Hypercholesterolémie v těhotenství: úvahy o jejich etiologii a diagnostickém významu


The hypercholesterolemias in pregnancy: their etiology and diagnostic significance considerations

Objective:
Analysis of gestational hypercholesterolemia incidence in Prague population of healthy pregnant women. Diagnostic significance of non-cholesterol sterols as suitable markers of endogenous synthesis and intestinal absorption in etiology of gestational hypercholesterolemia.

Design:
Retrospective study.

Patients and methods:
From 21 000 healthy pregnant women set of 84 patients with blood level of total cholesterol >7.0 mmol/l where noncholesterol sterols had been analyzed by use of GC/MS method on Finnigan MAT 120b. Lathosterol and desmosterol as markers of endogenous syntesis and campesterol and sitosterol as markers for intestinal absorbtion. Classical lipid parameters have been analyzed on Beckman Coulter and Cobas analyzators.

Results:
The median of total cholesterol values in the set of 21 000 healthy pregnant women – 6,8 mmol/l was observed; median of LDLCh – 4.6 mmol/l and HDLCh – 2.2 mmol/l. The frequency of hypercholesterolemia values > 8.0 mmol/l 1:132 (!) was observed. The average values were for lathosterol 7.8 ± 1.7 µmol/l; desmosterol 4.7 ± 0.9 µmol/l; campesterol 9.8 ± 2.6 µmol/l; sitosterol 9.6 ± 3.8 µmol/l. The correlations of lathosterol with total cholesterol r = 0.524 as well as with non-HDLCh r = 0.35 and LDLCh r = 0.36 were observed. In campesterol or sitosterol as well as HDLCh or TAG no significant correlations have been observed.

Discussion:
Pilot study for gestational hypercholesterolemias in Czech population of healthy pregnant women proved the high frequency of increased levels of total cholesterol (> 8.0 mmol/l) 1:132. Increased levels of lathosterol values could explain the hypercholesterolemia in pregnancy as result of higher endogene synthesis of cholesterol.

Conclusion:
Relatively high frequency of hypercholesterolemia in pregnancy is caused according to our findings by increased endogenous synthesis of cholesterol via lathosterol. The highly increased values of cholesterolemia during pregnancy could be efectivelly used for detection and after ending of lactation period for further differential diagnostic and treatment of previously undiagnosed familial hypercholesterolemias.

Keywords:
hypercholesterolemia in pregnancy, non-cholesterol sterols, lathosterol, desmosterol, campesterol, sitosterol


Autoři: J. Hyánek 1;  F. Pehal 1;  L. Dubská 1;  J. Miková 1;  L. Gombíková 1;  S. Kubů 2;  P. Haláčková 2;  J. Feyereisl 2;  L. Táborský 1
Působiště autorů: Metabolická ambulance a Oddělení klinické biochemie, Nemocnice na Homolce, Praha, primář MUDr. L. Táborský 1;  Oddělení klinické biochemie, ÚL Ústavu pro péči o matku a dítě v Podolí, Praha, ředitel doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc. 2
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2017, 82, č. 6 s. 455-461

Předneseno na 31. sympoziu dědičných metabolických poruch, Bratislava 2016.

Souhrn

Cíl studie:
Analýza výskytu těhotenské hypercholesterolémie ve zdravé pražské populaci těhotných žen. Diagnostický význam necholesterolových sterolů (NCHS) – markerů syntézy a absorpce cholesterolu u zdravých pacientek s těhotenskou hypercholesterolémií k určení její etiologie.

Typ studie:
Retrospektivní studie.

Metodika a pacientky:
Ze 21 000 klinicko-biochemických výsledků zdravých těhotných pacientek byl vybrán soubor 84 pacientek s hladinou celkového cholesterolu (CCh) > 7,0 mmol/l, u kterých byly NCHS stanoveny GC/MS metodou na Finnigan MAT 120b. Klasické lipidové parametry byly stanoveny na automat. analyzátorech Beckman Coulter a Cobas.

Výsledky:
Medián CCh ve skupině 21 000 pacientek činil 6,8 mmol/l; LDL-Ch 4,6 mmol/l a HDL-Ch 2,2 mmol/l. Incidence hypercholesterolémie > 8,0 mmol/l činila v populaci zdravých těhotných žen 1:132 (!). V souboru pacientek byly nalezeny tyto hodnoty NCHS: lathosterol 7,8 ± 1,7 µmol/l, desmosterol 4,7 ± 0,9 µmol/l; campesterol 9,8 ± 2,6 µmol/l a sitosterol 9,6 ± 3,8 µmol/l. Byla nalezena korelace mezi latosterolem a LDL-Ch (r = 0,524) a dále s nonHDL-Ch (r = 0,565). Campesterol a sitosterol nevykazovaly korelaci s NCHS stejně jako HDL-Ch a TAG.

Diskuse:
Pilotní studie dokládá v naší populaci vysoké hodnoty CCh u zdravých těhotných a jejich vysokou incidenci (1:132). Analyzované spektrum NCHS napovídá, že vysoký CCh je způsoben jeho vyšší endogenní syntézou.

Závěr:
Výskyt těhotenské hypercholesterolémie v naší populaci je relativně vysoký a podle našich výsledků je zvýšení vyvoláno zvýšenou endogenní syntézou cholesterolu. Zvýšených hodnot CCh v těhotenství je možno využít k selektivnímu vyhledávání do té doby nepoznané familiární hypercholesterolémie a po skončení laktace k její následné léčbě.

Klíčová slova:
hypercholesterolémie v těhotenství, necholesterolové steroly, celkový cholesterol, lathosterol, desmosterol, campesterol, sitosterol

ÚVOD

Zní to skoro neuvěřitelně, ale zjednodušeně můžeme prohlásit, že v průběhu fyziologického těhotenství může hladina celkového cholesterolu (CCh) u člověka dosahovat zřejmě nejvyšších fyzio­logických hodnot za celý lidský život [18] (obr. 1). Zvýšení CCh u zdravých těhotných žen činí v průměru o 30 až 40 % oproti předkoncepčnímu období. Maxima dosahuje v pátém až šestém měsíci. Tento fakt je pozorovatelný u všech lidských etnik, a dokonce i indiánky kmene Tarahumara z Chile, známé svou velice nízkou hladinou CCh, tuto svoji hladinu zvyšují stejným způsobem [27]. Zvýšení se týká především frakce LDL-Ch, méně významně HDL-Ch a VLDL-Ch [3]. Triacylglyceroly (TAG) se zvyšují méně výrazně a bez jakékoliv závislosti na hladinách CCh. Optimální hladiny cholesterolémie pro fyziologickou graviditu nebyly nikdy definovány. Jen historická studie FELIC z roku 1999 komentuje nalézané hodnoty CCh < 3,1 mmol/l jako hypocholesterolémické a hodnoty > 7,8 mmol/l jako hypercholesterolémické [27]. Zvýšení CCh je považováno odborníky za neškodné, nebo dokonce výhodné pro matku i plod, protože zajištuje zvýšenou spotřebu cholesterolu pro syntézu buněčných membrán plodu [2, 12]. V posledních letech se pak spekuluje s vyšší nabídkou a spotřebou sonického „hedge-hog proteinu“ (SHHP). Tento molekulárně genetický chaperon, na jehož C-terminálu je cholesterolová molekula navázána, svým dotekem na zárodečnou tkáň indukuje tvorbu peptidické vazby, a tak iniciuje např. růst končetin, mozkových částí aj. Dostatečná koncentrace CCh v krvi těhotné tak asi zajišťuje správné funkce SHHP při organogenezi plodu [6, 20]. Druhý terminál SHHP je obsazen palmitátem, jehož možný význam biochemické indukce při organogenezi zatím ještě není objasněn [17].

Průměrné hodnoty cholesterolémie v závislosti na lidském věku
Obr. 1. Průměrné hodnoty cholesterolémie v závislosti na lidském věku

U nejčastějšího dědičného metabolického onemocnění cholesterolu – familiární hypercholesterolémie (FH), které je způsobené molekulárně podmíněným deficitem LDL–receptoru s relativně hojným výskytem heterozygotů v naší populaci (1:350–400), je zvýšení CCh procentuálně stejné jako u zdravých, což ale prakticky znamená, že dosahují až patologických hodnot cholesterolémie kolem 8–9 mmol/l. O významu a následcích této tzv. těhotenské familiární hypercholesterolémie se toho v učebnicích mnoho neuvádí a názory jednotlivých autorů se diametrálně liší [3, 8, 15, 28]. Zatím jsou publikovány kazuistiky jen velmi vzácných homozygotních forem FH, kde hodnoty CCh přesahují 15 mmol/l a riziko kardiovaskulárních komplikací už vyžaduje u této dosud málo známé těhotenské gestózy pečlivé monitorování s event. léčebnou lipoproteinovou aferézou [1, 5, 7].

Dietní či léčebné snižování mírně zvýšené hladiny CCh v graviditě je považováno za nebezpečné nebo škodlivé, protože ve zvířecím experimentu byla pozorována hypotrofie plodu a u vybraných pokusných pacientek byla pozorována zvýšená pulzace a. uterina [21, 22, 26]. Statinová léčba je kontraindikována, ale solidní studie o její toxicitě není obecně akceptována. Solidní metabolické studie však chybí, protože závažné klinické důsledky poruch metabolismu cholesterolu z hypocholesterolémie u syndromů Smith-Opitz-Lemli, Axley, CHILD, Conradi aj. jsou provázeny mikrocefalií, holoporencefalií, polydaktylií, končetinovou a střevní anomálií, ichtyózou a jinými těžkými anomáliemi. Proto jsou k panické hrůze příslušných odborníků z hypocholesterolémie důvodem jen mizivého počtu náročnějších experimentů [17, 33]. Myslíme si, že těhotenská hypercholesterolémie představuje stejný metabolický problém, jakým je těhotenská hyperglykémie, ale zatím se jí nevěnuje dostatečná diagnostická pozornost [11, 18].

Velmi složitá endogenní syntéza cholesterolu „de novo“ u člověka probíhá především v játrech a nadledvinách. Dalším zdrojem cholesterolu je jeho absorpce z fytosterolů ve střevě, kde je řízena ABCA1 a ABCG1 kazetovým operátorem a doplněna enterohepatálním cirkulačním mechanismem žlučových kyselin [29]. Endogenní syntéza a intestinální absorpce cholesterolu jsou řízeny naprosto odlišnými regulátory geneticky rozdílného původu, které se navzájem kompetují a jsou ještě pod vlivem dalších hormonálních mechanismů. Výsledkem těchto několika navzájem nezávislých metabolických mechanismů je pak aktuální hladina CCh v krvi.

Necholesterolové steroly (NCHS) je bohatá skupina cholesterolu podobných metabolitů, která nám právě dovoluje podrobněji nahlédnout jak do jeho dlouhé a složité syntézy, tak do složitého mechanismu sterolové absorpce ve střevě.

Sledováním metodicky dostupných vybraných markerů pro syntézu (lathosterol – Lat, desmosterol – Des) a markerů pro střevní absorpci (campeste­rol – Cam, sitosterol – Sit) jsme se snažili vypátrat, co je vlastní příčinou zvýšeného CCh v graviditě: zda jeho zvýšená syntéza de novo, či jeho zvýšená kompenzatorní střevní absorpce. Vzorce nejvíce diskutovaných NCHS jsou na obrázku 2.

Strukturní vzorce diskutovaných sterolů v textu: a) Lat and Des-markery endogenní syntézy cholesterolu, b) Cam and Sit-markery absorpce fytosterolů
Obr. 2. Strukturní vzorce diskutovaných sterolů v textu: a) Lat and Des-markery endogenní syntézy cholesterolu, b) Cam and Sit-markery absorpce fytosterolů

SOUBOR PACIENTŮ A METODY

Základní soubor 21 000 laboratorních klinicko-biochemických výsledků zdravých těhotných žen (17letých až 40letých) různého stupně těhotenství vyšetřovaných v příjmových ambulancích a na odděleních ÚPMD bylo vyhodnoceno a analyzováno při zavádění akreditačního osvědčení ČIA v letech 2014–2016.

Z tohoto souboru bylo náhodně vybráno 84 pacientek s CCh > 7,0 mmol k podrobné analýze necholesterolových sterolů (NCHS). Lathosterol (Lat) a desmosterol (Des) jako markery syntézy cholesterolu a sitosterol (Sit) a campesterol (Cam) jako markery intestinální absorpce fytosterolů.

U 30 zdravých laborantek, sester nebo sanitárek (19–45 let) z laboratorních oddělení OKBHI NNH bylo dobrovolně vyšetřováno lipidové spektrum jako referenční soubor v průběhu jejich bezpříznakového těhotenství.

Klasické lipoproteinové frakce cholesterolu byly stanoveny na automat. analyzátoru Beckman Coulter a Cobas. NCHS byly stanoveny metodou GC/MS na Finnigan Mat 120b, jako interní standard byl použit epicholesterol (podrobná metodika viz [19]).

Statistické hodnocení bylo prováděno pomocí software www.r-project.org. (Mgr. J. Kubů). K parametrům základní statistiky patřil výpočet průměru nebo mediánu s intervaly spolehlivosti na 95% hladině pravděpodobnosti, počet prvků souboru, maximální a minimální hodnota a příslušné směrodatné odchylky. Byl použit test významnosti korelačního koeficientu založený na Pearsonově produktovém koeficientu korelace.

Etická komise Nemocnice na Homolce doporučila tuto studii se souhlasem jednotlivých pacientek.

VÝSLEDKY

Obrázek 3 ukazuje průměrné hodnoty CCh a TAG nalezené u souboru 30 našich zdravých těhotných spolupracovnic.

Průměrné hodnoty celkového cholesterolu a triacyglycerolů během gravidity u 30 zdravých těhotných žen
Obr. 3. Průměrné hodnoty celkového cholesterolu a triacyglycerolů během gravidity u 30 zdravých těhotných žen

Tabulka 1 ukazuje mediány klasických lipidových frakcí u základního dvacetitisícového souboru nálezů analyzovaných zdravých těhotných z Ústavu pro matku a dítě v Praze. Medián zvýšených hodnot CCh činil 6,8 mmol/l (maximální nalezený patologický výsledek CCh 19 mmol/l nebyl zavzat do výpočtu). Incidence nálezů se zvýšeným CCh > 7,0 mmol/l činila v této populaci 1:132 (!). Medián LDL-Ch činil 4,6 mmol/l; medián HDL-Ch 2,2 mmol/l, a medián TAG 3,9 mmol/l. Incidence hypertriglyceridémie s hodnotou > 5,0 mmol/l byla nalezena < 1:10 000.

Tab. 1. Mediány klasických lipidových parametrů (mmol/l) v souboru 21 000 zdravých těhotných z ÚPMD (2014–2016)
Mediány klasických lipidových parametrů (mmol/l) v souboru 21 000 zdravých těhotných z ÚPMD (2014–2016)

V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné hodnoty lipidových frakcí NCHS ze souboru 84 vybraných hypercholesterolemiček.

Tab. 2. Průměrné hodnoty klasických lipidových parametrů (mmol/l) a necholesterolových sterolů (μmol/l) v souboru 84 zdravých těhotných s cholesterolémií > 7,0 mmol/l
Průměrné hodnoty klasických lipidových parametrů (mmol/l) a necholesterolových sterolů (μmol/l) v souboru 84 zdravých těhotných s cholesterolémií > 7,0 mmol/l
+) p<0,01 Referenční hodnoty necholesterolových sterolů (μmol/l) u zdravých mužů: Lat 7,4 ± 1,1; Des 3,9 ± 0,6; Cam 9,1 ± 1,6; Sit 7,7 ± 1,2; ženy: Lat 6,4 ± 0,7; Des 4,2 ± 0,4; 7 ± 1,0; 7 ±- 0,8

Tabulka 3 ukazuje korelace klasických lipidových frakcí s jednotlivými NCHS. Byla nalezena mírná korelace mezi Lat a CCh (0,53), LDL-Ch (0,36) a nonHDL-Ch (r = 0,35), pro Des pak (r = 0,35). Fytosteroly se zvýšenou syntézou cholesterolu nekorelovaly vůbec: Sit (r = 0,162) a Cam (r = 0,153). Hodnoty HDL-Ch a TAG rovněž nekorelovaly s hladinou NCHS. Pro relativně vysokou korelaci Lat a TAG zatím nemáme vhodné vysvětlení.

Tab. 3. Korelační kvocienty klasických lipidových parametrů s necholesterolovými steroly v souboru 84 zdravých těhotných žen z ÚPMD
Korelační kvocienty klasických lipidových parametrů s necholesterolovými steroly v souboru 84 zdravých těhotných žen z ÚPMD

Z našich výsledků můžeme dokládat, že zvýšení CCh v graviditě, jež se odehrává převážně v jeho LDL-Ch nebo nonHDL-Ch frakci, je podle našich nálezů způsobeno zvýšenou endogenní syntézou, jak tomu odpovídá zvýšená hodnota Lat i Des. Kompenzatorní snížená absorpce fytosterolů, jak ukazuje hladina Sit, Cam, je nevýrazná.

Přehled pacientek s FH léčených v naší metabolické ambulanci za uplynulých 20 let je uveden v tabulce 4.

Tab. 4. Charakteristika souboru pacientek s familiární hypercholesterolémií v graviditě ošetřovaných v naší ambulanci v letech 1992–2012
Charakteristika souboru pacientek s familiární hypercholesterolémií v graviditě ošetřovaných v naší ambulanci v letech 1992–2012
*Asp266Glu, p.Gly592Glu, p.Arg416Trp, FDB-apo B100, c1272-1273ins 96

DISKUSE

Naše prioritní pilotní studie o populačním výskytu, příčinách a diagnostickém významu hypercholesterolémie v těhotenství odhalila zajímavé a dosud neznámé skutečnosti z populace zdravých těhotných hypercholesterolemiček z naší populace:

a) poprvé objektivizovala, jak vysokých hodnot dosahuje medián hladin CCh ve zdravé pražské populaci těhotných (6,8 mmol/l), a připomínáme, že už při tomto jednorázovém náhodném výběru byla mezi 21 000 těhotnými nalezena jedna pacientka s homozygotní formou FH (CCh 19 mmol/l) (!);
b) upozornila na vysokou a neočekávanou četnost výskytu vysokých hladin celkového cholesterolu > 7 mmol v této fyziologické pražské populaci těhotných – 1:132 (!);
c) zvýšený LDL-Ch pochází podle naší studie zřejmě ze zvýšené endogenní syntézy.

S podobnými studiemi o těhotenské hypercholesterolémii v jiných populacích jsme se zatím ve světové literatuře nesetkali. Velmi solidní holandská studie v.d. Graafa o problematice těhotenské hypercholesterolémie a její možné statinové léčbě je velice zdrženlivá, protože neexistuje dostatek důkazů na solidní doporučení nebo zamítnutí léčby [30]. Dostupné nejdůležitější publikace na toto téma z celosvětové literatury jasně dokazují, že názory jsou zcela protichůdné podle toho, z které odbornosti pochází (přehled uveden jen tabelárně, tab. 5).

Tab. 5. Výsledky studií o vlivu podávání statinů v průběhu těhotenství
Výsledky studií o vlivu podávání statinů v průběhu těhotenství

Obsáhlejší a rozpačité americké studie Mudda, Palinskiho a spol. vyhodnocují u 1200 pacientek vliv hypercholesterolémie jen jako možný faktor vyvolávající předčasný porod a naopak vliv hypocholesterolémie jako důvod častější hypotrofie plodu [13, 25, 27]. Ale nalezli jsme i názor zcela opačný [9]. Edison našel předčasné porody u matek už se sníženým cholesterolem o 10 % proti zdravé populaci [13]. Již dříve citovaná FELIC Study u 156 dětí zemřelých po úrazu matkám s hypercholeste­rolémií ukázala, že všechny děti měly normální hladinu CCh, fetální cholesterolové proužky vymizely do osmi let a tzv. trucking effect pro Ch nebyl prokázán [26].

Podle našich 20letých zkušeností s medikamentózní léčbou FH u žen koncepčního věku můžeme konstatovat, že v těhotenství se familiární hypercholesterolémie nejvýrazněji manifestuje kolem 5. až 6. měsíce (dozrávají játra plodu a nastává nejvyšší spotřeba cholesterolu na tvorbu buněčných membrán), a tohoto faktu je možno využít pro efektivní vyhledávání do té doby nediagnostikovaných FH – jako těhotenský screening [18]. Po skončení gravidity a laktace je pak možná její další diferenciace, následná léčba a další preventivní opatření v rodině.

Na závěr prezentujeme naši vlastní „nechtěnou“ zkušenost s údajně „toxickým (?)“ účinkem statinů v průběhu gravidity, který dokládáme kazuistikou pacientky z naší metabolické ambulance (obr. 4).

Rodokmen dítěte narozeného pacientce s familiární hypercholesterolémií a léčené statiny v těhotenství
Obr. 4. Rodokmen dítěte narozeného pacientce s familiární hypercholesterolémií a léčené statiny v těhotenství

Dítě z 1. gravidity svobodné matky (32 let) – zdravotní laborantky – se zvýšenou hladinou CCh >7 mmol/l a vysokým rizikem KVO v rodině (SCORE > 20 %); matka neuropatické povahy, IQ 90–95, BMI 35. Předčasné porody a potraty v rodině velmi časté.

Přestože podepsala prohlášení o neotěhotnění na léčbě simvastatinem 40 mg/d, nechtěná koncepce a do IV. měsíce gravidity nepřerušila léčbu. Dostavila se na kontrolu do ambulance až na nátlak spolupracovnic; nedržela dietu; na rizikovou mateřskou nenastoupila; v VI. měsíci předčasný porod po výrazné turistické zátěži; holčička, p.h.: 590 g, délka 31 cm, nekříšena, na umělé výživě mateřským mlékem, CCh 3,2 mmol/l; do 2400 g hospitalizována, propuštěna s matkou do záchytného domova. CCh ve věku 4 let 3,5 mmol/l, obvod hlavy 45 cm, hmotnost 9 kg, výška 82 cm.

Dítě prospívá, psychomotorický vývoj postupoval v pásmu těžké nedonošenosti na 10 %, psychologické vyšetření odpovídá stupni nedonošenosti; ve 2. třídě výborné vysvědčení; CCH 3,8 mmol/l; dětský psycholog s psychomotorickým vývojem dítěte v osmi letech spokojen (obr. 5).

Osmileté školní dítě matky s familliární hypercholesterolémií léčené v graviditě statiny
Obr. 5. Osmileté školní dítě matky s familliární hypercholesterolémií léčené v graviditě statiny

ZÁVĚRY A DOPORUČENÍ

Výskyt těhotenské hypercholesterolémie v naší populaci zdravých těhotných je vyšší, než jsme očekávali (1:132).

Zvýšení cholesterolu v graviditě je podle našich nálezů způsobeno zvýšenou endogenní syntézou, jak tomu odpovídá zvýšená hodnota lathosterolu. Kompenzační mechanismus sníženého cholesterolu nebyl u našeho souboru těhotných pozorován. Zvýšení můžeme považovat za fyziologickou reakci a těhotenství nepovažovat za aterogenní. V průběhu těhotenství se familiární hypercholesterolémie výrazně manifestuje a tohoto faktu je třeba vy­užít pro její efektivní vyhledávání (screening). Po skončení gravidity a laktace je možná její efektivní diferenciace, následná léčba a další preventivní opatření v rodině.

Zkratky

Cam – campesterol
CCh – celkový cholesterol
Des – desmosterol
HDL-Ch – high density lipoprotein cholesterol
FH – familiární hypercholesterolémie
Lat – lathosterol
LDL- Ch – low density lipoprotein cholesterol
NCHS – non-cholesterol sterols
nonHDL – nonHDL cholesterol
Sit – sitosterol
TAG – triacylglyceroly (triglyceridy)
VLDL – very low density lipoprotein

Za přečtení a doplnění rukopisu děkuji doc. MUDr. J. Feyereislovi, CSc.

Prof. MUDr. Josef Hyánek, DrSc.

Metabolická ambulance OKBHI

Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2

150 00 Praha 5

e-mail: josef.hyanek@homolka.cz


Zdroje

1. Anneda, A., Mura, S., Marcello, C. HELP LDL-apheresis in two cases of familial hypercholesterolemic pregnant women. Transfusion Apheresis Sci, 2011, 44, p. 21–24.

2. Avis, HJ., Hutten, BA.,Twickler, MT, et al. Pregnancy in women suffering from familial hypercholesterolemia: a harmful period for both mother and newborn? Curr Opinion Lipidol, 2009, 20, p. 484–490.

3. Amundsen, AL., Khoury, J., Iversen, PO., et al. Marked changes in plasma lipids and lipoproteins during pregnancy in women with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 2006, 189, p. 451–457.

4. Bansal, N., Cruickshank, JK., McEldulf, P., et al. Cord blood lipoproteins and prenatal influences. Curr Opinion Lipidol, 2005, 16, p. 400–408.

5. Beigel, Y., Bar, J., Cohen, M., Hod, M. Pregnancy outcome in familial homozygous hypercholesterolemic females treated with long-term plasma exchange. Acta Obstet Gynecol Scand, 1995, 77, p. 603–608.

6. Bertrand, N., Dahmane, N. Sonic Hedgehog signalizing in forebrain development and its interactions with pathways that modify its effects. Trends Cell Biol, 2006, 16, p. 597–605.

7. Bláha, V., Bláha, M., Lánská, M., et al. LDL-afereza v léčbě familiárních hyperlipoproteinémií. Vnitřní lék, 2014, 60, s. 970–975.

8. Calda, P. Moderní gynekologie a porodnictví, Levret, ISSN 1211–1058.

9. Catov, JM., Bodnar, LM., Kevin, E., et al. Early pregnancy lipid concentrations and spontaneous preterm birth. Amer J Obstet Gyneco., 2007, 197, p. 6101–6107.

10. Češka, R. Cholesterol a ateroskleróza, léčba dyslipidémie. Praha: Triton, 2012.

11. deAssis, SM., Seguro, AC., Helou, CMB. Effects of maternal hypercholesterolemia on pregnancy and development of offsprings. Pediatr Nephrol, 2003, 18, p. 328–334.

12. Desoye, G., Schweditsch, M., Pfeiffer, K. Correlation of hormones with lipid and lipoprotein levels during normal pregnancy and postpartum. J Clin Endocrin Metab, 1987, 64, p. 704–712.

13. Edison, RJ., Berg, K., Remaley, A., et al. Adverse birth outcome among mothers with low serum choleserol. Pediatrics, 2007, 120, p. 723–733.

14. Glueck, CJ., Christopher, C., Tsang, R., et al. Cholesterol-free diet and the physiologic hyperlipidemia of pregnancy in familial hypercholesterolemia. Metabolism, 1980, 29, p. 949–955.

15. Hájek, Z., Čech, E., Maršál, J., a kol. Porodnictví. Praha: Grada, 2014.

16. Herera, E., Amusquivar, E., Lopez-Soldado, I., et al. Maternal lipid metabolism and placental lipid transfer. Horm Res, 2006, 65, p. 59–64.

17. Herman, GE. Disorders of cholesterol biosynthesis: prototypic metabolic malformations syndromes. Human Molec Genet, 2003, 12, R 75–88.

18. Hyánek, J., Dubská, L., Pejznochová, H., et al. Hyper­cholesterolémie v těhotenství – pathobiochemické a pathofyziologické zajímavosti pro vývoj aterosklerózy a její hodnocení v metabolické ambulanci. Klin Biochem Metab, 2013, 21(42), 4, s. 208–214.

19. Hyánek, J., Pehal, J., Dubská, L., et al. Lathosterol and noncholesterol sterols in routine use for the differentiation and monitoring of dietary and drug induced treatment of hypercholesterolemias in children and adolescents. J Nutr Therap, 2014, 3, p. 1–12.

20. Chiang, C. Cyclopia and defective axial pattering in mice lacking Sonic hedgehog gene function. Nature, 1996, 383, p. 407–413.

21. Khoury, J., Henriksen, T., Christophersen, B., et al. Effect of a cholesterol-lowering diet on maternal cord, and neonatal lipids, and pregnancy outcome: A randomized clinical trial. Amer J Obstet Gynecol, 2005, 193, p. 1292–1301.

22. Khoury, J., Amundsen, AL., Tonstad, S., et al. Evidence for impaired physiological decrease in the uteroplacental vascular resistance in pregnant women with familial hypercholesterolemia. Acta Obstet Gynecol, 2009, 88, p. 222–226.

23. Marseille-Tremblay, C., Ethier-Chianson, M., Forest, J-C., et al. Impact of maternal circulating cholesterol and gestational diabetes mellitus on lipid metabolism in human term placenta. Mol Reprod Dev, 2008, 75, p. 1054–1062.

24. Martin, U., Davies, C., Hayavi, S. Is normal pregnancy atherogenic? Clin Sci, 1999, 96, p. 421–425.

25. Mudd, LM., Holzman, CB., Catov, JM., et al. Maternal lipids at mid-pregnancy and the risk of preterm delivery. Obstet Gynecol Scand, 2012, 91, p. 726–735.

26. Napoli, C., Glass, CK., Weitzum, JL., et al. Influence of maternal hypercholesterolemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood. Fate of early lesions in children (FELIC) study. Lancet, 1999, 354, p. 1234–1241.

27. Palinski, Darmiento, FP., Vitzum, JL. et al. Maternal hypercholesterolemia and treatment during pregnancy influence the long-term progression of atherosclerosis in offspring of rabbits. Circ Res, 2001, 89, p. 991–996.

28. Roztočil, A., a kol. Moderní porodnictví. Praha: Grada, 2008.

29. Stefulj, J., Panzenboecki, U., Becker, T., et al. Human endothelial cells of the placental barrier efficiently deliver cholesterol to the foetal circulation via ABCA1 a ABCG-1. Circ Res, 2009, 104, p. 600–608.

30. Toleikyte, I., Retterstol, K., Leren, TP., et al. Pregnancy outcomes in familial hypercholesterolemia. A register-based study. Circulation, 2011, 124, p. 1606–1614.

31. Tsang, RC., Glueck, CJ., McLain, C., et al. Pregnancy, parturition, and lactation in familial homozygous hypercholesterolemia. Metabolism, 1978, 27, p. 823–829.

32. v. d. Graaf, A., Vissers, MN., Gaudet, D., et al. Dyslipidemia of mothers with familial hypercholesterolemia deteriorates lipids in adult offspring. Arteroscler Thromb Vasc Biol, 2010, 30, p. 2673–2677.

33. Witsch-Baumgartner, M., Fitzky, BU., Ogorelkova, M., et al. Mutational spectrum of the delta 7-cholesterol reductase gene and genotype phenotype correlation in 84 patients with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Hum Genet, 2000, 30, p. 2673–2677.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 6

2017 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se