Proměnné při léčbě klopidogrelem: inhibitory protonové pumpy i genetické polymorfismy

Klopidogrel je proléčivo

Antiagregans klopidogrel si vydobylo stabilní místo v terapii akutních koronárních syndromů a v prevenci trombotických komplikací u pacientů po implantaci stentu. Jedná se o tzv. proléčivo (prodrug) − molekulu, která je na svou aktivní formu přeměňována až činností jaterních enzymů. Hlavní roli v aktivaci klopidogrelu hraje izoenzym CYP2C19 systému cytochromu P450.

Faktory ovlivňující účinnost

Značné množství pacientů vykazuje nedostatečnou odpověď na klopidogrel, a je tak vystaveno vyššímu riziku závažných trombotických komplikací. Příčinou mohou být právě faktory ovlivňující biotransformaci klopidogrelu. Předmětem zájmu australských autorů, jejichž přehledový článek byl publikován v časopisu Thrombosis and Haemostasis, byly dva nejznámější z těchto vlivů, a to:

• genetické polymorfismy (s vlivem na farmakokinetiku i farmakodynamiku klopidogrelu),
• současné užívání inhibitorů protonové pumpy (PPI), jejichž biotransformace rovněž probíhá na CYP2C19.

Dále stojí za zmínku také vliv komorbidit, kouření či compliance k léčbě. Tyto faktory je přitom nutné posuzovat ne odděleně, ale dohromady, neboť lékové interakce jsou vždy významně modulovány faktory ze strany pacienta.

Genetický test pro rizikové?

Byly popsány genetické polymorfismy na úrovni střevní absorpce, jaterní aktivace klopidogrelu i jeho receptorů na destičkách. Je kupříkladu známo přes 20 alel ovlivňujících funkci CYP2C19. Klinický význam jednotlivých polymorfismů a role genetického testování v klinické praxi je však nejasná. Autoři shledali, že rutinní genetické testování pacientů před předepsáním duální antiagregační terapie (DAPT) není možné doporučit. Lze o něm však uvažovat v případě pacientů s trombózou stentu v anamnéze, před plánovaným vysoce rizikovým stentováním (např. kmene levé věnčité tepny) nebo po závažném krvácení. V případě nálezu rizikových polymorfismů by bylo místo klopidogrelu možno uvažovat o léčbě tikagrelorem nebo prasugrelem.

Pantoprazol jako nejlepší volba

Konkomitantní užívání PPI je vzhledem k jejich gastroprotektivnímu účinku doporučováno u pacientů užívajících DAPT. Byly však popsány jejich lékové interakce s klopidogrelem, vycházející ze společné dráhy jaterního metabolismu na CYP2C19. Inhibice aktivace klopidogrelu je dobře popsána zejména u omeprazolu. Klinický význam této interakce nemusí být zásadní, u jednotlivých pacientů však může být riziko vyšší v závislosti právě např. na genetické predispozici. Pantoprazol se zdá být k interakcím s klopidogrelem nejméně náchylný, na biochemické úrovni nebyla tato interakce popsána vůbec. Pantoprazol by tak podle autorů měl být lékem volby u pacientů užívajících klopidogrel, potažmo DAPT.

(luko)

Zdroje:
1. Fernando H., Dart A. M., Peter K., Shaw J. A. Proton pump inhibitors, genetic polymorphisms and response to clopidogrel therapy. Thromb Haemost 2011; 105 (6): 933−944, doi: 10.1160/TH10-11-0715.
2. Valgimigli M. et al.; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2018 Jan 14; 39 (3): 213−260, doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.