Komentář ke dvouleté extenzi studie MANDARA

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) je heterogenní onemocnění, v němž se prolíná eozinofilně řízený zánět s vaskulitidou. Nejčastěji postihuje dýchací cesty a nosní sliznici, dále také kůži, periferní nervy a srdce (1, 2). Přestože se v posledních letech výrazně rozšířily možnosti biologické léčby, část pacientů má relabující průběh, typicky ve formě astmatu nebo sinonazálních obtíží, a zůstává dlouhodobě závislá na systémových glukokortikoidech (3). Právě kortikodependence a kumulativní toxicita glukokortikoidů často nepříznivě ovlivňují dlouhodobý osud pacienta i kvalitu života více než samotná aktivita vaskulitidy (4). V tomto kontextu přináší dvojitě zaslepená studie fáze 3 MANDARA a její otevřená extenze důležitá dvouletá data o udržitelnosti remise, možnostech redukce glukokortikoidů a bezpečnosti cílené léčby na osu IL-5/IL-5R (5, 6).

MANDARA byla randomizovaná multicentrická non-inferioritní studie, která porovnávala benralizumab (anti-IL-5Rα, 30 mg s.c. každé 4 týdny) a mepolizumab (anti-IL-5, 300 mg s.c. každé 4 týdny) po dobu 52 týdnů (5). Na ni navazovala otevřená extenze, ve které všichni pacienti pokračovali na benralizumabu; publikovaná data tak pokrývají celkově dvouleté sledování (6). Zařazeni byli dospělí pacienti s relabující nebo refrakterní EGPA, nikoliv však s aktuálně orgán či život ohrožujícím průběhem. Prakticky všichni měli v anamnéze astma a sinonazální postižení a přibližně čtvrtina byla ANCA pozitivní.

Jedním z nejpodstatnějších přínosů studie je potvrzení dlouhodobého udržení remise definované přísně jako BVAS = 0 a současně prednison ≤ 4 mg denně. Tento kompozitní ukazatel dobře vystihuje moderní cíl léčby EGPA: nejen potlačit aktivitu nemoci, ale zároveň bezpečně minimalizovat systémovou kortikoterapii. Po 2 letech bylo v remisi 62 % pacientů léčených benralizumabem kontinuálně a 68 % pacientů původně na mepolizumabu, kteří byli po 1. roce převedeni na benralizumab (obr. 1).

Klinicky významná je i nízká četnost relapsů. V průběhu 2. roku zůstalo bez relapsu 77 % pacientů ve skupině benralizumab/benralizumab a 68 % ve skupině mepolizumab/benralizumab, přičemž tento rozdíl je třeba hodnotit opatrně vzhledem k otevřenému designu extenze. Pro praxi je zásadní, že relapsy byly převážně „malé“, nejčastěji šlo o exacerbace astmatu či sinonazálních obtíží, zatímco „velké“ relapsy byly ojedinělé (po jednom případu v každé skupině). Celkově mělo v anamnéze závažné orgánové postižení 59 % pacientů ve formě neuropatie a 23 %
ve formě kardiomyopatie. Tento obraz odpovídá zkušenosti z klinických center, kde i při uspokojivé systémové kontrole EGPA zůstává klíčovým problémem především chronická eozinofilní aktivita v dýchacích cestách.

Hlavní léčebnou ambicí biologické terapie u EGPA je redukce glukokortikoidů, ideálně až k úplnému vysazení, protože dlouhodobá kortikoterapie významně zvyšuje morbiditu i mortalitu. Dvouletá data MANDARA proto poskytují silný argument pro cílené použití biologické léčby u kortikodependentních nemocných. Po 2 letech se denní dávka prednisonu pohybovala přibližně mezi 0,5–1,4 mg/den a kompletní vysazení prednisonu při zachování remise dosáhlo 44 % pacientů v obou skupinách (obr. 2). Zajímavý je také trend u nemocných původně léčených mepolizumabem, kde se podíl pacientů bez prednisonu po přechodu na benralizumab zvýšil z 26 % po 1. roce na 44 % po 2 letech (obr. 3). Tento údaj lze s opatrností interpretovat jako náznak dalšího steroid-šetřícího efektu u části nemocných po změně terapie.

Laboratorní nálezy odpovídaly rozdílnému mechanismu účinku obou léčiv. Mepolizumab neutralizuje IL-5, zatímco benralizumab se váže na IL-5 receptor a vede k depleci eozinofilů prostřednictvím protilátkami zprostředkované buněčné cytotoxicity (7). Při kontinuálním podávání benralizumabu byly eozinofily udrženy na velmi nízkých hodnotách, zatímco po přechodu z mepolizumabu došlo k dalšímu rychlému poklesu již během několika týdnů. Z klinického hlediska zůstává otázkou, do jaké míry hloubka eozinofilní suprese predikuje dlouhodobou odpověď, nicméně tento efekt může být relevantní zejména u pacientů s přetrvávající eozinofilní aktivitou, opakovanými relapsy nebo obtížnou redukcí glukokortikoidů.

Bezpečnostní profil po 2 letech sledování nepřinesl nové signály. Nežádoucí příhody byly očekávatelně časté v obou skupinách; závažné nežádoucí příhody se vyskytly u 23 % pacientů při kontinuálním podávání benralizumabu a u 36 % po přechodu z mepolizumabu na benralizumab. Nejčastěji šlo o respirační infekce. Bylo zaznamenáno jedno úmrtí, které nebylo hodnoceno jako související s léčbou. Důležité je, že i přes výraznou redukci glukokortikoidů nedocházelo k významnému zhoršení kontroly astmatu ani k poklesu plicních funkcí či nárůstu orgánového poškození.

Interpretace výsledků musí zohlednit několik limitací. Studie nezahrnovala pacienty s aktuálně orgánově či život ohrožující EGPA, a výsledky proto nelze přímo extrapolovat do situací vyžadujících intenzivní indukční léčbu. Otevřená extenze je metodologicky méně robustní než dvojitě zaslepená fáze a její výsledky je vhodné chápat především jako potvrzení udržitelnosti efektu, nikoliv jako důkaz superiority jedné strategie. Přesto představuje MANDARA jednu z nejkvalitnějších prospektivních studií u EGPA posledních let a její dvouletá data mají pro praxi vysokou hodnotu.

Závěrem lze shrnout, že dvouletá data studie MANDARA podporují koncept dlouhodobé léčby cílené na osu IL-5 u relabující nebo refrakterní EGPA bez orgánově ohrožující aktivity. Benralizumab se jeví jako účinná a bezpečná možnost s výrazným steroid-šetřícím efektem; klinicky relevantní je i pozorování, že přechod z mepolizumabu na benralizumab může u části nemocných dále snížit potřebu glukokortikoidů. Pro revmatologickou praxi je klíčové, že kontrola EGPA dnes není definována pouze potlačením aktivity nemoci, ale především dosažením remise při minimální až nulové kortikoterapii, což studie MANDARA podporuje jako reálně dosažitelný cíl u významné části nemocných.