tofacitinibem 10 mg 2× denně) byl statisticky významně vyšší v porovnání s placebem (18,5 vs. 8,2 %; p = 0,007 a 16,6 vs. 3,6 %; p = 0,0005) a současně významně vyšší podíl nemocný dosáhl slizničního zhojení v porovnání s kontrolní skupinou [5]. Účinnost léčby tofacitinibem byla podobná u pacientů s UC exponovaných a biologicky naivních pacientů. Nemocní, kteří vykazovali odpověď v indukčních studiích (OCTAVE 1 a OCTAVE 2) v týdnu 8, která byla definována snížením pMayo indexu nejméně o 3 body, přešli do udržovací fáze (OCTAVE Sustain), ve které byli rerandomizováni do tří ramen na dávku 2 × 10 mg denně, 2 × 5 mg denně a k podávání placeba. Pacienti, kteří neodpověděli v týdnu 8, mohli pokračovat ještě dalších 8 týdnů v prodlouženém indukčním režimu do týdne 16. Ti nemocní, kteří odpověděli v prodlouženém indukčním režimu v týdnu 16, pokračovali dále ve stejné dávce 2 × 10 mg dlouhodobě v rámci projektu (OCTAVE Open). Pacienti, kteří neměli odpověď v týdnu 16, dále v léčbě tofacitinibem nepokračovali. Výsledky pacientů ve dlouhodobé udržovací fázi (OCTAVE Sustain) prokázali, že v rameni 10 mg 2× denně podíl nemocných dosahujících remise v týdnu 52 byl 40,6 % a v aktivním rameni s dávkou tofacitinibu 2 × 5 mg denně byl 34,3 %, v porovnání s placebem (11,1 %) byly výsledky v obou aktivních skupinách statisticky signifikantní (p < 0,001) [6].

Na základě výsledků této studie bylo doporučeno dávkování pro nemocné s UC v indukčním režimu po dobu 8 týdnů 2 × 10 mg denně a v udržovací terapii 2 × 5mg. Zajímavé zjištění přenesla post-hoc analýza pacientů, kteří neodpověděli v týdnu 8, ale dosáhli opožděné klinické odpovědi v týdnu 16 a dále pokračovali v léčbě 2 × 10 mg po dobu dalších několika let. Ukázalo se, že podíl nemocných dosahující klinické remise, klinické odpovědi a slizničního zhojení na konci 1. roku není odlišný od nemocných, kteří odpověděli v 8. týdnu terapie [6]. Tento nález podporuje představu, že nedojde-li k efektu do 8 týdnů a snese-li to klinický stav pacienta, je možné s indukční dávkou 2 × 10 mg pokračovat ještě dalších 8 týdnů a teprve při neefektivitě terapii ukončit. SPC Xeljanz (tofacitinib) navíc uvádí, že např. u pacientů, kterým selhala předchozí léčba anti-TNF, je třeba zvážit pokračování podávání dávky 10 mg 2× denně jako udržovací léčbu za účelem udržení léčebného přínosu. Vedle toho bylo zjištěno, že klinický efekt tofacitinibu se dostavuje relativně rychle a již ve 2. týdnu léčby významně vyšší počet nemocných s UC vykazovalo snížení hodnoty pMayo indexu v porovnání s placebovou skupinou.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů léčených tofacitinibem byly infekční komplikace, a to především nazofaryngitida, močové infekce a infekce způsobené virem varicela zoster [5]. Zvýšený výskyt exacerbace infekce herpes zoster byl u všech exponovaných nemocných 3,8× vyšší v porovnání s pacienty randomizovanými k terapii placebem. Jednalo se v 75 % zaznamenaných případů o postižení jednoho nebo dvou dermatomů, které nevedlo k nutnosti předčasného ukončení terapie. U 16 % nemocných bylo zjištěno postižení více dermatomů a v 8 % případů se jednalo o systémovou infekci. V tomto ohledu je nutné minimalizovat riziko exacerbace spící infekce vyšetřením protilátek proti varicela zoster a v případě negativity nebo velmi nízkému titru imunoglobulin G protilátek před zahájením léčby tofacitinibem provést vakcinaci. Dalším nežádoucím účinkem byl vznik neutropenie (v rozmezí 1 000–1 500 buněk/l × 109) a na dávce závislé zvýšení sérových hladin lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), vysokou hustotou (HDL) a cholesterolu (jejichž hladiny se však normalizovaly po ukončení léčby [5]. Dne 17. 5. 2019 vydala Evropská léková agentura (EMA –⁠ European Medicines Agency) varování pro užívání tofacitinibu v dávce 2 × 10 mg denně u nemocných s vysokým rizikem tromboembolické nemoci. Bylo to na podkladě předběžných výsledků dlouhodobé studie u pacientů s revmatoidní artritidou, kteří byli starší 50 let a měli alespoň jeden rizikový faktor pro kardiovaskulární příhodu. Hlášeno bylo 19 případů plicní embolie na 3 884 paciento-roků. Jaký dopad má toto zjištění pro léčbu nemocných s UC, není zatím jasné [7]. Předpokládá se, že v klinické praxi se bude tofacitinib využívat u nemocných se střední a vysokou závažností UC, kteří neodpověděli na konvenční terapii, ale také u nemocných, kteří selhali na BL. Dostupný pro léčbu je v rámci center pro BL.

Domácí zkušenosti

Naše vlastní zkušenosti s tofacitinibem jsou vzhledem k velmi krátké době užívání tohoto léku limitovány na 28 pacientů se středně těžkou a těžkou UC, z nichž 24 pacientů v předcházejícím průběhu (86 %) selhalo min. na jeden preparát BL. K významnému klinickému zlepšení klinického stavu nebo k navození klinické remise došlo u 50 % nemocných v týdnu 8. V indukční fázi ani v udržovací léčbě, která je zatím v průměru 16 týdnů, jsme nepozorovali žádné vedlejší ani nežádoucí účinky, k nevýznamnému zvýšení krevních lipidů došlo prakticky u všech nemocných. Herpes zoster ani projevy tromboembolizmu nebyly zaznamenány u žádného pacienta (nepublikované vlastní pozorování).

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

Klinické a výzkumné centrum

pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/2c, 170 00 Praha 7

milan.lukas@email.cz


Zdroje

1. Vaníčková R, Lukáš M. „Malé molekuly“ v léčbě idiopatických střevních zánětů. Farmakoterapeutická revue 2018; 4.

2. Cramer JA, Roy A, Burrell A et al. Medication compliance and persistence: terminology and definitions. Value Heal 2008; 11 (1): 44–47. doi: 10.1111/j.1524-4733.2007.00213.x.

3. Šenolt L. Inhibice Janus kinázy v léčbě revmatoidní artritidy. Farmakoterapie 2011 (3): 283–289.

4. Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J et al. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis. N Engl J Med 2012; 367 (7): 616–624. doi: 10.1056/NEJMoa1112168.

5. Sandborn WJ, Su C, Sands BE et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2017; 376 (18): 1723–1736. doi: 10.1056/NEJMoa1606910.

6. Rubin DT, Dubinski M, Lukas M et al. Long-term efficacy of tofacitinib in patients who received extended induction therapy: results from OCTAVE open study for tofacitinib delayed responders. J Crohns Colitis 2019; 13 (Suppl 1): S050–S052. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjy222.077.

7. European Medicines Agency. Restrictions in use of Xeljanz while EMA reviews risk of blood clots in lungs. 2019. [online]. Available from: https: //www.ema.europa.eu/en/news/restrictions-use-xeljanz-while-ema-reviews-risk-blood-clots-lungs.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 4

2019 Číslo 4
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

BONE ACADEMY 2025
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D, doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Hypertrofická kardiomyopatie: Moderní přístupy v diagnostice a léčbě
Autoři: doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D.

Vliv funkčního chrupu na paměť a učení
Autoři: doc. MUDr. Hana Hubálková, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#