Česko-slovenská lipidová akadémia
Správa z kongresu

Problematika dyslipidémií a aterosklerózy patria k tým oblastiam medicíny, v ktorých dlhoročne dochádza k úzkej vzájomnej spolupráci medzi českými a slovenskými odborníkmi. Napriek tomu až do nedávna absentovala možnosť spoločného podujatia, ktoré by bolo pravidelným fórom pre výmenu poznatkov a informácií medzi odborníkmi z oboch krajín. V dňoch 23.–24. 10. 2015 sa však v hoteli Galant v Mikulove uskutočnila ako výsledok spoločnej spolupráce České společnosti pro aterosklerózu, České internistickéj společnosti a Slovenskej asociácie aterosklerózy I. česko-slovenská lipidová akadémia, ktorá dúfajme založí tradíciu každoročného spoločného podujatia venovaného dyslipidémiám a ateroskleróze. V 3 blokoch prednášok vystúpili poprední odborníci z Českej a Slovenskej republiky.

Prvý blok prednášok sa venoval LDL-cholesterolu (LDL-C) z pohľadu jeho optimálnych hladín, možnosti jeho znižovania v klinickej praxi a problémov spojených s jeho liečbou. Doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D. (Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha) sa v prednáške LDL-cholesterol: stanu se menším a ještě menším… snažil zodpovedať veľmi aktuálnu otázku, aké sú optimálne cieľové hodnoty LDL-C. Aj keď presná odpoveď neexistuje, dôkazy z experimentov prírody, epidemiologických a intervenčných štúdií podporujú súčasné odporúčania ESC/EAS (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society), ktoré odporúčajú minimálne u pacientov s veľmi vysokým kardiovaskulárnym (KV) rizikom cieľové hladiny LDL-C < 1,8 mmol/l. Takéto hodnoty sú typické pre populácie žijúce prirodzeným spôsobom života a výsledky z Seven Countries Study nám ukázali, že populácie žijúce menej prirodzeným, industriálnym spôsobom života majú vyššie hladiny celkového a LDL-cholesterolu a tiež vyšší výskyt aterotrombotických príhod. Klinické štúdie u pacientov v sekundárnej prevencii preukázali signifikantný klinický prínos intenzívnej hypolipidemickej liečby v porovnaní s menej intenzívnou liečbou a benefit bol preukázaný aj u pacientov, ktorí dosiahli intenzívnou liečbou aj veľmi nízke hladiny LDL-C < 1 mmol/l [1]. Klinický benefit výrazného poklesu LDL-C bol preukázaný aj pri kombinovanej hypolipidemickej liečbe ezetimibom a simvastatínom, čo znova potvrdilo kauzálnosť vzťahu LDL-C a aterosklerózy [2]. V primárne preventívnej štúdii JUPITER s rosuvastínom bol výskyt KV-príhod tým nižší, čím vyšší pokles LDL-C sa dosiahol, pričom tento efekt bol zaznamenaný aj u pacientov s hodnotou LDL-C < 1 mmol/l [8]. Častou obavou spojenou s výrazným poklesom LDL-C býva to, či takýto pokles nemôže byť pre pacientov nebezpečný. Táto obava vychádza zo sledovaní, že zníženie hladín cholesterolu, hlavne vo vyššom veku, je spojené s negatívnym pro­gnostickým rizikom. V tomto prípade však ide často o sekundárne podmienený pokles cholesterolu pri patologických stavoch, ako je malnutrícia, kachexia pri nádorových a iných vážnych ochoreniach, endokrinopatie alebo hepatopatie. Na druhú stranu pacienti s niektorými genetickými abnormalitami, ktoré vedú k veľmi nízkym hodnotám celkového a LDL-cholesterolu, majú takmer nulový výskyt ischemickej choroby srdca [3] a nepreukazujú zvýšený výskyt zdravotných problémov, vrátane porúch kognitívnych funkcií a fertility.

Problematike intenzívnej liečby statínom v klinickej praxi sa vo svojej prednáške Intenzívna liečba statínom v praxi: stále nedosiahnuteľný cieľ? venovala MUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD. (Metabol KLINIK s.r.o., Bratislava). Podľa súčasných platných odborných odporúčaní je znižovanie LDL-C statínom prvolíniovou liečbou v primárnej aj sekundárnej prevencii. Táto liečba vedie k zníženiu KV-mortality a morbidity u širokého spektra pacientov, pričom intenzifikovaná liečba vedie v porovnaní so štandardnou liečbou k ďalšiemu poklesu KV-príhod v primárnej aj sekundárnej prevencii. Napriek tomuto, len veľmi malá časť vysokorizikových pacientov dosahuje odporúčané cieľové hodnoty LDL-C, v štúdii EUROASPIRE dosahovalo cieľové hodnoty LDL-C < 2,5 mmol/l len 58 % pacientov v sekundárnej prevencii a hodnoty < 1,8 mmol/l dokonca len 21 % [6]. Problémom ostáva intolerancia statínov, hlavne výskyt myopatií, zlá kompliancia k liečbe, nežiadúce účinky statínov a pretrvávanie reziduálneho rizika. Zdá sa tak, že samotná liečba statínom nebude u podstatnej časti pacientov dostatočná na dosiahnutie optimálnej liečby a budeme musieť využívať kombinovanú hypolipidemickú liečbu s použitím jednak klasických hypolipidemík, alebo nových možností inhibíciou PCSK9.

Statínovej intolerancii sa venovala doc. MUDr. Katarína Rašlová, CSc. (Koordinačné centrum pre familiárne hyperlipoproteinémie, SZÚ, Bratislava) vo svojej prednáške Statínová intolerancia: nový česko-slovenský konsenzus. V klinickej praxi sa stretávame s viacerými definíciami statínovej intolerancie. Podľa definície Európskej liekovej agentúry (EMA) je statínová intolerancia neschopnosť pacienta užívať 2 alebo viac statínov pri ich najnižšej dávke pre výskyt svalových symptómov, či iných ťažkostí, ktoré sa stupňujú v priebehu liečby a vymiznú po ich vysadení. Svalové symptómy sú najčastejšie sa vyskytujúcou komplikáciou liečby statínom. Výskyt myopatie sa pohybuje v rozmedzí 1–20 %, v závislosti od toho, či ide o údaje z klinických štúdií alebo z klinickej praxe. Najčastejšie sa stretávame s výskytom myalgií: bolesť/slabosť svalov bez zvýšenia hladiny kreatinkinázy (CK), svalové ťažkosti so zvýšením CK (myozitída) sa vyskytujú menej často a závažná rabdomyolýza sa našťastie vyskytuje veľmi vzácne. Riziko vzniku myopatie je ovplyvnené vyšším vekom, genetickou predispozíciou, fyzickou aktivitou, svalovými a reumatickými ochoreniami, hypotyreózou a renálnou insuficienciou. Často diskutovaným pro­blémom liečby statínom je riziko vzniku diabetes mellitus 2. typu [11]. Toto riziko je vyššie hlavne u pacientov s predispozíciou k DM, u pacientov s poruchou glukózovej tolerancie je o 10 % vyššie v porovnaní s kontrolami. Treba však konštatovať, že priaznivý vplyv statínov na KV-morbiditu a mortalitu významne prevyšuje riziko vzniku DM 2. typu.

Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc. (Centrum preventivní kardiologie, II. interní klinika LF UK a FN, Plzeň) sa vo svojej prednáške Kombinační hypolipidemická léčba dnes a zítra venovala perspektívam kombinačnej hypolipidemickej liečby. Použitie kombinovanej hypolipidemickej liečby je klinickou nutnosťou vzhľadom na to, že významná časť pacientov pri monoterapii statínom nedosahuje cieľové hodnoty LDL-C. V súčasnosti máme možnosť pridať k liečbe statínom ezetimib, fenofibrát, resp. sekvestranty žlčových kyselín. Ako veľmi vhodná sa javí kombinácia statínu s ezetimibom, ktorý blokuje absorpciu cholesterolu v čreve, čím znižuje hodnoty LDL-C o ďalších 20–25 %, a čo je dôležité, znižuje aj výskyt KV-príhod [2]. Avšak aj u pacientov, ktorí dosahujú cieľové hodnoty LDL-C pri liečbe statínom, je výskyt ďalších lipidových abnormalít (zvýšená hladina Tg, nízke HDL-C) spojené s výskytom reziduálneho KV-rizika. U pacientov s aterogénnou dyslipidémiou kombinácia fibrátu so statínom vedie k 35% zníženiu KV-rizika [10]. Budúcnosť kombinovanej liečby hypercholesterolémie bude pravdepodobne patriť kombinácii statínu s monoklonálnymi protilátkami proti enzýmu proprotein konvertáza subtilizin/kexin 9 (PCSK9), ktorý blokuje internalizáciu a rozklad receptorov pre LDL-C. Inhibítory PCSK9 významne znižujú nielen hladinu LDL-C, ale priaznivo ovplyvňujú aj non-HDL cholesterol, HDL-C, Tg a čo je významné aj hladinu Lp(a).

Prednášky druhého bloku sa venovali problematike familiárnej hypercholesterolémie (FH) a diétnym odporúčaním. Familiárna hypercholesterolémia (FH) je najčastejšie geneticky podmienené ochorenie spôsobujúce predčasné kardiovaskulárne ochorenie a smrť. Toto autosómovo dominantne dedičné ochorenie je charakterizované zvýšenou hladinou LDL-cholesterolu (LDL-C), akcelerovanou aterosklerózou a predčasnou manifestáciou kardiovaskulárnych ochorení. MUDr. Tomáš Freiberger, Ph.D. (Genetická laboratoř, Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno) vo svojej prednáške poukázal na fakt, že aj keď sa výskyt FH dlhodobo udával ako prevalencia 1 : 500, novšie práce naznačujú, že sa vyskytuje častejšie, v novších štúdiach sa udáva prevalencia až 1 : 223. FH je spôsobená mutáciami v súčasnosti 3 známych génov: génu pre LDL-receptor (tzv. LDL-R-mutácie, v ČR sú tieto mutácie zodpovedné za cca 70 % prípadov), génu pre apolipoproteín B (mutácia Arg3500Gln, pre ktorú sa používa aj názov familiárny defektný apoB-100 –⁠ FDB) a najmenej často génu pre proproteín konvertázu subtilizin/kexin 9 (PCSK9). Pre klinickú diagnózu FH sa používajú klinické kritéria (najčastejšie tzv. Dutch Lipid Clinic Network Criteria), ktoré sú kombináciou rodinnej a osobnej anamnézy, výsledkov fyzikálneho, laboratórneho a molekulárne genetického vyšetrenia. Fenotypová závažnosť FH závisí na ďalších faktoroch, ako sú genetické zmeny, vplyv pro­stredia a životosprávy a ich interakcie. MUDr. Branislav Vohnout, Ph.D. (Koordinačné centrum pre familiárne hyperlipoproteinémie a Ústav výživy SZÚ, Bratislava) sa vo svojej prednáške venoval súčasným možnostiam liečby FH. Keďže hladiny LDL cholesterolu sú zvýšené od narodenia, pacient s FH je celoživotne exponovaný týmto hlavným rizikovým faktorom aterosklerózy, následkom čoho je veľmi vysoké celoživotné riziko kardiovaskulárnych ochorení. Preto aj súčasné odporúčania Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) a Európskej aterosklerotickej spoločnosti (EAS) zaraďujú pacientov s FH automaticky do skupiny s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, bez ohľadu na prítomnosť ostatných rizikových faktorov a vypočítané riziko SCORE. Cieľovými hodnotami LDL-C u FH pacientov bez KV-ochorenia je LDL-C < 2,5 mmol/l, u FH pacientov v sekundárnej prevencii < 1,8 mmol/l. Včasnou a dostatočnou liečbou pacientov s FH môžeme dosiahnuť úroveň rizika KV-ochorenia porovnateľné so všeobecnou populáciou. Liekom voľby u pacientov s FH je statín vo vysokých dávkach, prípadne aj v kombinácii s ezetimibom, napriek tomu len menej ako 20 % pacientov s FH dosahuje cieľové hodnoty LDL-C. Novým možnostiam liečby FH sa venoval vo svojej prednáške prof. MUDr. Richard Češka, CSc. (Centrum preventivní kardiologie, III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha), ktorý zdôraznil nutnosť komplexnej terapie FH, vrátane maximálne možného zníženia LDL-C, zníženia Lp(a) a ostatných rizikových faktorov ako fajčenie a artériová hypertenzia. Okrem súčasnej klasickej farmakologickej liečby FH nám výskum a vývoj umožní používať v dohľadnej budúcnosti i nové molekuly. Ako najperspektívnejšie sa javí využitie inhibítorov PCSK9, ktorých účinnosť a bezpečnosť bola opakovane testovaná na veľkom množstve pacientov s FH. Pridanie alirokumabu k maximálne tolerovanej dávke statínu viedlo pri výbornom bezpečnostnom profile u pacientov k ďalšiemu zníženiu LDL-C až o 60 % a viac ako 81 % pacientov dosiahlo cieľové hodnoty LDL-C [5]. Navyše došlo aj k významnému zníženiu Lp(a), non-HDL-C a apoB. Podobné výsledky boli zaznamenané aj u ďalšieho predstaviteľa tejto skupiny –⁠ evolokumabu. Post-hoc analýzy sledujúce riziko závažných KV-príhod navyše ukázali signifikantné zníženie riziko príhod o impozantných 54 % u alirokumabu a 53 % u evolokumabu. Aj keď liečba vysokými dávkami potentných statínov bude aj v budúcnosti stále základom liečby pacientov s FH, kombinovaná liečba statínom s ezetimibom alebo inhibítorom PCSK9 môže priniesť ďalšiu redukciu rizika u FH pacientov. V liečbe homozygotnej formy FH sa budeme stretávať s lomitapidom a v USA aj s mipomersenom, avšak pôjde o liečbu vo výnimočných prípadoch.

V poslednej prednáške II. bloku doc. MUDr. Jan Piťha, CSc. (Laboratoř pro výzkum aterosklerózy, IKEM, Praha) poukázal na benefity stredomorskej diéty. V španielskej štúdii PREDIMED päťročné dodržiavanie stredomorskej diéty s orechami a olivovým olejom viedlo u vysokorizikových pacientov k 30% zníženiu KV-príhod s trendom k poklesu aj celkovej mortality [4]. Zloženie stravy je tak pre prevenciu KV-príhod dôležitejšie ako len jednoduchá redukcia telesnej hmotnosti. Pre úspech diétnej intervencie je však nutné dlhodobé sledovanie diéty, pestré zloženie stravy a vyhýbanie sa extrémnym diétnym postupom.

V III. bloku prednášok sa prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. (Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha) venoval téme Monoklonální protilátky v kardiologii. Liečba pomocou monoklonálnych protilátok (mAb) cielene inhibuje konkrétne štruktúry, a preto je na rozdiel od klasických liečiv vysoko špecifická, má extracelulárny účinok, má nízku pravdepodobnosť liekových interakcií, dlhší polčas účinku a teda menej častejšiu aplikáciu, ktorá je výhradne parenterálna. V súčasnosti sa v kardiológii používajú mAb v liečbe akútnej rejekcie srdcového transplantátu (murononab), inhibícii agregácie pri akútnych koronárnych príhodách a intervenciách (abciximab), pri intoxikácii digoxínu (Fab fragment proti digoxínu) a alirokumab a evolokumab v liečbe dyslipidémií. Hodnoteniu alirokumabu sa prof. MUDr. Vladimír Bláha, CSc. (III. interní gerontometabolická klinika LF UK a FN, Hradec Králové) venoval vo svojej prednáške Dlouhá ODYSSEY na cestě k cíli. Klinický program ODYSSEY zahŕňa 12 klinických štúdií III/IV fázy s 25 000 pacientami z celého sveta, ktoré sledovali efekt alirokumabu v kombinácii alebo v monoterapii. Dlhodobú účinnosť, bezpečnosť a tolerabilitu alirokumabu u viac ako 2 300 vysokorizikových pacientov liečených statínom hodnotila štúdia ODYSSEY LONG TERM [9]. Pridanie alirockumabu v porovnaní s placebom viedlo signifikantne k 61,9% zníženiu hladiny LDL-C, k viac ako 50% poklesu non-HDL-C a apoB a k 26% poklesu Lp(a), pričom výskyt nežiadúcich účinkov bol porovnateľný s placebom, s výnimkou mierne vyššieho výskytu poruchy krátkodobej pamäti. Štúdie ODYSSEY OPTIONS I a II ukázali výraznejšie zníženie LDL-C pomocou alirokumabu u pacientov nedostatočne kontrolovaných monoterapiou statínom v porovnaní s pridaním ezetimibu, zmenou statínu alebo zdvojnásobením dávky statínu. Účinnosť a bezpečnosť alirokumabu v porovnaní s ezetimibom a atorvastatínom u pacientov so statínovou intoleranciou sledovala štúdia ODYSSEY ALTERNATIVE. V porovnaní s ezetimibom viedla liečba alirokumabom k výraznejšiemu poklesu LDL-C o 1,7 mmol/l v 24. týždni liečby a v porovnaní s atorvastatínom viedla k o 39 % nižšiemu výskytu svalových nežiadúcich účinkov [7]. Veľké očakávania z prebiehajúcich klinických štúdií s alirokumabom, ktoré hodnotia KV-mortalitu a morbiditu naznačujú post-hoc analýzy z prebiehajúcich štúdií ODYSSEY OUTCOMES, ktoré ukázali zníženie výskytu potvrdených KV-príhod po minimálne 52 týždňoch liečby (1,7 % vs 3,3 % v placebo skupine, p = 0,02).

Prednáška MUDr. Martina Čaprndu, PhD. (II. interná klinika LF UK a UN, Bratislava) hodnotila Lp(a) ako rizikový faktor aj terapeutický cieľ. Aj keď biologická funkcia Lp(a) nie je úplne známa, ide o faktor, ktorý významne zvyšuje riziko KV-príhod a predstavuje nezávislý rizikový faktor napriek dosiahnutiu cieľových hodnôt LDL-C. V súčasnosti dostupné liečivá významnejším spôsobom ne­ovplyvňujú, statíny majú len minimálny vplyv na jeho hladinu, údaje o fibrátoch sú nekonzistentné, istý pokles je popisovaný u ezetimibu. Hodnoty Lp(a) významne znižuje LDL-aferéza, jeho hladinu znižujú aj viaceré nové hypolipidemiká ako inhibítory CETP, mipomersen a hlavne liečba inhibítormi PCSK9, ktorá znižuje hladinu Lp(a) o 22–29 %.

V poslednej prednáške III. bloku doc. MUDr. Petr Hájek, Ph.D. (Kardiologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha) poukázal na zníženie celkovej a KV-mortality spojené s fyzickou aktivitou miernej intenzity a zvýšením fyzickej zdatnosti. Optimálna týždenná záťaž predstavuje vykonávanie 150 minút rýchlej chôdze alebo 75 minút pomalého behu.

MUDr. Branislav Vohnout, PhD.

bvohnout@yahoo.com

Ústav výživy, Fakulta ošetrovateľstva a zdravotníckych odborných štúdií Slovenskej zdravotníckej univerzity v Bratislave

Koordinačné centrum pre familiárne hyperlipoproteinémie, Slovenská zdravotnícka univerzita v Bratislave, Slovenská republika

www.szu.sk

Doručeno do redakce 18. 1. 2016