Příspěvek k problematice hepatorenálního poškození a selhání


Contribution to the issue of hepatorenal damage and failure

Kidney and liver are the most metabolically active solid organs in the human body, helping to maintain a balanced protein, carbohydrate, lipid and energy metabolism and contributing to mineral and water stability and hormonal activities. They can be simultaneously damaged by diseases of different aetiology, most frequently of immunologic, hereditary, infectious origin, or related to pregnancy, circulation and use of medical drugs; or a serious damage of one organ can be followed by subsequent damage of the other one. Liver failure in cirrhosis leads to acute kidney injury of prerenal aetiology, i.e. to the development of the hepatorenal syndrome. Its prognosis depends on the degree of liver damage. In type I hepatorenal syndrome, there is a rapid progression and worse prognosis as compared to type II. The primary renal illness can be followed by secondary liver damage due to toxic effect on liver tissue by hepatic clearance of drugs, e. g. antibiotics. Evaluation scores (MELD, Child-Pugh or King‘s College) have been developed for the most seriously ill patients with liver failure and kidney failure, allowing to enrol patients on priority positions in the waiting lists for liver or combined liver and kidney transplantation.

Key words:
liver function – kidney function – hepatorenal syndrome – liver and kidney transplantation

The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted: 13. 5. 2018

Accepted: 1. 6. 2018


Autoři: V. Teplan
Působiště autorů: Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I. V. F. a. s., Praha 1. LF UK, Praha Subkatedra nefrologie, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha Katedra interních oborů, LF OU, Ostrava
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2018; 72(3): 242-250
Kategorie: Vybrané kapitoly z vnitřního lékařství: přehledová práce
doi: 10.14735/amgh2018242

Souhrn

Játra a ledviny jsou metabolicky nejvýznamnější orgány v těle, které se významně podílejí na vyrovnaném bílkovinném, sacharidovém, tukovém a energetickém metabolizmu, minerálové a vodní bilanci a hormonálních aktivitách. Mohou být současně postiženy onemocněním různé etiologie, nejčastější jsou příčiny imunitní, hereditární, infekční, v těhotenství, oběhové či polékové anebo závažné poškození jednoho z orgánů vede k následnému postižení orgánu druhého. Selhání funkce jater při cirhóze vede k akutnímu prerenálnímu poškození ledvin, tedy k rozvoji hepatorenálního syndromu. Jeho průběh závisí na stupni jaterního selhání. Při typu I je progrese rychlá a prognóza závažná, zatímco u typu II je průběh pozvolný. Primární onemocnění ledvin může být spojeno se sekundárním poškozením jater při podávání léků vylučovaných primárně jaterní exkrecí, např. poškození antibiotiky. Pro nejzávažnější pacienty se selháním funkce jater a také ledvin byla vypracována skórovací hodnocení (MELD, Child-Pugh či King‘s College), která určují prioritu zařazení do čekací listiny k transplantaci jater, event. i ke kombinované transplantaci jater a ledvin.

Klíčová slova:
funkce jater – funkce ledvin – hepatorenální syndrom – transplantace jater a ledviny

Úvod

Játra a ledviny jsou metabolicky nejaktivnější solidní orgány v těle. Hrají významnou roli v intermediárním metabolizmu, v udržování homeostázy, minerálové a vodní rovnováhy, produkují řadu pro organizmus nepostradatelných látek. Jsou hlavním místem detoxikace a eliminace látek organizmu cizích a exkrece odpadních produktů. Citlivě reagují na změny v ostatních systémech a vzájemně se ovlivňují. Je proto zřejmé, že se v řadě situací jejich funkce prolínají a doplňují. Játra jsou z metabolického hlediska orgánem relativně významnějším, neboť při jejich závažném poškození je časté následné poškození renální [1].

Cílem sdělení je uvést v klinické praxi se vyskytující onemocnění a možnosti jejich léčby vč. transplantace jater  a ledvin.

Onemocnění postihující současně játra a ledviny

Hereditární onemocnění

Polycystóza ledvin a jater

V klinické praxi je nejvýznamnější postižení polycystózou ledvin a jater [2]. Jedná se o autozomálně dominantní postižení ledvin s průvodním postižením i dalších orgánů, především jater, event. slinivky, a častým výskytem aneuryzmat v oblasti a. cerebri media. Postižení ledvin cystami je většinou závažnější a u typu I vede často k ledvinnému selhání ve věku kolem 50 let. Cysty v játrech mohou být asymptomatické, nekomunikují se žlučovými cestami a jen zřídka vyvolávají potíže tlakem na okolí (obstrukční ikterus pří útlaku žlučovodů, portální hypertenze, ascites), nicméně samy o sobě nevedou k selhání funkce jater. Obávanou komplikací je infekce cyst. U některých pacientů s polycystózou jater dochází k rozvoji fibrózy až cirhózy jater. Polycystóza jater může být zdrojem i letálních komplikací zejména u hemodialyzovaných pacientů a u nemocných po transplantaci ledviny.  Nemocné ohrožuje tzv. mechanickým syndromem městnání enormně zvětšených jater se současným rizikem infekce četných jaterních cyst a sepsí. Jediným účinným léčebným postupem je kombinovaná transplantace jater a ledvin.

Polycystóza ledvin může být sdružena s dalšími typy vrozených onemocnění jater, především s vrozenou fibrózou jater a Caroliho nemocí. Podrobné laboratorní a instrumentální vyšetření jater a žlučových cest je proto neopomenutelnou součástí komplexní diagnostiky u pacientů s polycystickými ledvinami [3].

Wilsonova choroba

Poměrně vzácným a často pozdě diagnostikovaným onemocněním je Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace) [4]. Podstatou je geneticky podmíněná porucha vylučování mědi do žluči. Důsledkem je akumulace mědi v játrech, mozku a dalších tkáních vč. ledvin. Toxickým působením mědi dochází k degenerativním změnám až nekrózám buněk. Onemocnění může u menší části pacientů (cca 10 %) probíhat asymptomaticky, u více než 50 % se Wilsonova choroba projevuje neurologickými příznaky, mezi nimiž dominují třes, porucha řeči, hyperkineze s poruchami hybnosti, často provázené vegetativními příznaky (slinění, pocení, akrocyanóza). Téměř všichni nemocní s neurologickou formou mají Kayser-Fleischerův prstenec a nízkou hladinu ceruloplazminu. Jaterní symptomatologie je u této formy nenápadná a často uniká pozornosti tím spíše, že nemocní jako prvního specialistu kontaktují neurologa. Při pečlivém vyšetření je u více než 1/2 nemocných přítomna hepatomegalie nebo hepatosplenomegalie a prakticky vždy je již rozvinuta jaterní cirhóza, i když patologické jaterní testy jsou abnormální jen v necelé 1/2 případů. Neurologická forma onemocnění se nejvíce manifestuje u dospělých.

U dětí, adolescentů a mladých dospělých je nejčastější jaterní forma Wilsonovy choroby. Klinicky se tato forma může manifestovat jako akutní hepatitida, někdy až s fulminantním selháním jater, jako je chronická aktivní hepatitida a jaterní cirhóza. Jaterní formu nelze přehlédnout, málokdy je však správná diagnóza určena brzy po objevení prvních příznaků onemocnění. Diagnóza se opírá o nález snížených až nulových hladin ceruloplazminu v séru (u 80 % nemocných) a zvýšené vylučování mědi v moči. Hladiny mědi v séru bývají zvýšené, ale mohou být zcela normální i snížené, zejména u nemocných s velmi nízkými hladinami ceruloplazminu, což je dáno tím, že 90–95 % mědi v séru je vázáno na ceruloplazmin. Pro diagnózu Wilsonovy choroby je určující zvýšený obsah mědi v játrech. U fulminantních forem prakticky nikdy nechybí hemolytická anémie.

Postižení ledvin jako dominantní manifestace Wilsonovy choroby je velmi vzácné, obvykle je součástí jaterní a neurologické formy onemocnění. Depozita mědi v buňkách renálních tubulů vedou ke snížení reabsorpce a tubulární sekrece řady látek. V moči stoupá koncentrace aminokyselin, fosfátů, vápníku, kyseliny močové a glukózy. Postižení glomerulů s proteinurií je méně časté. U malé části nemocných se objevuje distální renální tubulární acidóza (RTA) I. typu zejména v latentní formě, kdy nemocný není schopen snížit pH moči pod 5,5 po podání chloridu vápenatého. Při fulminantní formě Wilsonovy choroby se nezřídka rozvíjí renální insuficience signalizující horší prognózu. V patogenezi se významně uplatňuje i téměř konstantně přítomná hemolýza.

Cystická fibróza

Cystická fibróza (mukoviscidóza) je onemocněním s autozomálně recesivní dědičností, charakterizované abnormálním obsahem sodíku, chloridů a vápníku v tělesných sekretech. Důsledkem je změněná viskozita hlenu. Klinicky se projevuje poruchami funkce a poškozením exokrinních žláz, zejména v dýchacích cestách a zažívacím traktu. V játrech při cystické fibróze nalézáme celou řadu patologických změn asi u 1/4 nemocných. Prvním projevem onemocnění může být novorozenecká cholestáza, kterou obvykle provází mekoniový ileus. Mezi 3. a 4. měsícem života se u části postižených dětí objevuje hepatomegalie způsobená masivní tukovou infiltrací jater. Ta je někdy spojena s hypalbuminemií, otoky a ascitem. Příčinou však není porucha jaterní proteosyntézy, nýbrž malabsorpce proteinů. U starších dětí a adolescentů je již častější fibróza jater, která vyvolává portální hypertenzi bez podstatného zhoršení jaterních funkcí. U nemocných starších 6 let je nezřídka prokazována biliární cirhóza, která vzniká nejprve v izolovaných okrscích jako fokální biliární cirhóza vycházející z drobných žlučovodů, jejichž obstrukce hlenovými zátkami iniciuje chronický zánětlivý infiltrát, fibrotizaci a proliferaci žlučovodů. Asi u 1/3 nemocných jsou nacházeny patologické změny na žlučníku a lokalizované či difuzní postižení žlučových cest.

Postižení ledvin při cystické fibróze je poměrně časté, běžným nálezem je IgA nefropatie [5]. Podobně jako při primární biliární cirhóze se můžeme setkat se sekundární amyloidózou. Popsány byly i případy ANCA (protilátky proti skupině bílých krvinek) pozitivní glomerulonefritidy při vaskulitidě. Prognóza je determinována především postižením plic. Část nemocných je indikována k transplantaci plic, při těžší portální hypertenzi s jaterní insuficiencí je metodou volby transplantace jater. Metody molekulární genetiky v současnosti již umožňují prenatální diagnostiku této choroby a mohou být i nadějí pro léčbu.

Deficit α1-antitrypsinu

Deficit α1-antitrypsinu je vrozené onemocnění charakterizované snížením koncentrace α1-antitrypsinu v plazmě na 10–15 % obvyklé hodnoty. α1-antitrypsin je protein akutní fáze a hlavní extracelulární inhibitor proteáz. Jeho plazmatická hladina se 3–4× zvyšuje při zánětech a poškození tkání. Klinické projevy deficitu jsou pestré, dominuje však emfyzém plic a postižení jater, které se manifestuje jako chronická aktivní hepatitis nebo již rozvinutá cirhóza, často již v dětském věku.

Postižení ledvin u malé části nemocných je charakteru glomerulonefritidy (mezangioproliferativní, rychle progredující se srpky). U jaterní formy onemocnění bez závažnější plicní choroby je metodou volby transplantace jater. Perspektivní metodou léčby, která již byla provedena v experimentu na zvířeti, je náhrada defektního genu.

Současné postižení jater a ledvin se vyskytuje i u některých vrozených metabolických chorob (tyrozinemie I. typu, cystinóza glykogenózy, galaktosemie, vrozená intolerance fruktózy, Zell-we-gerův cerebrohepatorenální syndrom, ostatní vrozené poruchy metabolizmu aminokyselin a lipoproteinů aj.). Jedná se většinou o vzácná onemocnění, která se projevují již v útlém věku. Renální postižení je zejména tubulointersticiální, vzácně jsou postiženy i glomeruly [6].

Infekční onemocnění

Leptospirózy

Typickou infekcí, kde etiologické agens vyvolává současné onemocnění jater a ledvin, jsou leptospirózy. V našich podmínkách se můžeme nejspíše setkat se žňovou (blaťáckou) horečkou (původce je Leptospira grippotyphosa) nebo méně často s Weilovou chorobou (původcem je Leptospira icterohaemorrhagica).  Infekce je přenášena drobnými hlodavci (myši, krysy), vyskytuje se zejména v letních měsících. Klinický obraz obou forem je podobný, průběh Weilovy choroby je obvykle těžší. Charakteristický je náhlý začátek s třesavkou, zimnicí, vysokými horečkami, myalgiemi, meningeálním syndromem. V průběhu několika dnů se rozvíjí ikterus, hemoragická diatéza a nefritida, v těžších případech dochází k selhávání jater a ledvin [7].

S méně závažnými, často jen laboratorními projevy postižení jater a ledvin se ovšem můžeme setkat u řady dalších infekčních chorob. Často se jedná o laboratorně i histologicky prokazatelné glomerulární léze, které většinou mají příznivou prognózu a odeznívají po vyléčení infekce (např. infekční mononukleóza, legionellové infekce, infekce HIV, malárie, schistosomiáza). Postižení ledvin v těchto případech není vyvoláno přímým působením infekčního agens, hlavní roli v patogenezi zřejmě hraje imunitní odpověď.

Nejčastějším infekčním onemocněním jater v našich podmínkách jsou virové hepatitidy, u nichž je postižení ledvin poměrně častou komplikací jak v akutním, tak v chronickém stadiu. Ani zde se nejedná o důsledky přímých cytotoxických účinků hepatotropních virů. Postižení ledvin, nejčastěji ve formě glomerulonefritidy, je vyvoláno imunitní reakcí makroorganizmu. U fulminantních forem se jako jedna z nejzávažnějších komplikací často rozvíjí akutní selhání ledvin.

V současnosti rozlišujeme řadu typů virových hepatitid, které se od sebe liší virovým agens, způsobem přenosu, délkou inkubační doby, závažností průběhu a tendencí k chronicitě.

Hepatitidy vyvolané jinými hepatotropními viry

Nejvýznamnější skupinou jsou herpetické viry – herpes simplex virus (HSV), Varicella-zoster virus (VZV), virus Epstein-Barrové (EBV) a cytomegalovirus (CMV). Zatímco HSV, VZV a CMV obvykle nevyvolávají chronickou hepatitidu a cirhózu, chronická infekce EBV existuje, zejména u pacientů s oslabenou imunitou. Může vyústit až v lymfoproliferativní syndrom.

Hepatotoxické a nefrotoxické účinky léků

Hepatotoxické a nefrotoxické účinky léků se jako nežádoucí účinky u některých léčiv mohou projevit současně, a to i při běžném dávkování, krátkodobém i dlouhodobém. Důsledky hepatotoxicity jsou velmi pestré – steatóza, intrahepatální cholestáza, hepatitis akutní i chronická, fibróza, cirhóza, venookluzivní nemoc a tumory jater. Polékové nefropatie jsou většinou tubulointersticiální. Současné postižení jater a ledvin je popisováno po některých antimikrobiálních léčivech (oxacilin, tetracykliny, cefalosporiny, sulfonamidy, cotrimoxazol, rifampicin), ACE inhibitorech (captopril, enalapril, quinapril), inhalačních anesteticích (metoxyfluran), cytostaticích (metotrexát, cisplatina, deriváty nitrosourey aj.), imunosupresivech (cyklosporin A, takrolimus), antiepilepticích (hydantoiny, carbamazepin), nesteroidních antirevmaticích (indomethacin, ibuprofen, diklofenak). Pravděpodobnost toxických účinků léčiv, která jsou biotransformována v játrech a metabolity jsou vylučovány ledvinami, se zvyšuje s věkem a při porušené funkci jater a ledvin [7].

Postižení jater a ledvin v těhotenství

Idiopatická akutní steatóza jater

Idiopatická akutní steatóza jater se objevuje mezi 34. a 36. týdnem gravidity s náhlým začátkem, nauzeou, zvracením a bolestmi v pravém podžebří. Během 1–2 týdnů se rozvíjí ikterus a další známky jaterní insuficience, které mohou progredovat až do fulminantního selhání jater. Přítomna bývá hemolýza a trombocytopenie, dochází ke zmnožení neutrofilů. Postižení ledvin se projevuje zvýšenou koncentrací kreatininu, urey a kyseliny močové, proteinurií, mikroskopickou hematurií, sníženou natriurézou, není vzácná hyponatremie a hyperkalemie. Na rozdíl od pozdní gestózy nebývá přítomna hypertenze. V těžších případech je typická hypoglykemie, snížená cholesterolemie a zvýšená koncentrace amoniaku v séru. Histologicky v játrech prokazujeme mikrovezikulární steatózu, nekrózy obvykle nejsou patrné. V periportálních prostorech může být přítomna mírná zánětlivá infiltrace. Tukovou infiltraci lze prokázat i v proximálních tubulech [2].

Preeklampsie

Preeklampsie (pozdní těhotenská gestóza) má podobnou klinickou symptomatologii, patognomonické jsou otoky, proteinurie a hypertenze. Jsou-li přítomny křeče, hovoříme o eklampsii. Histologický obraz jaterního parenchymu může být u mírných forem zcela normální. V těžších případech jsou charakteristickým nálezem depozita fibrinu v sinusoidech a Disseho prostorech s hemoragiemi a nekrózami hepatocytů. V nejtěžších případech vznikají v játrech rozsáhlé infarkty a hematomy s rizikem ruptury jater. V ledvinách nejčastěji prokazujeme depozita tuku v buňkách proximálních tubulů, mohou být přítomny i změny v glomerulech (nepravidelné ztluštění bazální membrány, mírná zánětlivá infiltrace). V elektronmikroskopickém obraze je typická glomerulární endotelióza se zduřením endoteliálních buněk, jejichž cytoplazma rovněž obsahuje četné tukové a fibrinoidní vakuoly a subendoteliální depozity.

Hemolyticko-uremický syndrom

Hemolyticko-uremický syndrom se obvykle rozvíjí postpartum jako selhání ledvin, hemolytická anémie, trombocytopenie a diseminovaná intravaskulární koagulace s krvácením ze sliznic, nejčastěji v gastrointestinálním traktu. Postižení jater může, ale nemusí být přítomno.

Esenciální smíšená kryoglobulinemie

Esenciální smíšená kryoglobulinemie se klinicky manifestuje purpurou, únavností, artralgiemi a renální insuficiencí. V séru je přítomen smíšený (IgM-IgG) kryoglobulin. Onemocnění je často sdruženo s infekcí virem hepatitidy B (VHB), v poslední době častěji virem hepatitidy C. U části nemocných se smíšenou kryoglobulinemií a sérologickými známkami infekce VHB nelze laboratorně ani histologicky prokázat postižení jaterního parenchymu. Kryoglobulinemii v těchto případech nelze považovat za sekundární manifestaci onemocnění jater, přímý vztah má k virové infekci.

Sjögrenův syndrom

Sjögrenův syndrom byl původně popsán jako trias revmatoidní artritidy, xerostomie a xeroftalmie. Až u 25 % nemocných se Sjögrenovým syndromem jsou prokazovány hepatopatie, asi u 10 % se vyskytuje klinicky manifestní postižení ledvin. Sjögrenův syndrom je poměrně častou komplikací některých jaterních chorob – chronické aktivní hepatitidy (35 %), kryptogenní cirhózy (24 %) a primární biliární cirhózy (50–100 %). Ta se často sdružuje i s dalšími chorobami pojiva (CREST, dermatomyositis, revmatoidní artritis, polymyalgia reumatica, systémový lupus erythematodes, smíšená nemoc pojiva a tzv. překryvné syndromy), u nichž je stejně jako u Sjögrenova syndromu část nemocných postižena poruchami renálních funkcí.

Sarkoidóza

Sarkoidóza je multisystémové granulomatózní onemocnění nejasné etiologie, které může postihovat jak játra, tak ledviny. Jaterní granulomy jsou biopticky prokazatelné až u 2/3 nemocných se sarkoidózou, klinicky je postižení jater jen zřídka klinicky manifestní. Jen asi v 1 % případů se objevují závažné komplikace, zejména cholestáza a portální hypertenze. Postižení ledvin je klinicky závažnější, i když méně časté. Biopticky se prokáže u 15–40 % pacientů. Projevuje se buď jako granulomatózní nefritis, nebo jako glomerulopatie, nejčastěji membranózní nefropatie. Postižení ledvin může být i důsledkem abnormálního metabolizmu vápníku, resp. hyperkalcemií a hyperkalciurií. Renální insuficience, vyžadující hemodialýzu, se rozvíjí až u 20 % nemocných s granulomatózní nefritidou.

Amyloidóza

Amyloidóza je skupinou onemocnění, jejichž společným morfologickým rysem jsou extracelulární depozita nerozpustných vláken amyloidu. Podle typu amyloidu rozeznáváme primární či systémovou (AL – light chain amyloidosis), sekundární či reaktivní amyloidózu (AA – amyloid A amyloidosis). Zatímco klinicky významné postižení ledvin je u AA amyloidózy téměř pravidlem, depozita amyloidu v játrech jsou jen zřídka klinicky manifestní (hepatomegalie, portální hypertenze, ascites). V rozvinutých zemích převažuje AL amyloidóza, v rozvojových zemích je častější amyloidóza sekundární spojená se zánětlivými procesy.

Postižení jater a ledvin při oběhovém selhání

Postižení jater a ledvin při oběhovém selhání je velmi časté. Při výrazném snížení srdečního výdeje, městnání krve před pravým srdcem, protrahované hypoxemii a při šoku je snížen krevní průtok oběma orgány, které jsou tak vystaveny hypoxii. Obecně lze říci, že ledviny jsou na hypoxii citlivější než játra a reagují obvykle snížením glomerulární filtrace i poruchami tubulárních funkcí, v těžších případech pak akutní tubulární nekrózou (ATN). Hypoxie vyvolává poruchy jaterních funkcí, nevede však sama o sobě k nekróze hepatocytů. Centrolobulární nekrózy jsou důsledkem buď městnání, nebo v jejich patogenezi u akutních stavů působí i jiné faktory, zejména endotoxiny, které v játrech vyvolávají výraznou vazokonstrikci. Těžké poruchy funkce jater a ledvin nastávají v rámci syndromu multiorgánového selhání u kriticky nemocných (polytraumata, popáleniny, sepse, těžké operace aj.). Vedle již zmíněné hypoxie, kongesce a endotoxinů se uplatňují další působky se systémovým i lokálním účinkem. Zanedbatelné nejsou nefrotoxické a hepatotoxické účinky léků (anestetika, antibiotika aj.) [8].

Postižení ledvin při selhání jater

Hepatorenální syndrom

Poruchy funkce ledvin jsou často prokazovanou komplikací u pokročilejších forem jaterních onemocnění, zejména při jaterní cirhóze [9]. Nejběžnější abnormalitou je retence sodíku, která přispívá k tvorbě ascitu a signalizuje horší prognózu. Převažujícím mechanizmem retence je zvýšená tubulární reabsorbce natria, jejímž důsledkem je snížené vylučování vody. Těžší stupeň jaterní insuficience, která se kromě ikteru a ascitu projevuje poruchami neuropsychických funkcí (tzv. jaterní encefalopatií), bývá často spojen s diluční hyponatremií a s hypoosmolaritou séra. Při současném vzestupu sérových koncentrací kreatininu a močoviny hovoříme o funkčním (tzv. prerenálním) selhání ledvin, jehož extrémní formou je hepatorenální syndrom (HRS), podle International Ascites Club charakterizovaný pěti hlavními a pěti vedlejšími kritérii [10].

Hlavní kritéria HRS:

  1. Akutní nebo chronické jaterní onemocnění s jaterní insuficiencí a portální hypertenzí;
  2. hladina kreatininu > 140 µmol/l nebo clearance kreatininu < 0, 66 ml/s;
  3. nepřítomnost ztrát tekutin, šoku, bakteriální infekce, recentní aplikace nefrotoxických léků;
  4. bez zlepšení renálních funkcí po vysazení diuretik a volumexpanzi 1,5 l fyziologického roztoku;
  5. proteinurie < 0,5 g/den, nepřítomnost obstrukce vývodných cest močových a změn renálního parenchymu při ultrazvukovém vyšetření.

Vedlejší kritéria HRS:

  1. Diuréza < 500 ml/den;
  2. sodík v moči < 10 mmol/l;
  3. osmolalita moči je vyšší než osmolalita plazmy;
  4. < 50 erytrocytů v močovém sedimentu;
  5. sodík v plazmě < 130 mmol/l.

Existují dva typy HRS [11]:

  1. Pro typ I je typická rychlá progrese renální insuficience, kdy výchozí hladina kreatininu se zvyšuje na dvojnásobek a 24hodinová clearance kreatininu se snižuje na 1/2 výchozí hodnoty v období kratším než 2 týdny. Prognóza cirhotiků s tímto typem HRS je velmi špatná, střední doba přežití je kratší než 14 dní.
  2. yp II je charakterizován mírnou redukcí renálních funkcí bez tendence k progresi.

Hladina kreatininu v séru obvykle nepřevyšuje 180 µmol/l. Tento typ se na rozdíl od předchozího objevuje i u pacientů bez těžší jaterní insuficience a je obvykle spojen s ascitem rezistentním na diuretika. Prognóza je lepší než u typu I, ale horší než u ascitických pacientů bez postižení ledvin. Jakákoli alterace renálních funkcí při onemocnění jater tedy není HRS. Je nutno rozlišovat mezi selháním ledvin z prerenálních příčin, HRS a akutním selháním ledvin při ATN [12].

Funkční selhání ledvin a HRS jsou zatíženy vysokou mortalitou, která dosahuje až 90 %. Akutní selhání ledvin ani HRS v těchto případech není kontraindikací transplantace jater, naopak transplantace je nejúčinnějším způsobem léčby [13].

Hlavní příčinou funkčního selhání ledvin při fulminantní hepatitidě nebo u pokročilých forem jaterní cirhózy je porušený krevní průtok ledvinami, na kterém se podílí celá řada faktorů, zejména extrarenálních. V ledvinách při funkčním selhání ledvin a při HRS nejsou histologicky prokazatelné signifikantní morfologické změny a porucha je plně reverzibilní v případech, kdy dojde ke zlepšení jaterních funkcí nebo po transplantaci jater. Za bezprostřední příčinu je považována porucha distribuce krevního průtoku ledvinami s vazokonstrikcí, zejména v korové části, a snížením glomerulární filtrace. O tom, že ledviny jsou při hepatorenálních poruchách primárně funkční, svědčí fakt, že transplantace takové ledviny pacientovi s normální funkcí jater vede velmi rychle k normalizaci porušených renálních funkcí. Conditio sine qua non je významná porucha jaterních funkcí, a to jak ve složce detoxikační, resp. eliminační, tak proteosyntetické. Negativní důsledky jaterní insuficience se projevují na úrovni nervových a humorálních regulačních systémů a logicky i ve funkci všech orgánů a tkání [14].

Základním patogenetickým mechanizmem, který ovlivňuje vodní a minerálovou rovnováhu při jaterní insuficienci, je retence sodíku a vody. Prvotní příčinou je podle tzv. overflow teorie snížení cirkulujícího volumu arteriální krve v centrálním kompartmentu, k němuž vede periferní vazodilatace. Její příčina není jasně prokázána, uvažuje se o roli řady vazodilatačních mediátorů (oxid dusnatý (NO), prostaglandiny, glukagon, substance fosforu, vazoaktivní intestinální peptid aj.). Celkový plazmatický objem je přitom zvýšen. Stimulace centrálních baroreceptorů pak vede k spuštění regulační kaskády, výsledkem je retence sodíku. Teorie „underfilling“ zdůrazňuje jako prvotní poruchu snížení celkového cirkulujícího volumu plazmy, k němuž dochází tvorbou ascitu a otoků při portální hypertenzi a hypoproteinemii. Proti této teorii svědčí zejména fakt, že retenci natria a vody lze u cirhotiků prokázat již v preascitickém stadiu. Přes řadu kontroverzních poznatků lze mít za prokázané, že v patogenezi funkčního selhání ledvin při jaterní insuficienci hraje roli řada faktorů (především systém renin-angiotenzin-aldosteron, aktivita sympatiku, ADH, aquaporiny, natriuretické peptidy, prostanoidy, kalikrein-kininový systém, NO, adenin, endotelin, endotoxiny apod.), jejichž role a vzájemné ovlivňování se intenzivně studuje [15].

Diuretiky navozené akutní poškození a selhání ledvin

Až u 25 % cirhotiků s ascitem léčených diuretiky se objevuje akutní poškození až selhání funkce ledvin [9]. Příčinou je hypovolemie navozená příliš agresivní diuretickou léčbou, která vyvolá diurézu významně převyšující reabsorpci ascitu z peritoneální dutiny. Rychlost a intenzita reabsorpce ascitu závisí jednak na stupni portální hypertenze, jednak na obsahu proteinu v ascitu. Při tlaku v zaklínění v jaterních žilách nad 30 mm Hg a obsahu proteinu v ascitu vyšším než 20 g/l je reabsorpce významně zpomalená a riziko renálního selhání po diureticích výrazně zvýšené. I když u většiny nemocných je tato funkční renální porucha mírného stupně a při vysazení diuretik a volumexpanzi plně reverzibilní, v některých případech může vyústit až v HRS.

Akutní tubulární nekróza při obstrukčním ikteru

Akutním selháním ledvin v důsledku ATN bývají komplikovány obstrukce žlučových cest s ikterem, cholangitidou, pankreatitidou, hypovolemií a hypotenzí [7]. U pacientů s obstrukčním ikterem a akutním selháním ledvin je zvýšené riziko morbidity i mortality. Při obstrukčním ikteru jsou metabolity bilirubinu a žlučových kyselin vylučovány pouze ledvinami. Toxické soli žlučových kyselin vyvolávají mimo jiné hypotenzi, snížení srdečního výdeje a poruchy srdečního rytmu, resp. bradykardii. Kromě toho se mohou hromadit v tubulárních buňkách a spolu s dalšími extrarenálními faktory (sepse, endotoxin, anestezie, chirurgické zákroky, krvácení, anémie) mohou vyvolat ATN. Přímý nefrotoxický účinek bilirubinu nebyl dosud přesvědčivě prokázán. Podle některých autorů vysoké hladiny především nekonjugovaného bilirubinu zvyšují citlivost tubulárních buněk k ischemii a mohou přispívat i k renální vazokonstrikci, přesvědčivé důkazy však chybí. Při sekci jsou ledviny nemocných, kteří zemřou v důsledku obstrukčního ikteru, zduřelé a žlutavě zbarvené. Při mikroskopickém vyšetření je pozorováno poškození tubulárního epitelu s edémem a celulární infiltrací. Akutní poškození až selhání ledvin se projevuje výrazným snížením clearance kreatininu a vysokými sérovými hladinami kreatininu a urey. Natriuréza je snížená, ale je vyšší než 10 mmol/den, osmolalita moči je stejná nebo nižší než osmolalita plazmy. Při ATN je specifická hmotnost moči 1 010 mmol/l, moč je izostenurická. Průtok krve ledvinami je snížen, přičemž patogenetický mechanizmus renální vazokonstrikce není zcela objasněn. Výsledky různých experimentálních a klinických studií jsou stále velmi kontroverzní, lze však usuzovat, že nejspíše jde o kombinaci několika faktorů, zejména zvýšené aktivity sympatiku a zvýšené citlivosti  α-adrenoreceptorů v ledvinách, snížené syntézy prostacyklinu v ledvinách, zvýšené aktivity síňového natriuretického faktoru, zvýšených hladin lipoperoxidáz v séru, zvýšené aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron. Významnou roli při rozvoji akutního selhání ledvin při obstrukčním ikteru však hrají i faktory extrarenální – snížení kontraktility myokardu a snížení srdečního výdeje, snížená odpověď periferních cév na angiotenzin II, snížený volum cirkulující krve, anémie, malnutrice, sepse a endotoxemie, anestezie a operace. Negativní vliv mohou mít i některá léčiva, a to jednak přímým účinkem nefrotoxickým, jednak nepřímo působením na systémovou a renální hemodynamiku.

Renální tubulární acidóza

RTA je charakterizována neschopností renálních tubulů vylučovat kyselé metabolity do moči i při normální glomerulární filtraci a častou hypokalemií [3].  Vyskytuje se ve čtyřech formách:

  1. Distální RTA (typ I) je charakterizována alkalickou močí při systémové acidóze. U dospělých je častější získaná forma, u dětí může jít o vrozený defekt.
  2. Proximální RTA (typ II) je spojena s poruchou reabsorpce bikarbonátu v proximálním tubulu.
  3. Smíšená proximální a distální RTA (typ III) se vyskytuje zejména u dětí, kdy primárně I. typ je kombinován s poruchou reabsorpce bikarbonátu.
  4. Hyperkalemická RTA (typ IV) je spojena jen s nevelkou systémovou acidózou, jejíž hlavní příčinou je snížená exkrece amonných iontů do moči při současné poruše transportu chloridů (hyporeninový hypoaldosteronizmus).

RTA, především distální, se může objevit u různých jaterních chorob, nejčastěji u primární biliární cirhózy, Wilsonovy choroby, alkoholické cirhózy. Byla však popsána i u kryptogenní cirhózy a chronické aktivní hepatitidy. Většinou se jedná o inkompletní distální formu. Někteří pacienti mají současně aminoacidurii, glykosurii a vysoké hladiny β2-mikroglobulinu v moči.

Patogeneze získaných RTA u jaterních chorob není jasná, uvažovány jsou různé mechanizmy (porucha peritubulárního prokrvení, autoimunitní reakce proti proteinům tubulárních buněk, hypomagnezemie u cirhotiků, snížený přívod sodíku do distálního nefronu u alkoholické cirhózy aj.). U Wilsonovy choroby lze mít za prokázaný toxický efekt mědi na tubulární buňky.

Podle některých autorů se může RTA podílet na jaterní encefalopatii zvýšenou tvorbou amoniaku v tubulárních buňkách.

Glomerulární poruchy při jaterních chorobách

Glomerulární poruchy při jaterních chorobách jsou velmi časté, málokdy však bývají správně diagnostikovány. U jaterní cirhózy je frekvence glomerulopatií vysoká, při sekci a v bioptickém materiálu je udávána v 10–100 % [13].

Nejčastěji prokazovanými změnami glomerulů ve světelném mikroskopu jsou periglomerulární fibróza, ztluštění bazální membrány, zmnožení endoteliálních i epiteliálních buněk a ztluštění mezangia, v některých případech je lumen glomerulů obliterováno. Někteří autoři tento nález popisují jako „jaterní glomerulosklerózu“. Imunofluorescenční studie prokázaly přítomnost subendoteliálních a mezangiálních depozit IgA, IgG, IgM a komplementu. Jedná se tedy o klasickou membranózní nebo membranoproliferativní glomerulonefritis, zejména tam, kde cirhóza vznikla na podkladě chronické virové hepatitidy. Glomerulonefritidy jsou zvláště časté u virových hepatitid B a C, kde se kromě imunokomplexů může na patogenezi podílet i kryoglobulinemie. Prognóza do značné míry závisí na schopnosti organizmu zabránit replikaci viru a posléze jej eliminovat. Úspěšná terapie může vést ke kompletní remisi glomerulonefritidy.

Postižení jater při chorobách ledvin

Postižení jater u primárně renálního onemocnění je poměrně častou komplikací. Nejčastěji se jedná o virové hepatitidy a polékové poškození jater, zvláště u dialyzovaných a transplantovaných pacientů [2].

Polékové poškození jater

Téměř všechna léčiva podávaná nemocným s různým typem onemocnění ledvin, jejichž biotransformace probíhá v játrech, mohou vyvolat nežádoucí reakce projevující se laboratorním i klinickým obrazem akutního nebo chronického jaterního onemocnění.

Mechanizmy poškození jater léky nejsou zcela objasněny. V zásadě rozeznáváme dva typy polékových reakcí:

  1. Závislé na dávce – obvykle u léčiv s přímou hepatotoxicitou, při určité dávce nastávají prakticky u každého jedince, lze je předvídat a reprodukovat v pokusu na zvířeti. Po vysazení léčiva nežádoucí reakce většinou rychle odeznívá, po opětném podání se objevuje znovu (např. azathioprin, paracetamol, allopurinol, izoniazid, methyldopa aj.).
  2. Nezávislé na dávce – často se jedná o imunologicky podmíněné reakce charakteru idiosynkrasie nebo alergie, které u jednotlivce nelze předvídat, nejsou reprodukovatelné v experimentu. Objevují se až po opakovaném podání léčiva, velikost dávky není rozhodující. Poškození jater může pokračovat a dále progredovat i po vysazení léku a nezřídka končí fatálně. Reakce je obvykle provázena horečkou, eozinofilií, kožními exantémy, často jsou prokazovány autoprotilátky v séru (např. halothan, chlorpromazin, ajmalin aj.).

Diagnostika polékových jaterních poškození je často velmi obtížná vzhledem k poměrně uniformní klinické i laboratorní symptomatologii jaterních chorob. Ke správné diagnóze se často dospěje per exclusionem, zásadní je ovšem na možnost polékové reakce myslet a včas přerušit podávání léčiv, které mohou být vyvolávajícím agens. V případě toxicity závislé na dávce někdy stačí snížit dávku. Opakované podání léčiv, po nichž se objevila reakce na dávce nezávislá, je nejen neetický, ale i non-lege artis  postup.

Vzhledem k obvyklé polypragmazii spojené s větší pravděpodobností lékových interakcí je riziko polékového poškození jater u pacientů po transplantaci ledviny výrazně zvýšené. Nejzávažnější problém představuje hepatotoxicita imunosupresivních léků (azathioprin, cyklosporin A, takrolimus), které musí být u transplantovaných pacientů podávány kontinuálně po dobu mnoha let a mohou vyvolat progresivní onemocnění jater končící vznikem cirhózy a jaterního selhání.

Léčba selhání jater a ledvin transplantací

Posouzení funkce jater a indikace k transplantaci

Přítomnost renálního poškození tvoří důležitou součást tří v hepatologii nejpoužívanějších kvantitativních i kvalitativních skórovacích systémů hodnotících stupeň selhání funkce jater [16]:

  1. MELD skóre – dosti přesně vyjadřuje prognózu nemocných na střednědobém časovém horizontu (3 měsíce) na základě hodnot protrombinového času (INR – international normalized ratio), s-bilirubinu a s-kreatininu [17]. Toto skóre vzniklo na základě multivariantní analýzy velkého množství pacientů s jaterní cirhózou hospitalizovaných na Mayo Clinic Rochester a následně bylo validováno na dalších početných populacích hospitalizovaných i ambulantních pacientů, vč. evropských. Skóre je na mnoha místech ve světě užíváno k určení přednostního pořadí pacientů na čekací listině na transplantaci jater.
  2. I podstatně starší empirické Child-Pughovo skóre [18] hodnotící prognózu nemocných s cirhózou na základě pěti parametrů (s-albumin, s-bilirubin, INR, ascites a jaterní encefalopatie) zahrnuje dva z nich, které s renálním selháním u cirhotiků úzce souvisí – hladinu albuminu a přítomnost ascitu ve třech kategoriích (žádný, malý nebo střední a velký nebo refrakterní). Poslední kategorie ascitu úzce koreluje s přítomností HRS, a tak je patrno, že již před půlstoletím bylo renální selhání u jaterních chorob identifikováno jako prognosticky vysoce závažný stav.
  3. Nakonec i celosvětově používaná kritéria King‘s College [19], která slouží ke stanovení infaustní prognózy nemocných s akutním selháním jater, tedy k udělení nejvyšší priority na čekací listině na transplantaci jater, zahrnují parametr renální insuficience   (s-kreatinin > 300 µkat/l). Je tedy patrné, že přítomnosti poškození renálních funkcí pro určení prognózy jaterního onemocnění u chronických i akutních jaterních chorob je věnována velká pozornost, jinými slovy, že přítomnost renálního poškození zásadním způsobem mění průběh a prognózu jaterních chorob [20].

Posuzování funkce ledvin u pacientů s jaterním onemocněním

Obecně panuje shoda, že k posouzení renálních funkcí je v klinické praxi nejvýhodnějším ukazatelem glomerulární filtrace endogenního kreatinu odhadnutá na základě měření sérové koncentrace kreatininu [21]. K přepočtu se nejčastěji využívá vzorec CKD MDRD6 (s vložením šesti proměnných, přičemž základní výpočtovou veličinou je s-kreatinin) [3]. Klasická konsenzuální definice selhání ledvin u nemocných s jaterní cirhózou pak arbitrárně stanovuje hraniční koncentraci s-kreatinu na 133 µmol/l nebo GF 30 ml/min. Je velmi dobře známým faktorem, že stanovení koncentrace kreatinu kolorimetricky na základě Jaffého reakce je nepřesné u pacientů s hyperbilirubinemií. Dále že u pacientů s pokročilou jaterní cirhózou provázenou sarkopenií je produkce endogenního kreatinu snížena, což dále komplikuje odhad skutečné glomerulární filtrace na podkladě měření s-kreatininu (skutečná glomerulární filtrace bude nižší). Nedostatek zčásti koriguje odhad filtrace na základě měření sérového cystatinu C [22]. Tato hodnota se však v klinicky používaných skórovacích systémech prakticky nevyskytuje, stejně tak jako clearance exogenně podávaných látek, iohexolu nebo inulinu, které jistě dávají přesnější odhad glomerulární filtrace, ale pro svou organizační i ekonomickou náročnost se používají většinou experimentálně [23]. Ačkoli pro urgentní diagnostiku akutního poškození ledvin (AKI – acute kidney injury) u cirhotiků je nezbytně nutná snadná a pohotová dostupnost, pro posuzování reziduální funkce ledvin zejména u pacientů zvažovaných k transplantaci jater je přesnější diagnostika renálního poškození nezbytná. Především je zapotřebí rozhodnout, zda aktuální renální selhání je reverzibilní z důvodu funkční povahy aktuální léze či zda je přítomno též poškození strukturální, které naději na úpravu neskýtá. Navíc je třeba předpokládat další prohloubení renálního poškození operačním traumatem a nefrotoxickou imunosupresivní terapií. V situacích, kdy se glomerulární filtrace pohybuje okolo 30 ml/min či dokonce méně, je jen minimální naděje na úpravu renálních funkcí po transplantaci do úrovně, která by umožňovala dlouhodobou kompenzaci vnitřního prostředí bez nutnosti hemodialyzace. V situacích, kdy glomerulární filtrace nedosahuje 60 ml/min, je často k definitivnímu rozhodnutí o vhodnosti kombinované transplantace jater a ledviny nutné provést renální biopsii, přestože je spojena se značným rizikem krvácení u pacientů s koagulopatií a trombocytopenií [24].

Kombinovaná transplantace  jater a ledviny

Se zavedením MELD skóre pro účely alokace jaterního štěpu došlo k upřednostnění pacientů se známkami selhání ledvin na čekací listině na transplantaci jater všude, kde je tento systém používán. S tímto posunem narostl v příslušných oblastech světa podíl pacientů, u kterých byla provedena současná transplantace jater a ledviny přibližně na dvojnásobek [25].

Dle recentního doporučení, které vyplynulo z jednání konsenzuální konference o simultánní transplantaci jater a ledviny, jsou k tomuto výkonu indikováni pacienti s jaterní cirhózou s portální hypertenzí charakterizovanou portosystémovým gradientem nad 10 mm Hg, s AKI nebo HRS s-kreatininem nad 177 µmol/l nebo vyžadujícím hemodialyzaci po dobu delší než 8 týdnů nebo pacienti s jaterním selháním a chronickým onemocněním ledvin s GF ≤ 30ml/min nebo glomerulosklerózou postihující > 30 % glomerulů či fibrózou v renální biopsii [26]. Vedle simultánní transplantace jater a ledviny vyžaduje značné procento pacientů po transplantaci jater po určité době následnou transplantaci ledviny pro chronickou renální insuficienci, a naopak u části příjemců ledviny je indikována transplantace jater především pro jaterní selhání a komplikace portální hypertenze. Indikace se v těchto případech řídí obvyklými kritérii a nepřináší zvláštní problematiku s výjimkou transplantací pro polycystózu jater a ledviny, kdy pro indikaci transplantace jater je určující především mechanický syndrom a stav před transplantací i po ní je často komplikován závažnými infekčními komplikacemi [16].

Autor deklaruje, že v souvislosti s př edmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 13. 5. 2018

Přijato: 1. 6. 2018

prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc.

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.

Jankovcova 1569/ 2c 170 00 Praha 7

teplan@iscare.cz


Zdroje

1. Filip K. Ledviny a játra. In: Teplan V. Metabolismus a ledviny. Praha: Grada 2000: 173–193.

2. Degos F, Grünefeld JP. Liver diseases and the kidney. In: Cameron S, Davison AM, Grünefeld JP. Oxford textbook of clinical nephrology. Volume III. Oxford: Oxford University Press 1992: 2312–2316.

3. Teplan V. Nefrologické minimum pro klinickou praxi. 2. vyd. Praha: Mladá fronta Aesculap 2017.

4. Mareček Z. Wilsonova choroba. Praha: Galén 1996.

5. Epstein M. The kidney in liver disease. 4th ed. Philadelphia: Hanley & Belfus 1996.

6. Epstein M. Renal function in liver disease. In: Gilbert S, Weiner D. National Kidney Foundation‘s Primer on kidney diseases. 2nd ed. 1998: 188–193.

7. Teplan V. Akutní poškození a selhání ledvin v klinické medicíně. Praha: Grada 2010.

8. Ginès P, Arroyo V, Rodés J et al. Ascites and renal dysfunction in liver disease: pathogenesis, diagnosis, and treatment. 2nd ed. Malden: Wiley Blackwell Publish 2005: 341–359.

9. Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009; 361 (13): 1279–1290. doi: 10.1056/NEJMra0809139.

10. Arroyo V, Terra C, Tore C et al. Hepatorenal syndrome in cirrhosis: clinical features, diag-nosis and management. In: Ginès P, Arroyo V, Rodés J et al. Ascites and renal dysfunction in liver disease: pathogenesis, diagnosis, and treatment. 2nd ed. Malden: Wiley Blackwell Publish 2005: 341–359.

11. Lata J. Hepatorenal syndrome. World J Gastroenterol 2012; 18 (36): 4978–4984. doi: 10.3748/wjg.v18.i36.4978.

12. Horák J. Hepatorenální syndrom. In: Teplan V. Akutní poškození a selhání ledvin v klinické medicíně. Praha: Grada 2010: 263–270.

13. Hartleb M, Gutkowski K. Kidney in chron-ic liver diseases. World J Gastroenterol 2012; 18 (24): 3035–3049. doi: 10.3748/wjg.v18.i24.3035.

14. Devenport A. Management of acute kidney injury in liver disease. Contrib Nephrol 2010; 165: 197–205. doi: 10.1159/000313759.

15. KDIGO. Clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl 2012; 2 (1): 19–36.

16. Trunečka P. Hepatorenální poškození. In: Teplan V. Nefrologie vyššího věku. Praha: Mladá fronta 2015: 173–193.

17. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001; 33 (2): 464–470.

18. Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973; 60 (8): 646–649.

19. O‘Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM et al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989; 97 (2): 439–445.

20. Angeli P, Merkel C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis. J Hepatol 2008; 48 (Suppl 1): S93–S103. doi: 10.1016/j.jhep.2008.01.010.

21. Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009; 361 (13): 1279–1290. doi: 10.1056/NEJMra0809139.

22. Delanaye P, Cavalier E, Cristol JP et al. Calibration and precision of serum creatinine and plasma cystatin C measurement: impact on the estimation of glomerular filtration rate. J Nephrol 2014; 27 (5): 467–475. doi: 10.1007/s40620-014-0087-7.

23. Davenport A, Cholongitas E, Xirouchakis E et al. Pitfalls in assessing renal function in patients with cirrhosis – potential inequity for access to treatment of hepatorenal failure and liver transplantation. Nephrol Dial Transplant 2011; 26 (9): 2735–2742. doi: 10.1093/ndt/gfr354.

24. Wadei HM, Geiger XJ, Cortese C et al. Kidney allocation to liver transplant candidates with renal failure of undetermined etiology: role of percutaneous renal biopsy. Am J Transplant 2008; 8 (12): 2618–2626. doi: 10.1111/j.1600-6143.2008.02426.x.

25. Dube GK, Cohen DJ. Simultaneous liver and kidney transplantation. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007; 16 (6): 547–553.

26. Eason JD, Gonwa TA, Davis CL et al. Proceedings of consensus conference on simultaneous liver kidney transplantation (SLK). Am J Transplant 2008; 8 (11): 2243–2251. doi: 10.1111/j.1600-6143.2008.02416.x.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 3

2018 Číslo 3

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
nový kurz
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Uroinfekce v primární péči
Autoři: MUDr. Marek Štefan

Roztroušená skleróza a plánování těhotenství
Autoři: MUDr. Radek Ampapa

Alergenová imunoterapie v léčbě inhalačních alergií
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se