Sunitinib: další pokrok v léčbě SCLC?

Oproti rychlému vývoji cílené terapie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) je vývoj léčiv cílených na malobuněčný karcinom plic (SCLC) stále neuspokojivý. Pětileté přežití u SCLC činí přibližně 6 %, v porovnání s přibližně 21 % u NSCLC. Celosvětově je odhadován přírůstek více než 200 tisíc nových případů SCLC ročně, z toho více než 90 % pacientů umírá v průběhu 1–2 let od stanovení diagnózy. Naději nyní přinášejí nové výsledky klinické studie použití sunitinibu.

Terapie SCLC se již desítky let nezměnila, zlatým standardem zůstává etoposid a platinové deriváty pro obě stadia nemoci (limited disease [LD], extensive disease [ED]). Při progresi onemocnění přináší 2. linie terapeutickou odezvu ve 20–30 % případů, s mediánem přežití 6–8 měsíců. Současnou alternativou ve 2. linii terapie jsou cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, topotekan či nedávno zařazený amrubicin.

Sunitinib v léčbě SCLC

Vloni byly publikovány výsledky randomizované klinické studie fáze II porovnávající účinky sunitinibu oproti placebu (CALGB 30504, ALLIANCE). Do studie bylo zařazeno celkem 144 pacientů se SCLC v ED, jež je charakterizováno přítomností extrathorakálních metastáz, maligního pleurálního výpotku a kontralaterální supraklavikulární či hilovou lymfadenopatií. Všichni pacienti byli nejprve léčeni etoposidem a cisplatinou po dobu 4−6 cyklů. Pacienti, kteří dosáhli kompletní či částečné odpovědi po 1. linii léčby, byli poté randomizováni do dvou skupin. První užívala sunitinib v dávce 37,5 mg denně v udržovací léčbě, druhá skupina užívala placebo. Pacienti s placebem mohli po dosažení progrese přejít na sunitinib.

Sunitinib patří mezi inhibitory tyrosinkináz (TKI), které cíleně působí na specifické receptory nádorových buněk. Zasahují hned několik cílů současně, mají tedy mnohočetný účinek. Redukují angiogenezi, tím omezují krevní zásobování nádorových buněk, snižují schopnost jejich růstu, proliferaci a podněcují apoptózu. Sunitinib inhibuje tyrosinkinázy receptorů pro růstový faktor z destiček (PDGF), vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF), faktor kmenových buněk (Kit), dále inhibuje Fms podobnou tyrosinkinázu 3 (FLT-3), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptor pro neurotrofický faktor odvozený od gliových buněk (RET/GDNFR − glial cell-line derived neurotrophic factor receptor).

Výsledky studie

Studie prokázala signifikantně delší přežití bez progrese u skupiny se sunitinibem v porovnání s placebem (PFS 3,7 vs. 2,1 měsíce; HR [hazard ratio] 1,62; 95% CI 1,02–2,60; p = 0,022), medián celkového přežití však významně prodloužen nebyl (OS 9 vs. 6,9 měsíce; HR 1,28; 95% CI 0,79–2,10; p = 0,16). Tři pacienti užívající sunitinib dosáhli remise, 13 pacientů z placebové skupiny přešlo při progresi na sunitinib, z toho 10 (77 %) dosáhlo stabilizace nemoci (SD).

Mezi závažné nežádoucí účinky (grade 3) patřily únava (19 %), neutropenie (14 %), leukopenie (7 %) a trombocytopenie (7 %). 21 pacientů z celkových 44 se sunitinibem vyžadovalo redukci dávky.

Závěr

Ukazuje se, že signální dráha zprostředkovaná přes VEGF hraje v léčbě SCLC významnou roli. U SCLC byla zjištěna častá exprese VEGF a dále korelace mezi klinickým stavem pacienta, úrovní angiogeneze, objemem nádoru a cirkulujícím VEGF. Bude sunitinib v udržovací léčbě skutečným pokrokem v terapii SCLC, nebo povede jen do další slepé uličky tak jako řada dalších testovaných inhibitorů receptorů pro VEGF u plicních nádorů?

Cílená léčba pomocí inhibitorů tyrosinkináz by mohla být správná cesta v terapii SCLC, ale je také třeba najít kompromis mezi účinností a toxicitou těchto léčiv. Obecným problémem klinických studií zůstává jejich design u pokročilého onemocnění s krátkou dobou přežití, nicméně přesto jejich výsledky zůstávají pro pacienty nadějí a příležitostí k rozšíření léčebných možností u malobuněčného karcinomu plic.

(rej)

Zdroje:

1. Leighl N. B. Sunitinib: the next advance in small-cell lung cancer? J Clin Oncol 2015 May 20; 33 (15): 1637–1639; doi: 10.1200/JCO.2014.60.1815.
2. Ready N. E. et al. Chemotherapy with or without maintenance sunitinib for untreated extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study − CALGB 30504 (Alliance). J Clin Oncol 2015; 33 (15): 1660−1665; doi: 10.1200/JCO.2014.57.3105.