Úloha T-regulačních lymfocytů v patogenezi předčasného porodu


The role of T-regulatory lymphocytes in pathogenesis of preterm delivery

Objective:
To describe the role of T-regulatory lymphocytes in pathogenesis of preterm delivery.

Setting:
Department of Obstetrics and Gynecology, General University Hospital and 1st Medical Faculty, Charles University, Prague.

Method:
T-regulatory lymphocytes modulate the immune system, secure the tolerance to own antigens and prevent autoimmune disease. During pregnancy is maternal immunity in contact with the semi-allogeneic fetus due to the fetomaternal crosstalk. It seems that maternal immunity and T-regulatory lymphocytes have an effect on premature birth and other pregnancy pathologies. According to the latest data, their role in the immunomodulation of pregnant women seems to be very significant, although we still do not understand many mechanisms.

Keywords:
T-regulatory cells, premature birth, immunomodulation in pregancy


Autoři: H. Hrbáčková 1;  M. Koucký 1;  K. Malíčková 2;  A. Černý 1;  E. Gáborová 1;  H. Kopřivová 2;  M. Hinďoš 2
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 1;  Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. T. Zima, DrSc., MBA 2
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2017, 82, č. 6 s. 487-490

Souhrn

Cíl studie:
Popsat úlohu T-regulačních lymfocytů v patogenezi předčasného porodu.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha.

Metodika:
T-regulační lymfocyty modulují imunitní systém, udržují toleranci vůči vlastním antigenům, a předcházejí tak autoimunitním onemocněním. Vzhledem k těmto vlastnostem je stále více zkoumán jejich vliv na těhotenství, kdy je vlivem tzv. fetomaternálního crosstalku mateřská imunita v kontaktu se semialogenním plodem, dále vliv na předčasný porod a další těhotenské patologie. Podle posledních údajů se zdá být jejich úloha v imunomodulaci těhotných velmi významná, přestože mnohým mechanismům stále nerozumíme.

Klíčová slova:
T-regulační lymfocyty, předčasný porod, imunomodulace v těhotenství

ÚVOD

V posledních několika letech se ve výzkumných pracích stále více diskutuje o účasti poruchy tolerance plodu mateřským imunitním systémem v patogenezi předčasného porodu a dalších těhotenských patologií. Imunitní systém matky musí prodělat významné změny tak, aby byl schopen tolerovat semialogenní plod, ale současně zvládl plnit svou primární funkci zajištění vlastní integrity při obraně proti patogenům. Úspěšné těhotenství ale nezávisí jen na toleranci paternálních antigenů, ale i na adekvátní funkci cytokinů a správné funkci přirozené a získané imunity (což zahrnuje i buňky deciduy a trofoblastu) [21]. Stále častěji jsou proto v souvislosti s těhotenskými patologiemi skloňovány T-regulační lymfocyty, které pomáhají modulaci imunitního systému v těhotenství.

Předčasný porod je definován jako ukončení těhotenství před dokončeným 37. gestačním týdnem a komplikuje asi 10 % všech těhotenství, ať již jako spontánní předčasný porod, či porod iatrogenně vyvolaný. Vzhledem k nízké porodní hmotnosti dětí a rizikům s tím spojeným je stále vyvíjena snaha o oddálení předčasného porodu, v neposlední řadě pak o nalezení takového parametru, který by mohl označit pacientky ve vyšším riziku předčasného porodu. Velké množství výzkumných projektů je proto zaměřeno na jeho časnou predikci. V patogenezi předčasného porodu očekáváme více příčin. Za doposud nejvýznamnější spouštěcí mechanismy jsou považovány infekce, uteroplacentární ischemie či deciduální hemoragie [11].

T-REGULAČNÍ LYMFOCYTY A JEJICH POVRCHOVÉ A INTRACELULÁRNÍ ZNAKY

T-lymfocyty jsou bílé krvinky, které jsou součástí imunitního systému. Jejich hlavní funkcí je rozlišovat vlastní buňky od cizích na základě HLA značení. Na svém povrchu nesou T-lymfocyty T-celulární receptor (TcR) a jsou značeny CD znaky, podle kterých jsou pak děleny na jednotlivé skupiny – pomocné (Th), cytotoxické (T-cyt), regulační (T-reg) lymfocyty a tzv. natural killers (NK buňky).

T-regulační lymfocyty jsou malou subpopulací CD4+ T-buněk, které modulují imunitní systém, udržují toleranci vůči vlastním antigenům, a umožňují tak předcházet autoimunitním onemocněním, případně odmítnutí štěpu. Zatím ale není známo, jakým mechanismem uvedené procesy zajišťují. Je zvažována aktivace na bázi cytokinů či buněčný kontakt. Obecně T-regulační lymfocyty snižují indukci a proliferaci T-efektorových buněk a úspěšné těhotenství je spojeno se vzestupem počtu T-regulačních lymfocytů v decidui.

Byla objevena celá řada znaků, které T-regulační lymfocyty charakterizují a které se pravděpodobně určitou mírou na modulační funkci podílejí, jak je uvedeno v textu dále. Mezi nejvíce specifický intracelulární znak patří FoxP3. Jako jeden z hlavních transkripčních faktorů může po stimulaci T-receptorů potlačovat transkripci klíčových genů, a tím se účastní regulace vývoje a funkce T-regulačních lymfocytů. Dalším intracelulárním znakem je Helios, který ale není přítomen na naiv­ních T-regulačních lymfocytech [3].

Mezi povrchové markery s vysokou expresí patří CD25, latency associated peptide (LAP), glycoprotein a repetitions predominant (GARP), cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4), inducible costimulator (ICOS), tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2), glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR), lymphocyte activation gene 3 (LAG-3), OX40 a 4-1BB [25]. Zdá se, že všechny tyto znaky se do určité míry podílejí právě na modulaci imunitní odpovědi, kdy se fosforylačními kaskádami po aktivaci jednotlivých znaků přenášejí signály až do jader buněk, a tím ovlivňují další chování imunitního systému.

MECHANISMUS IMUNOSUPRESE T-REGULAČNÍCH LYMFOCYTŮ

Imunomodulační funkce T-regulačních lymfocytů spočívá v ovlivnění ostatních buněk imunitního systému a zajištění imunotolerance vůči plodu za současně nezměněné imunitní odpovědi vůči patogenům. Do současnosti jsou zvažovány čtyři cesty, kterými ovlivňují imunitní systém – suprese cytolýzou, cytokiny, metabolickým rozvratem a modulací funkce dendritických buněk. V tom, která z cest je klíčová, se ale současné literární prameny rozcházejí.

Suprese cytolýzou

T-regulační lymfocyty mají současně i cytotoxickou funkci. Ta je zajištěna třemi mechanismy. První je produkce granzymu A a perforinu, které se navážou na membránu buňky a způsobí indukci vnější apoptózy. Druhou možností je vazba na Fas receptor, který se nachází na většině buněk. Nejnovější objevená dráha je TRAIL/DR5 – jedná se o apotózu indukující ligand příbuzný TNF (tumor necrosis factor). Podle posledních poznatků dochází blokací tohoto komplexu k snížení imunomodulační funkce T-regulačních lymfocytů [4, 16].

Suprese cytokiny IL10, IL35, TGF beta

Imunomodulační funkce T-regulačních lymfocytů je mimo jiné zajištěna produkcí cytokinu interleukinu 10, který má významný protizánětlivý efekt a je nezbytný pro zajištění správné funkce T-regulačních lymfocytů.

Produkce dalšího cytokinu interleukinu 35 je rovněž kontrolována T-regulačními lymfocyty. Jedná se o cytokin, který je nutný pro jejich správnou regulační funkci.

TGF beta (transforming grow factor beta) je kromě T-regulačních lymfocytů produkován i dalšími buňkami, jak je uvedeno dále v textu. Je schopen inhibovat aktivaci lymfocytů a Th1 imunitní odpověď. Současně je nezbytný pro vývoj indukovaných T-regulačních lymfocytů [2, 12, 20].

Ovlivnění metabolismu T buněk – metabolický rozvrat

Interleukin 2 (IL2) je klíčovým cytokinem pro přežití efektorových T-buněk (tedy T-lymfocytů, které se dostaly do kontaktu s antigenem a změnily se na pomocnou supresorovou cytotoxickou nebo paměťovou buňku). Produkcí CD25 T-regulačními lymfocyty může ale dojít k jeho vyčerpání, a tím apoptóze efektorových buněk. V případě této teorie je ale možnost či nemožnost úplného vyčerpání IL2 stále zvažována [14].

Díky expresi CD39 a CD73 na povrchu T-regulačních lymfocytů je uvolňován nukleosid adenosinu, který se váže na povrch T-efektorových buněk, a tím výrazně snižuje jejich stimulaci na antigenní podněty. Adenosin také snižuje vylučování cytokinu interleukinu 6 (IL6), který působí na T-regulační lymfocyty inhibičně, a naopak podporuje produkci TGF beta, který jejich funkci stimuluje.

V T-regulačních lymfocytech byla rovněž zjištěna zvýšená hladina cyklického adenosinmonofosfátu, který inhibuje syntézu IL2. To opět podporuje hypotézu o kompetici o IL2 [5].

Suprese modulací funkce dendritických buněk

Dendritické buňky patří mezi nejvýznamnější antigen-prezentující buňky. T-regulační buňky mohou ovlivňovat jejich dozrávání a funkci, a tím de facto ovlivňují další aktivity T-efektorových buněk. T-regulační lymfocyty exprimují na svém povrchu CTLA-4, který negativně reguluje aktivaci dendritických buněk [6].

T-REGULAČNÍ LYMFOCYTY V PATOFYZIOLOGII PŘEDČASNÉHO PORODU

Proces, který stojí v pozadí spontánního předčasného porodu, je totožný s pochody, které jsou podkladem termínového porodu. Liší se ale způsobem aktivace. Společný proces se týká hlavně změn kontraktility myometria, zrání/remodelace děložního hrdla, aktivace deciduy a ruptury plodových obalů spojených s odtokem plodové vody. Totožné je rovněž zapojení zánětlivé odpovědi, ať již u předčasného, nebo termínového porodu. Z prací publikovaných v posledních letech navíc vyplývá, že nedostatečný počet a funkce T-regulačních lymfocytů vede k insuficientní obranné funkci proti mikroorganismům. Tento závěr by tedy mohl pomoci vysvětlit souvislost mezi nízkým počtem T-regulačních lymfocytů a předčasným porodem, kdy je infekce nadále považována za nejvýznamnější rizikový faktor předčasného porodu [8]. Celá řada studií u lidí navíc kromě předčasného porodu zmiňuje v souvislosti s nižší hladinou T-regulačních lymfocytů i další těhotenské patologie, jako je preeklampsie nebo opakující se časné potraty. Mechanismus působení T-regulačních lymfocytů v etiologii těchto patologií však zatím není spolehlivě objasněn [10, 15, 17, 23, 26, 27].

Pro trvání normálního těhotenství do termínu porodu je důležitá právě přítomnost dostatečného množství T-regulačních lymfocytů v decidui [7, 18, 19, 22]. V experimentu na myších bylo zjištěno, že i jejich krátkodobý pokles vede k těhotenským ztrátám v důsledku aktivace efektorových T buněk [9].

Na našem pracovišti proběhla studie, která hodnotila vztah zkracujícího se děložního hrdla (pod 25 mm a/nebo dilatace nad 1 cm) a počtu T-regulačních lymfocytů. V této studii se ukázaly T-regulační lymfocyty periferní krve v kombinaci s ultrazvukovou cervikometrií jako významné pomocné vyšetření k predikci předčasného porodu [8, 13].

Poslední práce se rovněž stále více zaměřují na úlohu povrchových i intracelulárních znaků T-regulačních lymfocytů. T-regulační lymfocyty spolu s dalšími buňkami, jako jsou fibroblasty, chondrocyty, trombocyty či osteoblasty, produkují TGF beta v latentní formě. Jedná se o nebuněčné proteiny, které mají funkci cytokinů a regulátorů buněčného dělení. Při stimulaci receptoru T-buněk je produkce latentního TGF beta zvýšena, jeho postupnou degradací dochází k vazbě na GARP, který je přítomen na povrchu aktivovaných T-regulačních lymfocytů. Ukazuje se, že právě membránová lokalizace latentního TGF beta zprostředkovaná vazbou na transmembranový protein GARP může být nezbytná pro schopnost aktivace TGF beta po stimulaci T-buněčného receptoru, a tím pro regulaci jejich funkce a zajištění imunosupresní aktivity. Štěpením TGF beta vzniká jeho zralá forma, která pak pozitivní zpětnou vazbou autokrinně reguluje T-regulační lymfocyty [1, 24].

ZÁVĚR

T-regulační lymfocyty mají významný vliv na těhotenství a jeho udržení do termínu porodu, přestože neznáme zcela detailně všechny mechanismy jejich působení.

Práce byla podpořena výzkumným projektem RVO-VFN64165/2012.

MUDr. Hana Hrbáčková

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 00 Praha 2

e-mail: hanka.vrablikova@email.cz


Zdroje

1. Angela, XZ., Lina, K., Hodaka, F., Derya, U. GARP–TGF-β complexes negatively regulate regulatory t cell development and maintenance of peripheral CD4 + T cells in vivo. J Immunol, 2013, 190, p. 5057-5064; Prepublished online 10, April 2013; doi: 10.4049/jimmunol.1300065.

2. Asseman, C., Mauze, S., Leach, MW., et al. An essential role for interleukin 10 in the function of regulatory T cells that inhibit intestinal inflammation. J Exp Med, 1999, 190, p. 995–1004.

3. Bulla, R., Bossi, F., Tedesco, F. The complement system at the embryo implantation site: friend or foe? Frontiers in immunology, 2012, 3, p. 55.

4. Cao, X., Cai, SF., Fehniger, TA., et al. Granzyme B and perforin are important for regulatory T cell-mediated suppression of tumor clearance. Immunity, 2007, 27, p. 635–646.

5. Deaglio, S., Dwyer, KM., Gao, W., et al. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression. J Exp Med, 2007, 204, p. 1257–1265.

6. Fallarino, F., Grohmann, U., Hwang, KW., et al. Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T cells. Nat Immunol, 2003, 4, p. 1206–1212.

7. Heikkinen, J., Mottonen, M., Alanen, A., Lassila, O. Phenotypic characterization of regulatory T cells in the human decidua. Clin Exp Immunol, 2004, 136, p. 373–378.

8. Koucký, M., Malíčková, K., Cindrová-Davies, T., et al. Low levels of circulating T-regulatory lymphocytes and short cervical length are associated with preterm labor. J Reprod Immunol, 2014, 106, p. 110–117.

9. Koucký, M., Vráblíková, H. Nové možnosti predikce předčasného porodu. Actual Gyn, 2014, 6, s. 40-44.

10. Leber, A., Teles, A., Zenclussen, AC. Regulatory T cells and their role in pregnancy. Am J Reprod Immunol, 2010, 63(6), p. 445–459.

11. Lee, SE., Romero, R., Jung, H., et al. The intensity of the fetal inflammatory response in intraamniotic inflammation with and without microbial invasion of the amniotic cavity. Am J Obstet Gynecol, 2007, p. 291–296.

12. Loser, K., Apelt, J., Voskort M., et al. IL-10 controls ultra­violet-induced carcinogenesis in mice. J Immunol, 2007, 179, p. 365–371.

13. Malíčková, K., Koucký, M., Vráblíková H. T-lymfocyty ve fyziologické a patologické graviditě. Alergie, 2014, 16/2, s. 115–121 (elektronická verze).

14. Pandiyan, P., Zheng, L., Ishihara, S., et al. CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells induce cytokine deprivation-mediated apoptosis of effector CD4+ T cells. Nat Immunol, 2007, 8, p. 1353–1362.

15. Prins, JR., Boelens, HM., Heimweg, J., et al. Preeclampsia is associated with lower percentages of regulatory T cells in maternal blood. Hypertens Pregnancy, 2009, 28/3, p. 300–311.

16. Ren, X., Ye, F., Jiang, Z., et al. Involvement of cellular death in TRAIL/DR5-dependent suppression induced by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells. Cell Death Differ, 2007, 14, p. 2076–2084.

17. Rowe, JH., Ertelt, JM., Xin, L., Way, SS. Pregnancy imprints regulatory memory that sustains anergy to fetal antigen. Nature, 2012, 490(7418), p. 102–106

18. Saito, S., Nakashima, A., Shima, T., Ito, M. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. Am J Reprod Immunol, 2010, 63(6), p. 601–610.

19. Sanchez-Ramon, S., Navarro, AJ., Aristimuno, C., et al. Pregnancy-induced expansion of regulatory T-lymphocytes may mediate protection to multiple sclerosis activity. Immunol Lett, 2005, 96, p. 195–201.

20. Sasaki, Y., Sakai, M., Miyazaki, S., et al. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases. Mol Hum Reprod, 2004, 10, p. 347–353.

21. Schumacher, A., Wafula, PO., Bertoja, AZ., et al. Mechanisms of action of regulatory T cells specific for paternal antigens during pregnancy. Obstet Gynecol, 2007, 110, p. 1137–1145.

22. Singh, J., Ahmed, A., Girardi, G. Role of complement component C1q in the onset of preeclampsia in mice. Hypertension, 2011, 58, p. 716–724.

23. Somerset, DA., Zheng, Y., Kilby, MD., et al. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology, 2004, 112, p. 38–43.

24. Steinborn, A., Schmitt, E., Kisielewicz, A., et al. Pregnancy-associated diseases are characterized by the composition of the systemic regulatory T cell (Treg) pool with distinct subsets of Tregs. Clin Exp Immunol, 2012, 167(1), p. 84–98.

25. Stockis, J., Colau, D., Coulie, PG., Lucas, S. Membrane protein GARP is a receptor for latent TGF-b on the surface of activated human Treg. Eur J Immunol, 2009, 39, p. 3315–3322

26. Wang, R., Kozhaya, L., Mercer, F., et al. Expression of GARP selectively identifies activated human FOXP3+ regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(32), p. 13439–13444.

27. Winger, EE., Reed, JL. Low circulating CD4(+) CD25(+) Foxp3(+) T-regulatory cell levels predict miscarriage risk in newly pregnant women with a history of failure. Am J Reprod Immunol, 2011, 66(4), p. 320–328.

28. Xiong, H., Zhou, C., Qi, G. Proportional changes of CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells in maternal peripheral blood during pregnancy and labor at term and preterm. Clin Invest Med, 2010, 33(6), p. 422.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 6

2017 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se