Inhibice interleukinu-6 v současné revmatologii: od patogeneze k biosimilární léčbě

Souhrn

Interleukin 6 (IL-6) je jeden z klíčových cytokinů v patogenezi zánětlivých revmatických onemocnění. IL-6 je zodpovědný mimo jiné za přechod akutního zánětu do chronického systémového zánětu a za systémové projevy, jako jsou anemie, sarkopenie či zvýšené kardiovaskulární riziko.

Tocilizumab, inhibitor receptoru pro IL-6, je etablovaným lékem v terapii revmatoidní artritidy (RA), juvenilní idiopatické artritidy (JIA) či Stillovy choroby. Nově se doporučuje též k léčbě obrovskobuněčné arteritidy a systémové sklerodermie s intersticiálním plicním postižením; přibývají i data u revmatické polymyalgie.

Přípravek Avtozma (CT-P47) je biosimilární tocilizumab, se srovnatelnou účinností, bezpečností a imunogenitou s referenčním tocilizumabem. V České republice je Avtozma indikována a hrazena k léčbě RA a JIA.

Článek rovněž diskutuje praktické aspekty zavedení biosimilárních inhibitorů receptoru pro IL-6 do klinické praxe a perspektivy dalšího vývoje personalizované léčby zaměřené na IL-6 signalizaci.

Klíčová slova:

revmatoidní artritida – tocilizumab – biosimilární léčiva – juvenilní idiopatická artritida – inhibice IL-6 – obrovskobuněčná arteritida – systémové sklerodermie – intersticiální plicní postižení

ÚVOD

Interleukin 6 (IL-6) je dlouhodobě považován za jeden z klíčových prozánětlivých mediátorů aktivace imunitního systému. V posledních letech se však významně prohloubilo naše chápání jeho komplexní role nejen při vzniku a rozvoji autoimunitního zánětu, ale i při formování chronického zánětlivého mikroprostředí vedoucího k progresi tkáňového poškození, systémovým projevům a dlouhodobým komplikacím.

 

ÚLOHA IL-6 U ZÁNĚTLIVÝCH REVMATICKÝCH ONEMOCNĚNÍ –⁠ CO JE NOVÉHO?

Mechanismus působení IL-6 je svým způsobem unikátní; jeho signalizace probíhá dvěma hlavními cestami:

1. Klasická signalizace probíhá prostřednictvím membránově vázaného receptoru pro IL-6 (mIL-6R), exprimovaného na vybraných imunitních buňkách.
2. Trans-signalizace probíhá přes solubilní receptor IL-6 (sIL-6R) a umožňuje IL-6 ovlivňovat další buňky, které membránový receptor neexprimují (např. endoteliální buňky).

Právě trans-signalizace je považována za klíčový mechanismus přechodu akutního zánětu do chronického systémového zánětu, který je u revmatických onemocnění zodpovědný za celkové příznaky, jako jsou únava, svalová slabost,
kachexie, metabolická dysregulace a zvýšené kardiovaskulární riziko. Tento koncept je stále více potvrzován preklinickými i klinickými daty a současný výzkum se zaměřuje také na možnosti selektivní blokády trans-signalizace jako potenciálního terapeutického přístupu (1–3).

Novější data naznačují, že IL-6 není pouze cytokinem „artritidy“, ale dále ovlivňuje:

• Centrální nervový systém. IL-6 prostupuje hemato-encefalickou bariérou, moduluje neuroimunitní interakce a ovlivňuje spánek, náladu i kognitivní funkce.
• Kardiovaskulární riziko. IL-6 se u chronických zánětů podílí na dyslipidemii a aterogenezi.
• Hematopoézu. IL-6 stimuluje tvorbu hepcidinu, což přispívá ke vzniku anemie chronických chorob zadržováním železa v retikuloendotelovém systému.
• Svalovou tkáň. IL-6 přispívá k rozvoji sarkopenie, která je běžným, avšak často podceňovaným průvodním projevem chronických zánětů (4). Inhibice IL-6 proto může ubývání svalové hmoty pozitivně ovlivnit.

 

Blokáda IL-6 tak může příznivě ovlivňovat nejen kloubní zánět, ale i systémové projevy chronické zánětlivé aktivity.

 

TOCILIZUMAB –⁠ INHIBITOR RECEPTORU PRO IL-6

Tocilizumab byl prvním inhibitorem IL-6 receptoru zavedeným do klinické revmatologie. Jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku IgG1, která se váže na membránově vázanou i solubilní formu receptoru pro IL-6.

Vazbou na IL-6R blokuje interakci IL-6 s receptorovým komplexem gp130 a tlumí aktivaci prozánětlivé kaskády vedoucí k synoviálnímu zánětu, angiogenezi, osteoklastogenezi a systémové zánětlivé odpovědi (5).

Tento mechanismus vysvětluje nejen účinný útlum kloubních příznaků, ale také příznivé ovlivnění širokého spektra systémových projevů onemocnění (6).

 

INHIBICE IL-6 V REVMATOLOGII

Revmatoidní artritida (RA). Blokáda IL-6 signalizace představuje významnou léčebnou strategii u pacientů s revmatoidní artritidou při selhání, intoleranci či kontraindikaci konvenčních syntetických DMARDs nebo anti-TNF léčby. U RA vede anti-IL-6 terapie k významnému snížení aktivity onemocnění a zpomalení strukturální (radiografické) progrese.

Studie s tocilizumabem, monoklonální humanizovanou protilátkou proti IL-6R, prokázaly jeho účinnost u různých skupin pacientů a v různých klinických situacích, a to jak v kombinaci s methotrexátem, tak i v monoterapii, u nemocných s nedostatečnou odpovědí na methotrexát i selháním TNFi. Například ve studiích typu OPTION či ROSE byl tocilizumab účinný jak jako monoterapie, tak v kombinaci s methotrexátem u nemocných s nedostatečnou odpovědí na jiné DMARDs (7).

Inhibice IL-6 má nepochybně i potenciál ovlivnit systémové extraartikulární projevy zánětu, např. zlepšení anemie chronických onemocnění apod. (8).

Klinická data a současné zkušenosti z praxe ukazují, že blokáda receptoru pro IL-6 může být cenná u pacientů s nedostatečnou odpovědí, intolerancí nebo kontra-indikacemi TNF inhibitorů. Významnou výhodou je jeho účinnost i u pacientů po selhání anti-TNF terapie a možnost monoterapie u nemocných netolerujících MTX.

Juvenilní idiopatická artritida (JIA). Tocilizumab je dále indikován v léčbě systémové nebo polyartikulární formy JIA. Blokáda IL-6 vede k rychlému potlačení systémového zánětu, normalizaci laboratorních markerů a zlepšení kloubních i systémových projevů. Klinické studie prokázaly mohutnou účinnost na klinické i laboratorní projevy systémové JIA (zmírnění artritidy, ústup až vymizení horečky, pokles reaktantů akutní fáze) (10).

Dlouhodobá data (např. studie TENDER) potvrzují přetrvávající efekt a redukci aktivity onemocnění, směřující ke snížení potřeby glukokortikoidů a dosažení inaktivní choroby u části pacientů (11).

U polyartikulární JIA tocilizumab rovněž významně ovlivňuje aktivitu artritidy i riziko relapsu. Až třetina pacientů může dosáhnout remise či minimální aktivity onemocnění během 1 roku léčby (12). Tocilizumab je považován za vysoce účinnou a relativně bezpečnou terapii refrakterních forem JIA.

Stillova choroba v dospělosti. U Stillovy choroby dospělých přináší inhibice IL-6 rychlé ovlivnění systémových i kloubních projevů a umožňuje významnou redukci glukokortikoidů. Příznivě ovlivňuje systémové projevy (horečka, exantém, únava) i kloubní postižení, snižuje hladiny zánětlivých markerů a umožňuje redukci dávek glukokortikoidů.

Randomizované studie i observační data ukazují, že je tocilizumab je účinný u pacientů refrakterních na konvenční léčbu či glukokortikoidy (13). Klinická odpověď bývá často rychlá, remise je zpravidla dosaženo během několika týdnů až měsíců. Dosažení remise nebo nízké aktivity onemocnění u významné části pacientů a dlouhodobý steroid-šetřící efekt potvrzují i dlouhodobá data (14).

Obrovskobuněčná arteriitida (OBA). Chronická elevace IL-6 je charakteristickým rysem OBA. Trans-signalizace IL-6 přispívá k aktivaci endoteliálních buněk a buněk hladké svaloviny cévní stěny. Blokáda IL-6 snižuje riziko relapsu a umožňuje významnou redukci glukokortikoidů u pacientů a OBA (15).

Polymyalgia rheumatica (PMR). Hladiny IL-6 jsou u PMR typicky zvýšeny a korelují s intenzitou symptomů a sérovou hladinou CRP. Novější klinické studie ukazují, že selektivní blokáda IL-6 vede ke klinickému zlepšení, zvláště u forem refrakterních na glukokortikoidy. Tocilizumab představuje zároveň tedy i steroid šetřící alternativu terapie PMR (16).

Systémová sklerodermie (SSc), zejména s intersticiálním plicním postižením. IL-6 hraje roli v aktivaci fibroblastů a fibroproliferaci v plicní tkáni. Cílená blokáda IL-6 může zpomalit progresi fibrotických změn v plicní tkáni, pravděpodobně modulací fibroblastické aktivity a fibroproliferace a snížením intenzity systémového zánětu. Tocilizumab se uplatňuje v této indikaci především u pacientů s časnou difuzní formou SSc a známkami zánětlivé aktivity. Klinické studie sice neprokázaly jednoznačně signifikantní zlepšení kožního postižení, avšak ukázaly zpomalení poklesu plicních funkcí (17). Dlouhodobá data potvrzují stabilizaci plicního postižení a potenciální přínos u pacientů s časnou, aktivní chorobou i v dlouhodobém horizontu (18). To bylo reflektováno i v aktualizovaných doporučeních EULAR, kde je jednou z terapií vhodných ke zvážení specificky u SSc-ILD (19).

Další autoimunitní a zánětlivé stavy. IL-6 signalizace je zkoumána i u dalších klinických situací, spojených s vysokými hladinami IL-6, např. syndromu cytokinové bouře, Castelmanovy choroby, infekce COVID-19 s těžkým průběhem a vysokými zánětlivými parametry aj. (20).

 

POSTAVENÍ TOCILIZUMABU V MEZINÁRODNÍCH DOPORUČENÍCH PRO LÉČBU ZÁNĚTLIVÝCH REVMATICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

Tocilizumab je v současné době etablovaným lékem v léčbě RA a je součástí i několika dalších mezinárodních doporučení pro léčbu jiných zánětlivých revmatických onemocnění.

Revmatoidní artritida (RA). V nejnovějších doporučeních EULAR pro léčbu RA z roku 2025 je inhibice IL-6 receptoru (tocilizumab, sarilumab) uvedena mezi standardními možnostmi biologické a cílené terapie hned po selhání konvenčních csDMARDs, tedy v první linii biologické léčby. Indikace tocilizumabu je zvažována v rámci strategie „Léčby k cíli“ individuálně dle typu pacienta, aktivity onemocnění, komorbidit aj. Blokáda IL-6 je klinicky relevantní mimo jiné i v situaci, kdy je problematická terapie methotrexátem (možnost monoterapie) (21).

Obrovskobuněčná arteriitida (OBA) a vaskulitidy velkých cév. Doporučení ACR/Vasculitis Foundation pro OBA zahrnují tocilizumab jako účinnou steroid-šetřící strategii léčby, zpravidla jako součást kombinované imunosupresivní léčby (glukokortikoidy, methotrexát) (22). Evropská doporučení EULAR pro vaskulitidy velkých cév rovněž reflektují tocilizumab v léčbě OBA jako možnost, která vede k redukci glukokortikoidů a udržení remise (23).

U příbuzné diagnózy –⁠ revmatické polymyalgie (PMR) –⁠ přibývá v posledních letech evidence pro účinnost tocilizumabu (včetně randomizovaných studií) jako potenciální steroid-šetřící alternativy léčby u refrakterních a relabujících forem. V nových doporučeních EULAR 2026, představených na posledním kongresu v červnu 2026, se tocilizumab doporučuje u relabujících či refrakterních forem PMR a dále u pacientů s rizikem nežádoucích účinků kortikoterapie.

Systémová sklerodermie (SSc), zejména s intersticiálním plicním postižením (SSc-ILD). V aktualizovaných doporučeních EULAR pro léčbu systémové sklerodermie je tocilizumab zmiňován jako možnost, kterou je vhodné zvážit u pacientů se SSc s intersticiálním plicním postižením (SSc-ILD). Tato pozice navazuje na data z klinických studií a dlouhodobějších sledování u časné SSc se zánětlivým fenotypem a plicním postižením (19).

 

AVTOZMA (BIOSIMILÁRNÍ TOCILIZUMAB)

Biosimilární léčiva jsou vysoce podobná referenčnímu biologickému přípravku z hlediska struktury, biologické aktivity, účinnosti, bezpečnosti i imunogenity, přičemž jejich zavedení v posledních letech významně zlepšilo dostupnost nákladné biologické léčby.

CT-P47 je vyvíjen jako biosimilární přípravek k tocilizumabu. V rámci klinického hodnocení fáze I byl CT-P47 porovnáván s referenčním tocilizumabem schváleným v Evropské unii u zdravých dobrovolníků. Studie prokázala ekvivalentní farmakokinetické vlastnosti obou přípravků po jednorázovém podání, včetně absorpce, distribuce a eliminace léčiva. Současně byla zjištěna srovnatelná bezpečnost a imunogenita obou preparátů, což podpořilo další klinický vývoj CT-P47 jako potenciálního biosimilárního tocilizumabu (24).

Biosimilární tocilizumab CT-P47 byl zkoušen v multicentrické dvojitě zaslepené studii, v níž byla hodnocena účinnost, bezpečnost a imunogenita ve srovnání s referenčním intravenózním tocilizumabem u pacientů se středně až vysoce aktivní RA léčených methotrexátem. Součástí studie bylo také hodnocení přechodu z referenčního přípravku na CT-P47 (25).

Výsledky prodloužené studie po 52 týdnech prokázaly srovnatelnou účinnost CT-P47 a referenčního tocilizumabu, a to i po převedení originálního přípravku na léčbu biosimilární (26). Zlepšení aktivity onemocnění bylo obdobné ve všech léčebných větvích (obr. 1 a 2), radiografická progrese byla minimální a farmakokinetické parametry stabilní. Bezpečnostní profil i výskyt protilátek proti léčivu byly mezi skupinami srovnatelné, což podporuje dlouhodobou účinnost a bezpečnost CT-P47 i možnost bezpečného přechodu z referenčního tocilizumabu na biosimilární přípravek.

 

INDIKACE A ÚHRADA PŘÍPRAVKU AVTOZMA V ČESKÉ REPUBLICE

Biosimilární tocilizumab CT-P47 (Avtozma) je indikován k léčbě středně těžké až těžké aktivní RA, refrakterní k terapii jedním nebo více konvenčními DMARDs nebo inhibitory TNF. Úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění však má pouze jako biologický lék 2. linie, tedy po selhání anti-TNF léčby. Přípravek Avtozma lze podávat v monoterapii v případě intolerance nebo kontraindikace MTX.

Další indikací je časná těžká, aktivní a progresivní RA u pacientů dosud neléčených MTX. Léčbu je tedy možné u těchto nemocných zahájit již na začátku terapie současně s MTX, úhradu však v této indikaci Avtozma nemá.

Avtozma je dále indikována k léčbě aktivní systémové JIA u pacientů ve věku 2 let a starších, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu NSA a systémovými glukokortikoidy. Přípravek Avtozma lze podávat v kombinaci s MTX nebo v monoterapii v případě intolerance nebo kontraindikace MTX.

Avtozma v kombinaci s MTX je indikována též k léčbě polyartikulární JIA s pozitivním nebo negativním revmatoidním faktorem a rozšířenou oligoartritidou u pacientů ve věku od 2 let, kteří nedostatečně odpovídali na předchozí léčbu MTX. Při intoleranci nebo kontraindikacích MTX lze Avtozmu podávat v monoterapii. Podmínkou úhrady je nedostatečný efekt standardní léčby (systémová léčba glukokortikoidy, NSA, MTX), definovaný jako přítomnost pěti a více aktivních kloubů nebo dvou a více aktivních kloubů se současnou horečkou. Při méně než pěti aktivních kloubech je nutné dokumentovat závažný dopad postižení. Jestliže podání přípravku po 12 týdnech léčby nevede k 30% snížení počtu aktivních kloubů a k vymizení horečky, není léčba dále hrazena. Zlepšení onemocnění musí být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu 12 týdnů. Pokud pacient nesplní kritérium zlepšení onemocnění, léčba není dále hrazena. Léčba není dále hrazena, pokud pacient během posledních 12 měsíců léčby a bez celkově podávaných kortikosteroidů vykazuje kritéria klinické remise.

 

PRAKTICKÉ ASPEKTY LÉČBY TOCILIZUMABEM V ÉŘE BIOSIMILÁRNÍCH LÉČIV

V klinické praxi patří mezi zásadní aspekty zavedení biosimilárních inhibitorů IL-6 receptoru:

• Edukace. Pacienti by měli být patřičně informováni o biologické povaze biosimilárních léčiv, jejich srovnatelnosti s originálem a o očekávaném efektu terapie, aby se minimalizoval „nocebo“ efekt.
• Adherence a akceptace. Podobně jako originální biologika i biosimilární léky vyžadují pravidelnou aplikaci a sledování léčebné odpovědi, což vyžaduje dobrou spolupráci pacienta.
• Změna originálního tocilizumabu na biosimilární. Volba mezi originálním a biosimilárním lékem je dnes již běžnou součástí moderní praxe, přičemž dostupná data obecně nezaznamenávají nežádoucí vliv na účinnost nebo bezpečnost při přechodu na biosimilární přípravek.
• Sledování bezpečnosti. Blokáda receptoru pro IL-6 –⁠ ať už pomocí originálního nebo biosimilárního léku –⁠ vyžaduje pravidelné klinické a laboratorní kontroly (např. krevní obraz, lipidový profil, jaterní aminotransferázy), sledování infekcí a dalších potenciálních nežádoucích účinků.

 

BUDOUCNOST BLOKÁDY IL-6

IL-6 signální cesta zůstává nadále intenzivně zkoumaným cílem imunomodulační terapie. Kromě zavedených inhibitorů IL-6 receptoru (např. tocilizumab, sarilumab) se objevují i intervence zaměřené přímo na IL-6 ligand nebo na specifické aspekty trans-signalizace, které mohou nabídnout další terapeutické možnosti ve specifických klinických situacích (27).

Současný výzkum se rovněž zaměřuje na identifikaci biologických markerů citlivosti na IL-6 blokádu, personalizované strategie léčby a možné využití IL-6 inhibitorů u jiných zánětlivých či imunitně-mediovaných onemocněních mimo revmatologii.

 

ZÁVĚR

Inhibice IL-6 představuje významný terapeutický přístup v léčbě řady zánětlivých revmatických onemocnění, především RA. Současné poznatky potvrzují, že blokáda IL-6 signalizace ovlivňuje nejen kloubní zánět, ale i systémové projevy chronické zánětlivé aktivity, včetně anemie, únavy či metabolických komplikací. Tocilizumab má pevné postavení v mezinárodních doporučeních a jeho biosimilární varianty dále rozšiřují dostupnost této účinné léčby. Zavedení biosimilárních inhibitorů IL-6 receptoru do klinické praxe přináší možnost širší individualizace terapie při zachování srovnatelné účinnosti a bezpečnosti. Další výzkum zaměřený na selektivní ovlivnění IL-6 signalizace a identifikaci prediktivních biomarkerů může v budoucnu dále posunout možnosti personalizované léčby v revmatologii.