Zásadní význam chirurgické léčby u karcinomu ledvin, možnosti biologické léčby


Sobotka R, Hanuš T, Zemanová M. Principal value of surgical therapy in the renal cell cancer, chances of the biological treatment

Renal cell cancer belongs to the most malignant tumours in urology; the incidence in the Czech Republic is highest world. Surgical treatment is the first method of choice both in localized and metastatic renal cell cancer due to its chemo and radioresistance. Cytoreductive nephrectomy in case of metastatic renal cell cancer can prolong the overall survival. Lymfogenic propagation is rare, but involvement of lymphatic retroperitoneal nodes is the most unfavourable risk factor. Patients with vein tumour thrombus profit from the radical surgical treatment; the most important thing is the removal of whole tumour thrombus. Miniinvasive methods in treatment of renal cell cancer are getting more and more popular nowadays. Partial nephrectomy is a method of choice in the treatment of small suitable localised renal cell cancers. Adjuvant therapy is not indicated in localised renal cell cancer. Immunotherapy was the most convenient method of treatment generalised renal cell cancer in the last decade of 20th century. Understanding of signalling pathways for growth factors in angiogenesis was the cue for targeted therapy. This method pushes back immunotherapy. Unfortunately targeted therapy fails to cure patients with generalized renal cell cancer; it can only stabilize disease and prolong the overall survival.

Key words:
renal cell cancer, radical nephrectomy, nephron sparing surgery, cytoreductive nephrectomy, tumour thrombus, metastazectomia, immunotherapy, targeted therapy, PERCY Duo, PERCY Quatro.


Autoři: Roman Sobotka 1;  Tomáš Hanuš 1;  Milada Zemanová 2
Působiště autorů: Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, Urologická klinika VFN 1;  Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta, Onkologická klinika VFN 2
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2011; 150: 156-160
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Karcinom ledviny patří mezi nejmalignější nádory v urologii, Česká republika drží celosvětové prvenství v incidenci tohoto nádoru. Vzhledem k radiorezistenci a chemorezistenci patří chirurgická léčba karcinomu ledviny mezi základní modality, a to jak u lokalizovaného, tak i u metastatického karcinomu ledviny. Cytoredukční nefrektomie před zahájením onkologické léčby dokáže u generalizovaného karcinomu prodloužit přežití pacientů. Šíření karcinomu lymfogenně je vzácné, postižení lymfatických uzlin patří mezi nejhorší prognostická kritéria. Pacienti s nádorovým trombem též profitují z chirurgického řešení, prognostický význam má kompletní odstranění trombu. U lokalizovaného karcinomu ledviny se v posledních letech navyšuje počet operací provedených miniinvazivními metodami, laparoskopie se stává u řady pacientů v indikovaných případech metodou volby. U menších dobře lokalizovaných nádorů je dnes již standardní léčbou resekce ledviny. Adjuvantní onkologická léčba není v současné době indikovaná u lokalizovaného karcinomu ledviny. V léčbě generalizovaného karcinomu ledviny byla v devadesátých letech 20. století metodou volby imunoterapie. Objasnění některých mechanismů onkogeneze zejména světlobuněčného karcinomu ledviny a signálních drah růstových faktorů angiogeneze vedlo k vývoji léků blokující růstové faktory či jejich receptory a vytlačilo dříve indikovanou imunoterapii do pozadí. I přes tyto pokroky ani moderní cílená léčba však nedokáže vyléčit pacienty s generalizovaným karcinomem ledviny, dochází pouze ke stabilizaci onemocnění a prodloužení celkového přežití.

Klíčová slova:
renální karcinom, radikální nefrektomie, nephron sparing surgery, cytoredukční nefrektomie, nádorový trombus, metastazektomie, imunoterapie, biologická (cílená) léčba, tyrozinkinázové inhibitory, inhibitory m-TOR kinázy.

KARCINOM LEDVINY

Nádory ledvin tvoří cca 2–3 % ze všech zhoubných nádorů. Z hlediska incidence urologických nádorů zaujímají až třetí místo po karcinomu prostaty a uroteliálních karcinomech. Mortalita na karcinom ledviny však i přes vyšší záchyt malých incidentálních nádorů ledvin dřívěji zachycených je stacionární či dokonce mírně narůstá a karcinom ledviny tak patří mezi nejmalignější urologický nádor s mortalitou dosahující až 30 %. V incidenci karcinomu ledviny Česká republika a zvláště pak Plzeňský kraj zaujímají celosvětové prvenství.

Incidence nádorů ledvin s nárůstem běžného užívání ultrasonografie v praxi narostla z 8/100 000 v roce 1981 na 27/100 000 v roce 2005 (1). Až 30 % pacientů má však i v současnosti v době stanovení diagnózy detekovatelné metastázy a až 50 % pacientů s původně lokalizovaným nádorem ledviny v průběhu 10 let po radikální léčbě zprogreduje.

Karcinom ledviny patří mezi nádorová onemocnění s vysokou mírou radiorezistence i chemorezistence. Z tohoto důvodu dominuje ve všech stadiích nádorů ledvin chirurgická léčba, ať již s úmyslem radikální či paliativní léčby.

Karcinom ledviny je dlouhou dobu svého růstu asymptomatický. Klasická trias – hmatný tumor, hematurie a lumbalgie – popisovaná dlouhá léta v učebnicích je projevem pokročilého, v některých případech už generalizovaného onemocnění. Jak již bylo řečeno výše, v dnešní době se většina karcinomů ledvin diagnostikuje náhodně při ultrasonografii či CT vyšetření prováděného z jiného záměru nejčastěji z gastroenterologického. S tím ovšem souvisí i zvýšený nález incidentálních drobných ložisek ledviny, u kterých nelze rozhodnout, zda se jedná o benigní či maligní afekci. Nárůst počtu těchto malých incidentálních nádorů ledvin je až 3,7 % ročně (2). Je prokázáno, že až 20 % tumorů do velikosti 4 cm jsou histologicky benigní tumory (3). Mezi nejčastější patří onkocytom a angiomyolipom. Na angiomyolipom může upozornit při ultrasonografii hyperechogenní vzhled daný vysokým obsahem tuku, nicméně stále neexistuje suverénní zobrazovací metoda k rozlišení benigní a maligní afekce ledviny.

Přirozený růst karcinomu ledviny dosahuje průměrně 0,5 cm za rok, dle metaanalýzy prací zabývajících se nárůstem velikosti nádoru dle věku pacienta byla prokázána nepřímá úměrnost mezi nárůstem velikosti a věkem pacjenta (2). U pacientů nad 70 let činí průměrný nárůst velikosti ložiska pouhé 2–3 mm za rok (2). Proto je v indikovaných případech odůvodnitelné vyčkávání v chirurgické léčbě a dispenzarizace pacientů starších věkových skupin s vážnými komorbiditami u malých ložisek ledvin náhodně objevených (4).

Úmrtnost na karcinom ledviny byla před zavedením chirurgické léčby nádorů ledvin Robsonem enormní. Svou roli též hrála absence moderních zobrazovacích metod a průkaz karcinomu ledviny až v pokročilém stadiu. Robsonova radikální nefrektomie znamenala revoluci v léčbě nádorů ledvin. Radikální nefrektomie v původním popisu Robsona znamenala odstranění ledviny spolu s tukovým pouzdrem a Gerotovou fascií, odstranění ipsilaterální nadledviny a retroperitoneální lymfadenektomii. V průběhu času bylo prokázáno, že takto extenzivní výkon u lokalizovaného karcinomu ledviny není vždy nutný.

CHIRURGICKÁ LÉČBA NEMETASTICKÉHO KARCINOMU LEDVINY

V dnešní době i nadále zůstává radikální nefrektomie zlatým standardem léčby karcinomu ledviny u nádorů kategorie T1b a výše, tedy nad 4 cm průměru ložiska. Ipsilaterální adrenalektomie se provádí pouze u pacientů s tumorem ledviny horního polu ledviny, s tumorem objemným (nad 7 cm) či při podezření na metastázu v oblasti nadledviny (5). Lymfadenektomie pak již není součástí výkonu, nezlepšuje přežití pacientů, pouze je doporučována peroperační biopsie těchto uzlin při zjevné lymfadenopatii patrné na CT vyšetření či při peroperačním nálezu palpovatelných uzlin s cílem pouze stagingovým, nikoliv léčebným (6). Karcinom ledviny totiž přirozeně jen zcela minimálně metastazuje lymfatickou cestou, naprostou převahu šíření tvoří hematogenní cesta.

S rozvojem laparoskopických dovedností a instrumentária tato méně invazivní modalita nabyla významu i v řešení nádorů ledviny. V současné době je většina nádorů ledvin do velikosti 7 cm indikována k laparoskopickému výkonu, v případě zkušeného laparoskopisty je možné indikovat nádory kategorie i T2 či T3a (tzn. nad 7 cm v průměru či s invazí do perirenálního tuku) (7). Tento přístup přináší pro pacienta řadu výhod. Mezi nejdůležitější patří jemnější preparace tkání s menší krevní ztrátou, menší spotřeba analgetik po výkonu, zkrácení doby hospitalizace a zkrácení doby do plného zapojení pacienta do běžných aktivit. Rovněž velikost rány po laparoskopické nefrektomii je menší. Trvání operace se však pouze v laparoskopických centrech blíží délce otevřené nefrektomie, ve většině případů je délka operace laparoskopicky větší. Střednědobé onkologické výsledky laparoskopických operací nádorů ledvin dosahují srovnatelných parametrů s otevřenou nefrektomií (8).

Stejné onkologické výsledky jako radikální nefrektomie má v léčbě malých karcinomů ledviny též tzv. nephron sparing surgery (NSS). Jedná se o metody zachovávající část zdravého parenchymu ledviny s cílem odstranění pouze ložiska nádoru ledviny s jistým lemem zdravé tkáně, jako dostatečný se považuje lem i 1–2 mm. V současné době je dle literatury průměrný průkaz histologicky pozitivních okrajů do 3 %. Analýzou těchnto souborů pacientů je třeba říci, že i v případě pozitivních chirugických okrajů je míra lokální recidivy a generalizace karcinomu minimální, míra lokální recidivy se pohybuje do 5 % (9). Toto může být dáno buď falešně pozitivními histologickými okraji, kdy nádorové buňky dosahují do okraje resekátu, tento však nepřesahují a histolog nedokáže toto určit. Jiným vysvětlením může být termální destrukce reziduálních nádorových buněk bipolárním proudem či jinou energií používanou k resekci. Třetím vysvětlením může být nastartování imunitní reakce, která zlikviduje malý počet reziduálních nádorových buněk přirozeným mechanismem. Z tohoto důvodu se většina zejména dobře diferencovaných nádorů s pozitivními chirurgickými okraji pouze sleduje a nefrektomie se primárně nedoplňuje (9).

Absolutní indikací k NSS je bilaterální tumor ledviny oboustranně indikovaný k chirurgické léčbě, funkčně či morfologicky solitární ledvina s tumorem, genetické onemocnění s predispozicí k tvorbě mnohočetných nádorů ledvin (např. von Hippelova-Lindau choroba). V ostatních případech je některá z metod NSS elektivní volbou.

Resekce ledviny otevřeným přístupem se v dnešní době stává standardem léčby u pacientů s nádorem ledviny do 4 cm, v případě výhodné lokalizace nádoru je v některých případech možno resekci provést i při větší velikosti nádoru (10). Laparoskopický přístup, který má srovnatelné onkologické výsledky, by měl být indikován jako metoda volby v laparoskopických centrech. Laparoskopická resekce ledviny má mírně vyšší výskyt komplikací – krvácivých v 1,5–10 % a vznik urinomu v 2–10 % případů (11).

Jako alternativa miniinvazivních metod léčby malých nádorů ledvin je považována některá z následujících metod: perkutánní radiofrekvenční ablace (RF), kryoablace, ablace mikrovlnou tenchnologií, ablace s použitím laseru či ultrazvuku o vysoké intenzitě (HIFU – high-intensity focused ultrasound). Výhodou těchto metod, které ovšem stále patří do skupiny metod experimentálních, patří jejich minimální morbidita, možnost léčby ambulantní cestou a též možnost indikovat k této léčbě i pacienty interně neúnosné k jiné více zatěžující chirurgické léčbě. Indikovaní mohou být k této léčbě staří pacienti interně neúnosní jiné chirurgické léčby s incidentálně diagnostikovaným karcinomem ledviny lokalizovaným kortikálně či pacienti s multilokálním záchytem nádorů ledvin, event. při malém nádoru solitární ledviny. K této modalitě léčby by neměli být indikováni pacienti s tumorem větším než 4 cm, v jiné než kortikální lokalizaci a s life-expectancy méně než 1 rok (12).

Nevýhodou však je, že destrukce nádoru ledviny některou z těchto modalit nepřináší histologickou verifikaci ložiska ledviny. Před zahájením léčby je třeba provést biopsii nádoru transkutánně pod ultrasonografií (USG) či CT kontrolou s rizikem získání nevalidní biopsie.

Vzhledem k malému množství dat z prospektivních studií jsou tyto modality stále považovány za experimentální. Též neexistuje vhodná zobrazovací metoda, která by pregnantně detekovala možné viabilní nádorové buňky po léčbě a s tím souvisí i chybění doporučených postupů dispenzarizace těchto pacientů většinou s nutností provádění opakovaných bio­psií ložiska či usuzování na neviabilitu ložiska z některých radiologických kritérií. Kryoablace naznačuje dle dostupných dat mírně lepší výsledky než ostatní miniinvazivní alternativní modality.

Karcinomy ledvin s nádorovým trombem mají většinou vyšší, nepříznivější histologický grading a vzhledem ke svému přirozenému chování jsou též klasifikovány vyšším stupněm stagingu (pT3a-c). Vzdálené metastázy a postižení uzlin bývá u těchto stadií dvakrát častější. Právě toto biologické chování určuje prognózu karcinomů ledviny s nádorovým trombem spíše než rozsah trombu ve vena cava interior (13). Jedinou léčebnou modalitou u těchto pacientů je opět chirurgická léčba a prognózu pacienta určuje radikalita odstranění trombu. Úplné odstranění nádorového trombu z renální žíly či dolní duté žíly zlepší kvalitu života a dlouhodobé přežití u poloviny postižených pacientů (13). Pacienti s karcinomem ledviny stadia pT3b/c s některým z následujících parametrů mají ovšem horší prognózu. Jedná se zejména o přítomnost mikrovaskulární invaze, invazi přes pouzdro ledviny s infiltrací perirenálního tuku či tuku v oblasti renálního sinu (14). Karcinomy ledvin s nádorovým trombem dosahující nad úroveň jaterních žil by měly být směřovány do center zabývajících se léčbou těchto pokročilých nádorů ledvin. V řadě případů se jedná o výkon dvoudutinový, v některých případech s nutností využítí extrakorporálního oběhu.

CHIRURGICKÁ LÉČBA METASTATICKÉHO KARCINOMU LEDVINY

Vzhledem k radiorezistenci a chemorezistenci patří chirurgická léčba karcinomu ledviny mezi základní modality, a to jak u lokalizovaného, tak i u metastatického karcinomu ledviny.

V éře imunoterapie patřila mezi základní kameny podporující cytoredukční nefrektomii randomizovaná studie Flanigana srovnávající výsledky přežití po provedení nefrektomie + imunoterapie versus imunoterapie samotné. Zapojení cytoredukční nefrektomie do léčebného postupu signifikantně prodloužilo přežití pacientů s generalizovaným karcinomem ledviny o 5,8 měsíců (ze 7,8 měsíců na 13,6 měsíců) (15). Nefrektomie by měla dosáhnout cytoredukce alespoň o 75 % a být indikovaná u pacientů s dobrým „Performance Status“ bez přítomnosti metastáz v játrech a centrální nervové soustavě, benefit mají pouze pacienti s histologickou diagnózou světlobuněčného renálního karcinomu.

Jsou již první práce prokazující jasný benefit cytoredukční nefrektomie u metastatického karcinomu i v éře biologické léčby. Je však stále třeba definovat, zda v některých případech není výhodnější načasovat cytoredukční výkon po neoadjuvantně podané biologické léčbě a nefrektomii pak provádět jen u pacientů, kteří kladně zareagují na tuto neoadjuvantní biologickou léčbu tak, jak je to doporučováno některými autory v případě pokročilého onemocnění či nepříznivého performance status. U těchto pacientů je totiž při opačném postupu často prodloužené hojení po cytoredukční nefrektomii a další komplikace neumožňující časné zahájení biologické léčby.

Cytoredukční nefrektomie nemá přínos při generalizaci karcinomu do lymfatických uzlin u stadia T4 nádoru ledviny. Zde nebyl prokázán signifikantní rozdíl v přežití pacientů, kteří podstoupí či nepodstoupí radikální nefrektomii. Naopak pacienti se stadiem onemocnění T4 bez průkazu postižení lymfatických uzlin profitují z chirurgické léčby oproti pacientům ne­operovaným (48 vs. 6 měsíců přežití).

V případě průkazu solitární metastázy po provedení nefrektomie je možné indikovat i metastazektomii s cílem kurabilním. Indikovat by se měl tento výkon pouze u pacientů v celkově dobrém stavu (ECOG performance status 0–1). Nejlepších výsledků lze dosáhnout při resekci solitárních metastáz, zvláště plicních. Prognostický význam má radikalita resekce. Pětileté přežití u pacientů po resekci solitární metastázy dosahuje průměrně 52 %, v případě kompletního odstranění více mestastáz pouze 29 %. Horších výsledků je dosaženo v případě metachronní metastázy (16).

MULTIMODALITNÍ ONKOLOGICKÁ LÉČBA 21. STOLETÍ

Biologická (cílená) léčba – „targeted therapy“ – je moderním způsobem léčby generalizovaného karcinomu ledviny zejména světlobuněčné frakce. První poznatky ohledně tyrozinkinázových receptorů a signální dráhy vedoucí k aktivaci růstových faktorů související s neovaskularizací nádorů ledvin byly objeveny počátkem nového tisíciletí a odsouvají doposud užívanou imunochemoterapii v řadě případů stranou. První doporučení ohledně klinického využívání sunitinibu a sorafenibu se v doporučených postupech EAU objevují až v roce 2006. Molekulární biologická léčba, cílená hlavně na klíčová místa defektní trasy VHL/HIF, prokázala slibnou účinnost u pacientů všech prognostických skupin.

V současné době jsou registrovány k terapii první nebo druhé linie inoperabilního a metastazujícího onemocnění tyrozinkinázové inhibitory VEGF a PDGF receptoru sorafenib, sunitinib a pazopanib, monoklonální protilátka neutralizující extracelulární VEGF bevacizumab v kombinaci s interfero­nem α (INF-α) a inhibitory mTOR kinázy temsirolimus a everolimus (17).

Jak již bylo řečeno výše, chirurgická léčba karcinomu ledviny však zůstává i nadále důležitou součástí multimodalitní léčby lokálně pokročilého i metastatického karcinomu. Pokud jsou solitární metastázy odstraněny úplně, může dojít k prodloužení přežití u významného procenta pacientů. Karcinom ledviny totiž patří mezi nádory s poměrně vysokou radiorezistencí i chemorezistencí. Chemorezistence je do značné míry daná původem karcinomu z buněk tubulů. Tyto mají vysoký obsah glykoproteinu P, který má svou funkci v detoxikaci škodlivých látek. Jedinou kombinací, která měla prokázaný částečný efekt u malého procenta pacientů je interleukin-2 (IL 2) + INF-α. Snaha o zvýšení efektu této léčby vedla k podávání kombinace s retinoidy a 5-fluorouracilem (5-FU) nazývané též (dle autora) Atzpodienovo schéma. Ani toto však nevedlo k výraznému navýšení objektivních odpovědí (19). Chemoterapie v monoterapii by neměla být používána v léčbě karcinomu ledviny.

Imunoterapie může dosáhnout jistého úspěchu jen u malého množství pacientů zejména z dobré prognostické skupiny, kompletních remisí bylo doposud dosaženo jen u nepatrné skupiny pacientů léčených vysokodávkovaným IL-2. IL-2 dosahuje částečné odpovědi na léčbu mezi 7–27 % (19). Účinek IL-2 je však pouze u světlobuněčného karcinomu ledviny, byla prokázána korelace mezi mírou exprese karboanhdrázy IX a procentem odpovědí. Míra nežádoucích a toxických účinků léčby je však mnohem vyšší při léčbě IL-2 než interferonem-α. INF-α vedl v prvních randomizovaných studiích k vyšší míře odpovědí ve srovnání s ramenem hormonální léčby či placeba, i tak procento odpovědí na léčbu dosahovalo pouze 6–15 % s prodloužením přežití průměrně 3–5 měsíců. Dle doporučení EAU by dále monoterapie INF-α neměla být indikována pro léčbu metastatického karcinomu ledviny. Toto tvrzení je podloženo randomizovanými prospektivními studiemi PERCY Duo a PERCY Quatro. V případě PERCY Duo byla srovnávána dvě ramena: IL-2 subkutánně + INF-INF-α a IL-2 intravenózně + INF-INF-α u pacientů v dobré prognostické skupině. Závěrem je, že není rozdíl v účinku obou ramen cytokinové léčby u pacientů s dobrou prognózou. PERCY Quatro mělo čtyři ramena: medroxyprogesteron, IL-2 subkutánně, INF-α a kombinace IL-2 subkutánně + INF-α. Porovnání účinku bylo prováděno u pacientů ve střední prognostické skupině bez prokazatelně vyššího účinku ani jednoho z ramen studie. Z tohoto vyplývá, že u pacientů ve střední a špatné prognostické skupině by léčba imunoterapií neměla být dále indikována, ve skupině pacientů s dobrou prognózou lze pro monoimunoterapii uvažovat pouze IL-2 či kombinaci INF-α + bevacizumab ze skupiny biologické léčby (20).

Výše uvedené prognostické skupiny jsou dány klasifikací dle Motzerových kritérií a signifikantně se liší mediánem přežití. Mezi špatná prognostická kritéria patří: stav bez předchozí nefrektomie, Karnofski index < 80, nížší hemoglobin, než je norma, vysoké korigované kalcium (> 10 mg/dl), vysoká hladina LDH (> 1,5× nad horní limit). Pokud pacienti nemají žádný rizikový faktor, patří do příznivé prognostické skupiny s mediánem přežití 20 měsíců bez léčby, v případě 1–2 faktorů patří do střední prognostické skupiny s mediánem přežití bez léčby 10 měsíců, při prezenci vice než tří rizikových faktorů se nacházejí v nepříznivé prognostické skupině s mediánem přežití bez léčby 4 měsíce.

Ani éra nového způsobu cílené léčby využívající inhibitory tyrozinkinázy nevede ke kýženému efektu a kompletní odpovědi je i nadále u pacientů s metastatickým karcinomem ledviny dosaženo jen u minimálního procenta pacientů. U většiny pacientů je maximálním léčebným efektem stabilizace onemocnění s prodloužením doby do progrese a prodloužením celkového přežití. U některých pacientů bylo pozorováno až 40měsíční prodloužení celkového přežití oproti placebu, průměrně však doba do progrese při užívání biologické léčby bývá kolem 2 roků. Obecně biologická cílená léčba zdvojnásobuje dobu do progrese oproti imunoterapii, a tímto vede k prodloužení celkového přežití.

BIOLOGICKÁ LÉČBA

Angiogeneze hraje zásadní roli při růstu karcinomu ledviny i jeho generalizaci. Předmětem cílené biologické léčby je blokáda růstových faktorů či jejich receptorů podílejících se na angiogenezi a nádorové proliferaci. Hlavní strategií je buď přímá blokáda vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) či signální dráhy příbuzného receptoru rapamycinu (mTOR). Sporadické karcinomy ledvin vykazují vysokou alteraci VHL genu lokalizovaného na 3p25 chromozomu. Produktem tohoto genu je za normálních okolností protein VHL, který má vysokou afinitu k HIF-α (hypoxia inducible factor), který je v prostředí s normální saturací kyslíku hydroxylovaný. Při hypoxii k hydroxylaci HIF alfa nedochází a tento se pak není schopen vázat s proteinem VHL a HIF alfa se v buňkách akumuluje. HIF-1 jako transkripční faktor reguluje expresi VEGR a TGF-α a tímto zajišťuje přísun kyslíku neovaskularizací. Opačným mechanizmem se stejným účinkem je poškození genu VHL v buňkách světlobuněčného karcinomu ledviny a jeho inaktivní protein VHL nemůže vázat ani hydroxylovaný HIF faktor. Jeho akumulací pak opět dochází k zvýšené expresi faktoru VEGF, PDGF a transformující růstový faktor alfa (TGF-α), které společně vedou ke zvýšené neovaskularizaci. Cílem moderních léků biologické léčby je pak omezit vliv růstových faktorů na receptory v periferních tkáních (21).

Bevacizumab je monoklonální protilátka proti VEGF neutralizující jeho aktivitu. Patří mezi léky první řady, jeho kombinace s IFN-α ukázala nejlepší efekt ve skupině pacientů dobré a střední prognostické skupiny. Sunitinib je vysoce účinný inhibitor tyrozinkináz VEGF a PDGF receptorů. Kromě inhibice angiogeneze má dále účinek antiproliferační. Sunitinib je indikovaný pro léčbu první řady pacientů s nízce a středně rizikovým metastatickým karcinomem ledviny (20). Sorafenib je inhibitor tyrozinkinázy, který blokuje nejen receptory VEGF a PDGF, ale i enzym RAF kinázu kontrolující buněčné dělení a proliferaci. Sorafenib je určený pro léčbu druhé linie při progresi nádoru při léčbě inhibitorem tyrozinkinázy první linie, léčba sorafenibem vede též ke zdvojnásobení doby do progrese (17).

Mezi inhibitory mTOR patří temsirolimus interferující se syntézou proteinů regulujících proliferaci a buněčný růst. Temsirolimus zastavuje buněčný cyklus ve fázi G1 a dále inhibuje angiogenezi. Je indikovaný v první linii léčby u pacientů vysoce rizikového metastatického karcinomu ledviny. Temsirolimus je intravenózní lék. Perorální formou inhibitorů mTOR je everolimus, který prokázal efekt u pacientů progredujících při léčbě inhibitory tyrozinkinázy. Neexistuje zkřížená rezistence mezi jednotlivými druhy cílených léků. Jednotlivé preparáty lze podávat sekvenčně. Dokonce byla publikována práce, kdy předchozí selhání léčby sunitinibem v rámci sekvenční léčby a použití jiných inhibitorů tyrozinkináz nemusí nutně při léčbě sunitinibem v opakované kúře vést k jeho absolutní rezistenci.

Účinnost jednotlivých inhibitorů tyrozinkinázy lze odhadovat pomocí časné odpovědi na léčbu a míry zmenšení masy tumoru. Některé studie ukazují, že pokud dojde k zmenšení velikosti tumorové masy o 30 % a více, je větší pravděpodobnost lepších výsledků léčby. Tohoto prognostického faktoru je možné využít při indikaci neoadjuvantní léčby metastatického karcinomu ledviny před provedením cytoredukční nefrektomie. Pokud není patrný po 90 dnech dostatečný efekt neoadjuvantní léčby, nefrektomie nepřináší další bendit léčby. Jiným prognostickým faktorem při léčbě sunitinibem je hypertenze. Pacienti, kteří po zahájení léčby mají zvýšený krevní tlak, mají lepší efekt léčby s větším prodloužením doby do progrese a celkového přežití. Inhibice VEGF blokuje NO syntézu, a tím dochází ke vzniku vazokonstrikce.

ZÁVĚR

Karcinom ledviny patří mezi nejmalignější nádory v urologii a Česká republika drží celosvětové prvenství v incidenci tohoto nádoru. Vzhledem k radiorezistenci a chemorezistenci patří chirurgická léčba karcinomu ledviny mezi základní modality, a to jak u lokalizovaného, tak i u metastatického karcinomu ledviny. Byl prokázán signifikantní benefit cytoredukční nefrektomie u metastatického karcinomu i v éře biologické léčby. Cytoredukční nefrektomie nemá přínos při generalizaci karcinomu do lymfatických uzlin u T4 nádoru. U pacientů se solitární metastázou je možné po absolvování nefrektomie indikovat metastazektomii. Nejlepších výsledků lze dosáhnout při resekci solitárních metastáz, zvláště plicních. Prognosticky významná je radikalita resekce. U pacientů s nádorovým trombem je chirurgické řešení stále nejlepší terapeutickou volbou. U nádorových trombů v renální žíle nebo v dolní duté žíle je důležité kompletní odstranění trombu. Úplné odstranění nádorového trombu z renální žíly a dolní duté žíly zlepší kvalitu života a dlouhodobé přežití u poloviny postižených pacientů.

Metodou volby u lokalizovaného karcinomu ledviny je radikální nefrektomie, transperitoneálně či laparoskopicky. Nádory kategorie T1a, tedy do 4 cm velikosti (v selektivních případech i T1b, tj. velikosti 4–7 cm) jsou indikované k otevřené resekci ledviny, laparoskopická resekce ledviny je miniinvazivní alternativou se srovnatelnými onkologickými výsledky, ale limitovaná technickou obtížností a delším „learning curve“. Do spektra chirurgické léčby patří i ostatní miniinvazivní metody vhodné pro pacienty neúnosné pro laparoskopickou resekci ledviny z důvodu nepříznivého performance status. S širokým využitím zobrazovacích metod, zejména ultrasonografie v praxi, souvisí nárůst právě malých incidentálních nádorů ledvin. Řešením v indikovaných případech může být radiofrekvenční ablace či kryoablace.

V systémové léčbě metastatického karcinomu ledviny lze stále indikovat léčbu cytokiny zejména u pacientů v dobré prognostické skupině. V souvislosti s vývojem léků biologické cílené léčby (zvláště inhibitory tyrozinkinázy) došlo k určitému posunu v léčbě metastatického karcinomu ledviny. Molekulární biologická léčba, cílená hlavně na klíčová místa defektní trasy VHL/HIF, prokázala slibnou účinnost u pacientů všech prognostických skupin. Efekt těchto látek je omezen pouze na světlobuněčný karcinom ledviny. Tyto léky zdvojnásobují dobu do progrese ve srovnání s léčbou cytokiny a významně prodlužují přežití, maximálním efektem léčby je však dosaženo pouze „stable disease“, vyléčení pacienta s generalizovaným karcinomem však ani těmito léky doposud není možné. Předmětem probíhajících studií II. a III. fáze je určení prognostických faktorů, které by měly význam v indikaci biologické léčby neoadjuvantně či adjuvantně u vybraných skupin pacientů s lokalizovaným karcinomem ledviny.

Zkratky

5-FU– 5-fluorouracil
EAU– Europian Asociation of Urology (Evropská asociace urologie)
ECOG– Eastern Cooperative Oncology Group
HIF– hypoxia inducible factor
HIFU– ultrazvuk vysoké intenzity (high-intensity focused ultrasound)
IL-2– interleukin-2
INF-α– interferon-α
NSS– ledvinu zachovávající výkon (nephron sparing surgery)
PDGF– růstový faktor destiček
RF– perkutánní radiofrekvenční ablace
TGF– transformující růstový faktor
USG– ultrasonografie
VEGF– vaskulární endoteliální růstový faktor
VHL – von Hippelova-Lindauova choroba
LDH – laktát dehydrogenáza
m-TOR– mammalian target of rapamycin

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Roman Sobotka, FEBU
Urologická klinika 1. LF UK a VFN
Ke Karlovu 6, 120 00 Praha 2
e-mail: romansobotka@atlas.cz


Zdroje

1. Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Scand J Surg 2004; 93(2): 88–96.

2. Kato M, Suzuki T, Suzuki Y, Terasawa Y, Sasano H, Arai Y. Natural history of small renal cell carcinoma: evaluation of growth rate, histological grade, cell proliferation and apoptosis. J Urol 2004; 172(3): 863–866.

3. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, Figlin R, de Kernion JB, Belldegrun A. Renal cell carcinoma: prognostic significance of incidentally detected tumors. J Urol 2001; 163(2): 426–430.

4. Abou Youssif T, Kassouf W, Steinberg J, Aprikian AG, Laplante MP, Tanguay S. Active surveillance for selected patients with renal masses: updated results with long-term follow-up. Cancer 2007; 110(5): 1010–1014.

5. Tsui KH, Shvarts O, Barbaric Z, Figlin R, de Kernion JB, Belldegrun A.  Is adrenalectomy a necessary component of radical nephrectomy? UCLA experience with 511 radical nephrectomies. J Urol 2000; 163(2): 437–441.

6. Blom JH, van Poppel H, Maréchal JM, Jacqmin D, Schröder FH, de Prijck L, Sylvester R; EORTC Genitourinary Tract Cancer Group. Radical nephrectomy with and without lymph-node dissection: final results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) randomized phase 3 trial 30881. Eur Urol 2009; 55(1): 28–34.

7. Berger A, Brandina R, Atalla MA, Herati AS, Kamoi K, Aron M, Haber GP, Stein RJ, Desai MM, Kavoussi LR, Gill IS. Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell carcinoma: oncological outcomes at 10 years or more. J Urol 2009; 182(5): 2172–2176.

8. Gill IS, Kavoussi LR, Lane BR, Blute ML, Babineau D, Colombo JR Jr, Frank I, Permpongkosol S, Weight CJ, Kaouk JH, Kattan MW, Novick AC. Comparison of 1,800 laparoscopic and open partial nephrectomies for single renal tumors. J Urol 2007; 178(1): 41–46.

9. Raz O, Mendlovic S, Shilo Y, Leibovici D, Sandbank J, Lindner A, Zisman A. Positive surgical margins with renal cell carcinoma have a limited influence on long-term oncological outcomes of nephron sparing surgery. Urology 2010; 75(2): 277–280.

10. Becker F, Siemer, S, Humke U, Hack M, Ziegler M, Stöckle M. Elective nephron-sparing surgery should become standard treatment for small unilateral renal cell carcinoma: long-term survival data of 216 patients. Eur Urol 2006; 49(2): 308–313.

11. Van Poppel H, Da Pozzo L, Albrecht W, Matveev V, Bono A, Borkowski A, Marechal JM, Klotz L, Skinner E, Keane T, Claessens I, Sylvester R; European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC); National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG); Southwest Oncology Group (SWOG); Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). A prospective randomized EORTC intergroup phase 3 study comparing the complications of elective nephron-sparing surgery and radical nephrectomy for low-stage renal cell carcinoma. Eur Urol 2007; 51(6): 1606–1615.

12. Kunkle DA, Uzzo RG. Cryoablation or radiofrequency ablation of the small renal mass: a meta-analysis. Cancer 2008; 113: 2671–2680.

13. Wagner B, Patard JJ, Méjean A, Bensalah K, Verhoest G, Zigeuner R, Ficarra V, Tostain J, Mulders P, Chautard D, Descotes JL, de la Taille A, Salomon L, Prayer-Galetti T, Cindolo L, Valéri A, Meyer N, Jacqmin D, Lang H. Prognostic value of renal vein and inferior vena cava involvement in renal cell carcinoma. Eur Urol 2009; 55(2): 452–459.

14. Kuczyk MA, Bokemeyer C, Köhn G, Stief CG, Machtens S, Truss M, Höfner K, Jonas U. Prognostic relevance of intracaval neoplastic extension for patients with renal cell cancer. Br J Urol 1997; 80(1): 18–24.

15. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, Tangen C, Van Poppel H, Crawford ED. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171(3): 1071–1076.

16. van der Poel HG, Roukema JA, Horenblas S, van Geel AN, Debruyne FM. Metastasectomy in renal cell carcinoma: A multicenter retrospective analysis. Eur Urol 1999; 35(3): 197–203.

17. Larkin JM, Eisen T. Kinase inhibitors in the treatment of renal cell carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol 2006; 60(3): 216–226.

18. Gore ME, Griffin CL, Hancock B, Patel PM, Pyle L, Aitchison M, James N, Oliver RT, Mardiak J, Hussain T, Sylvester R, Parmar MK, Royston P, Mulders PF. Interferon alfa-2a versus combination therapy with interferon alfa-2a, interleukin-2, and fluorouracil in patients with untreated metastatic renal cell carcinoma (MRC RE04/EORTC GU 30012): an open-label randomised trial. Lancet 2010; 375(9715): 641–648.

19. McDermott DF, Regan MM, Clark JI, Flaherty LE, LE: level of evidenceWeiss GR, GR: grade of recommendationLogan TF, Kirkwood JM, Gordon MS, Sosman JA, Ernstoff MS, Tretter CP, Urba WJ, Smith, JW, Margolin KA, Mier JW, Gollob JA, Dutcher JP, Atkins MB. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23(1): 133–141.

20. Figlin RA, Hutson TE, Tomczac P, Michaelson MD, Bukowski RM, Négrier S, Huang X, Kim ST, Chen I, Motzer RJ, et al. Overall survival with sunitinib versus interferon alfa as first-line treatment in metastatic renal-cell carcinoma. ASCO Annual Meeting Proceedings 2008. J Clin Oncol 2008; 26(Suppl): Abstract 5024.

21. Patel PH, Chadalavada RS, Chaganti RS, Motzer RJ. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2006; 12(24): 7215–7220.

22. Atzpodien J, Schmitt E, Gertenbach U, Fornara P, Heynemann H, Maskow A, Ecke M, Woltjen HH, Jentsch H, Wieland W, Wandert T, Reitz M; German Cooperative Renal Carcinoma Chemo-Immunotherapy Trials Group (DGCIN). Adjuvant treatment with interleukin-2- and interferonalpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumour nephrectomy: results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemo­immu­notherapy Group (DGCIN). Br J Cancer 2005; 92(5): 843–846.

Štítky
Adiktologie Alergologie a imunologie Angiologie Audiologie a foniatrie Biochemie Dermatologie Dětská gastroenterologie Dětská chirurgie Dětská kardiologie Dětská neurologie Dětská otorinolaryngologie Dětská psychiatrie Dětská revmatologie Diabetologie Farmacie Chirurgie cévní Algeziologie Dentální hygienistka

Článek vyšel v časopise

Časopis lékařů českých


Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Diabetická neuropatie a její léčba
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Dubský, Ph.D.

Mnohočetný myelom: Úvodní léčba netransplantovatelných pacientů
Autoři:

Proč v prevenci zubního kazu kartáček nestačí?
Autoři: doc. MUDr. Romana Koberová – Ivančaková, CSc.

Hypersenzitivita dentinu jako příznak poškození tvrdých zubních tkání
Autoři: MUDr. Erika Lenčová, Ph.D.

Cesta pacienta s CHOPN
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se