Aldosteron jako endogenní kardiovaskulární toxin a možnosti jeho terapeutického ovlivnění


Aldosterone as an endogenous cardiovascular toxin and the options for its therapeutic management

In physiological, as well as pathological situations, aldosterone significantly influences volume, pressure and electrolyte ba­lance. Primary hyperaldosteronism is caused by autonomous over-production, most frequently due to adrenal adenoma. Patients with primary hyperaldosteronism (Conn’s syndrome) have more pronounced left ventricular hypertrophy and higher frequency of cardiovascular events than patients with essential hypertension (EH) with comparable blood pressure values. Consequently, there is an increased interest in the role of aldosterone tissue function in cardiovascular disease. The aim of the present paper is to emphasise the pleiotropic actions of aldosterone on cardiovascular system and the options for their therapeutic management. Apart from the effects of circulating aldosterone on BP and its renal actions on water and electrolyte excretion, extra-renal effects are also been explored; paracrine affects through tissue mineralocorticoid receptors (MR) may impact on endothelial dysfunction, vascular elasticity, inflammatory changes in the myocardium, vessels and kidneys. Initial oxidative stress due to increased aldosterone concentrations may initiate subclinical endothelial changes and subsequent myocardial fibrosis. The effects on all three layers of vascular wall, together with increased blood coagulation and vascular thrombogenicity increases likelihood of microthrombosis and tissue microinfarctions. Slight increase in aldosterone concentrations in cardiac tissue adversely affects myofibrils as well as coronary artery function. Similar to peripheral vessels, it increases collagen content and changes vascular rigidity and the velocity of pulse wave and facilitates development of perivascular fibrosis. Higher salt intake may potentiate these pathophysiological effects of aldosterone, while higher intake of potassium may restrict them. Aldosterone vasculopathy together with perivascular fibrosis occurring at aldosterone concentrations seen with heart failure contributes to manifestation of heart failure. Consequently, aldosterone may rightly be called “cardiovascular toxin”. The adverse effects of aldosterone in patients on long-term ACEI therapy are further facilitated by the aldosterone’s ability to evade inhibitory effects of ACEI and parallel activation of renin-angiotensin system. To manage these situations, receptors of mineralcorticoids or direct renin inhibitor aliskiren are used. The positive effect of MR blockade is based on an increased release of nitric oxide (NO) with further improvement in endothelial functions. Detailed review of pleotropic effects of aldosterone helps to clarify a number of pathophysiological situations in essential hypertension, supports the view of aldosterone as a potential cardiovascular toxin and indicates the use of mineralocorticoid receptor blockers in resis­tant hypertension and patients with cardiovascular or renal organ damage.

Key words:
aldosterone – endogenous cardiovascular toxin – hyperaldosteronism – extra-renal effects of aldosterone – aliskiren


Autoři: K. Horký
Působiště autorů: II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. lékařské fakulty UK a VFN Praha, přednosta prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2011; 57(12): 1012-1016
Kategorie: 70. narozeniny prof. MUDr. Petra Dítě, DrSc.

Souhrn

Za fyziologických i patologických situací aldosteron významně ovlivňuje volumovou, tlakovou a elektrolytovou rovnováhu. Autonomní nadprodukce, nejčastěji adenomem nadledviny, je funkčním podkladem primárního hyperaldosteronizmu. Pacienti s primárním hyperaldosteronizmem (Connovým syndromem) mají výraznější hypertrofii levé komory a vyšší frekvenci kardiovaskulárních příhod než pacienti s esenciální hypertenzí (EH) s porovnatelnými hodnotami krevního tlaku. Proto je v poslední době zvýšená pozornost věnována tkáňové úloze aldosteronu u kardiovaskulárních onemocnění. Cílem tohoto sdělení je upozornit na pleiotropní působení aldosteronu na kardiovaskulární systém a na možnosti jejich léčebného ovlivnění. Vedle vlivu cirkulujícího aldosteronu na úroveň TK a renálního vlivu na exkreci vody a elektrolytů se sleduje i možnost extrarenálního účinku aldosteronu, který parakrinním účinkem přes tkáňové mineralokortikoidní receptory (MR) může ovlivnit endoteliální dysfunkci, elasticitu cév, prozánětlivé změny v myokardu, cévách a ledvinách. Iniciální oxidativní stres při zvýšených koncentracích aldosteronu může spouštět subklinické endoteliální zánětlivé změny a následnou myokardiální fibrózu. Ovlivnění všech 3 vrstev cévní stěny, spolu se zvýšením krevní srážlivosti a cévní trombogenicity, zvyšuje pravděpodobnost mikrotrombózy a tkáňových mikroinfarktů. Mírné zvýšení koncentrace aldosteronu v srdeční tkáni nepříznivě ovlivní vedle myofibril i funkci koronárních arterií. Podobně jako u periferních cév zvyšuje obsah kolagenu a mění rigiditu cév i rychlost pulzové vlny, podporuje vznik perivaskulární fibrózy. Tyto patofyziologické účinky aldosteronu mohou být potencovány vyšším přívodem soli v potravě a omezovány vyšším přívodem kalia. Aldosteronová vaskulopatie spolu s perivaskulární fibrózou již při koncentracích aldosteronu běžných u kardiálního selhání přispívá k manifestaci srdečního selhání. V tomto směru lze právem aldosteron nazývat „kardiovaskulárním toxinem“. K nepříznivému účinku aldosteronu přispívá u pacientů dlouhodobě léčených ACEI i „fenomén vymanění aldosteronu“ z inhibičního účinku ACEI a paralelní aktivace renin-angiotenzinového systému. Terapeuticky lze u těchto stavů využít blokátorů mineralokortikoidních receptorů, event. přímého blokátoru reninu aliskirenu. Příznivý efekt blokády MR je dán zvýšeným uvolňováním oxidu dusnatého (NO) s dalším zlepšením endoteliálních funkcí. Podrobný rozbor pleiotropních účinků aldosteronu pomáhá při objasnění řady patofyziologických situací u esenciální hypertenze, podporuje názor na aldosteron jako potenciální kardiovaskulární toxin a indikuje využití blokátorů mineralokortikoidních receptorů u rezistentních hypertenzí a nemocných s kardiovaskulárním nebo renálním orgánovým poškozením.

Klíčová slova:
aldosteron – endogenní kardiovaskulární toxin – hyperaldosteronizmus – extrarenální účinky aldosteronu – aliskiren


Aldosteron jako hlavní lidský mineralokortikoid zásadním způsobem ovlivňuje volumovou, elektrolytovou a tlakovou homeostázu. Aldosteron má, vedle své obecně známé účasti na klinickém obrazu primárního hyperaldosteronizmu (PA) [1–5], zvýšení TK a edémových stavů, i další pleiotropní tkáňové účinky, které nás nutí k zamyšlení, zda nepřiměřeně zvýšené koncentrace aldosteronu nepůsobí orgánová poškození jako endogenní „kardiovaskulární toxin“. Svědčí pro to nálezy, že pacienti s primárním hyperaldosteronizmem (Connovým syndromem) mají výraznější hypertrofii levé komory a vyšší frekvenci kardiovaskulárních příhod než pacienti s esenciální hypertenzí (EH) při porovnatelných hodnotách krevního tlaku. Jedním z možných patogenetických mechanizmů může být skutečnost, že u pacientů s primárním hyperaldosteronizmem může oxidativní stres spouštět subklinické endoteliální zánětlivé změny a následnou myokardiální fibrózu [6,7]. Tento proces je akcentován vysokým přívodem sodíku, a naopak tlumen zvýšeným přívodem draslíku. Aldosteronem vyvolaná cévní zánětlivá odpověď je nezávislá na zvýšení TK a charakterizovaná perivaskulární leukocytární infiltrací, fibrinoidním remodelingem cévního hladkého svalstva [8]. K průkazu endoteliálního subklinického zánětu nejčastěji využíváme stanovení koncentrací ultrasenzitivního C-reaktivního proteinu. Byl také prokázán profibrotický účinek aldosteronu na endoteliální a myokardiální tkáně. Tento efekt je přičítán zvýšenému oxidativnímu stresu a endoteliálnímu zánětu. Byly prokázány i vyšší hladiny malondialdehydu (MDA) a aminoterminálu propeptidu prokolagenu I a III (PINP) svědčící u primárního hyperaldosteronizmu pro zvýšení oxidativního stresu a myokardiální fibrózy. Úlohu aldosteronu při vzniku myokardiální fibrózy nepřímo potvrzuje její regrese po léčbě blokátorem aldosteronových receptorů spirolaktonem [9] a rozdíly mezi PA a esenciální hypertenzí u pacientů se stejným TK. Nadbytek ukládání depozit kolagenu se odráží ve zvýšených hladinách PINP a může vést k srdeční hypertrofii, infarktu myokardu nebo srdečnímu selhání.

Specifická léčba primárního hyperaldosteronizmu blokátory systému renin-angiotenzin-aldosteron (SRAA) redukuje jak MDA, tak PINP a předpokládá, že aldosteron zprostředkovává jejich efekt prostřednictvím interakce s mineralokortikoidními receptory v buňkách endotelu a myokardiálních vláken.

Pokud jde o markery myokardiálních kolagenových depozit, pak vyšší PINP u primárního hyperaldosteronizmu ve srovnání s EH svědčí pro přímou asociaci mezi PINP, sérovým aldosteronem a poměrem aldosteronu k reninu (Aldosteron to Renin Ratio – ARR) u PA. To dokazuje důležitou úlohu aldosteronu při vzniku myokardiální fibrózy u těchto nemocných. Nepřímo to potvrzuje snížení tohoto jevu po léčbě spironolaktonem [9].

Reaktivní zvýšení sekrece a plazmatické koncentrace aldosteronu, nejčastěji vlivem vystupňované stimulace systémem renin-angiotenzin (SRA), bývá přítomno u srdečního selhání nebo u renálních a jaterních onemocnění. Jeho obecně známý vliv na renální exkreci vody a elektrolytů (zadržování natria a zvýšené vylučování kalia) přispívá ke klinické manifestaci edémových stavů, provázejících pokročilé fáze těchto onemocnění. Bylo také prokázáno, že pacienti s PA mají vyšší frekvenci výskytu hypertrofií levé komory srdeční a kardiovaskulárních příhod ve srovnání s EH při srovnatelném TK [6].

Klinické studie posledního desetiletí RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [9] a EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [10] prokázaly další terapeutický přínos užití přímých inhibitorů mineralokortikoidních receptorů (MR), a to i u pacientů již léčených inhibitory angiotenzin I-konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátory receptorů angiotenzinu II, typ AT1 (AT1R). Přídatný léčebný efekt blokátorů aldosteronových receptorů u pacientů léčených současně již blokátory systému renin-angiotenzin (SRA) svědčí pro nepříznivý vliv aldosteronu u těchto stavů. Proto můžeme aldosteron považovat za „endogenní kardiovaskulární toxin“ s pleiotropním účinkem [10], schematicky znázorněným na obr. 1.

Mnohočetný (pleiotropní) vliv aldosteronu na vznik náhlého srdečního úmrtí (volně podle [26]).
Obr. 1. Mnohočetný (pleiotropní) vliv aldosteronu na vznik náhlého srdečního úmrtí (volně podle [26]).

Co se týká rozložení a četnosti MR v jednotlivých tkáních mimo ledvinu, tak nejvíce jsou MR prokazovány v myokardu, cévách a mozku. Tyto tkáňové MR zprostředkovávají lokální parakrinní účinky aldosteronu ve jmenovaných tkáních. Pozitivní sodíková bilance vede k nadměrné aktivaci MR, a potencuje tak účinek aldosteronu.

Dříve předpokládaná extraadrenální syntéza aldosteronu přímo v myokardu nebyla posledními pracemi jednoznačně potvrzena, protože v kardiovaskulárních tkáních chybí aldosteronsyntáza, klíčový enzym nutný pro syntézu tohoto mineralokortikoidu [11]. Množství tkáňového aldosteronu v myokardu odráží jeho vychytávání z cirkulující krve v závislosti na jeho plazmatických koncentracích. Ty se výrazně zvyšují u selhávajícího myokardu.

V myokardu je aldosteron lokalizován intracelulárně, především v jádře, kde působí prostřednictvím intranukleárních DNK a RNK. Tento genomický efekt vede ke zvýšené tvorbě enzymů nutných pro jeho patofyziologické působení [11,12]. Menší část aldosteronu je vázána na buněčnou membránu, kde se předpokládají, dosud nepotvrzené, specifické membránové mineralokortikoidní receptory. Připouští se také, že malá část účinku aldosteronu je zprostředkována non-mineralokortikoidními receptory [13,14].

Co se týká rozložení a četnosti MR v jednotlivých tkáních mimo ledvinu, tak nejvíce jsou MR prokazovány v myokardu, cévách a mozku. Těmto tkáňovým MR se přičítají parakrinní lokální účinky aldosteronu ve jmenovaných tkáních. Pozitivní sodíková bilance vede k nadměrné aktivaci MR, a potencuje tak účinek aldosteronu  [15].

Mezi patofyziologické kardiovaskulární účinky aldosteronu zprostředkované MR patří ovlivnění endoteliální funkce a morfologie cévní stěny s následnou fibrózou a hypertrofií. Důležitou roli zde hraje oxidativní stres, zvýšená tvorba kyslíkových radikálů a aktivace metaloproteináz. Změny srdeční inotropie negativně ovlivňují koronární průtok a přispívají k proarytmogennímu účinku [15].

Dalším patofyziologickým jevem, který přispívá ke zvýšení aktivity MR, je „vymanění se aldosteronu z inhibičního vlivu ACEI“ [16]. Léčba ACEI vede po počátečním poklesu hladiny aldosteronu o 10–53 % u pacientů s chronickým srdečním selháním k pozvolnému zvyšování plazmatických koncentrací aldosteronu a nárůstu aktivity MR.

Vyšší plazmatická koncentrace aldosteronu bývá asociována s hypertrofií masy levé komory, poklesem námahové funkční kapacity a albuminurií, s následným poklesem glomerulární filtrace [17]. Na tkáňovém poškození se podílí i zvýšená tvorba kyslíkových radikálů. Přehled patofyziologických kardiovaskulárních účinků aldosteronu zprostředkovaných mineralokortikoidními a non-mineralokortikoidními receptory je souhrnně uveden na tab. 1.

Tab. 1. Zprostředkování patofyziologických kardiálních účinků aldosteronu.
Zprostředkování patofyziologických kardiálních účinků aldosteronu.

Aldosteron se v kardiovaskulárním systému podílí na zvýšení TK a vývoji hypertenze prostřednictvím retence sodíku a zmnožením extracelulární tekutiny [18]. Dalšími mechanizmy, kterým se nověji připisuje významný patofyziologický podíl na urychlení orgánových změn, je vliv aldosteronu na rychlost pulsové vlny (její urychlení) a s tím související zvýšení pulzního a centrálního tlaku [19].

Aldosteron ovlivňuje všechny 3 vrstvy cévní stěny. Na endotelu dochází ke zvětšení a nerovnostem endoteliálních buněk. Vedle těchto morfologických změn endoteliálních buněk dochází také ke změně jejich funkčních vlastností, jako je změna modulu elasticity koronárních endoteliálních buněk, přispívajících k endoteliální dysfunkci. Nepříznivé endoteliální změny po léčbě blokátorem MR eplerenonem ustupují. Tato příznivá odezva je potencována dietou s omezením chloridu sodného [19]. Endoteliální dysfunkce přispívá ke zvýšení trombogenicity a doprovodná koronární vaskulopatie podporuje vznik mikrotrombů a následných mikroinfarktů. Spolu s poklesem krevního průtoku podporují tyto změny vznik perivaskulární a myokardiální intersticiální fibrózy. Regrese perivaskulárních a intersticiálních depozit kolagenu je příznivě ovlivnitelná léčbou blokátory MR eplerenonem a je podporována omezením přívodu soli [20].

Aldosteron má rovněž mnohočetný trofický účinek na myokard levé komory a buňky cévní stěny, vedoucí ve svých důsledcích spolu s myokardiální fibrózou k srdeční dilataci a dysfunkci. Echokardiograficky prokazatelná nižší ejekční frakce a frakční zkrácení po akutním infarktu myokardu se do 4 týdnů při léčbě eplerenonem normalizují. Také tento efekt je příznivě potencován omezeným přívodem soli v dietě [15,21].

Aldosteron ovlivňuje také sympatoadrenální aktivitu, a to dvojím mechanizmem. Přes centrální nervový systém zvyšuje sympatickou a snižuje parasympatickou aktivitu. Na periferii pak aldosteron blokuje vychytávání noradrenalinu v srdci, a zvyšuje tak pohotovost k arytmiím a náhlé srdeční smrti. Léčba blokátory MR, např. spironolaktonem, tento efekt blokuje. Klinicky se to projeví snížením srdeční frekvence, zvýšením pulzové variability a disperze QT intervalu [22]. U hypertoniků léčených spirolaktonem dochází k redukci sympatoneuronální aktivity, přispívající k antiarytmogennímu efektu léčby.

Aldosteronu se přičítá i proarytmogenní účinek, mající řadu příčin, shrnutých přehledně v tab. 2. Komplexní příznivé účinky blokátorů MR spirolaktonu a eplerenonu ve studiích RALES a EPHESUS se klinicky projevily poklesem výskytu náhlé srdeční smrti a obecně příznivému účinku eplerenonu u AIM [23]. Na rozdíl od duální blokády ACEI a blokátory receptorů AT1R přidání blokátorů receptorů aldosteronu k běžné péči, včetně léčby ACEI, prodlužuje signifikantně dobu přežití. Pokles mortality o 25 % v posledních dvou metaanalýzách hovoří ve prospěch přidání blokátorů aldosteronu spíše než blokátorů AT1 receptorů [24].

Tab. 2. Proarytmogenní účinky aldosteronu.
Proarytmogenní účinky aldosteronu.

Blokáda MR snižuje vazokonstrikční tonus, a tím také TK. Snížení rizika KV příhod je vyšší, než by odpovídalo jen snížení TK. V experimentu na potkanech eplerenon omezuje cévní apoptózu nezávisle na změnách TK. Další mnohočetné předpokládané mechanizmy příznivého vlivu blokátorů MR na kardiovaskulární systém jsou shrnuty na tab. 3.

Tab. 3. Předpokládané nebo prokázané mechanizmy příznivého vlivu blokátorů mineralokortikoidních receptorů (MR) na kardiovaskulární systém.
Předpokládané nebo prokázané mechanizmy příznivého vlivu blokátorů mineralokortikoidních receptorů (MR) na kardiovaskulární systém.

Početná populace pacientů s hypertenzí, diabetes mellitus a koronární nemocí léčená ACEI/ARBs a beta-blokátory, u kterých došlo k vývoji srdečního selhání i přes zavedenou léčbu těmito léky, vyvolávají závažnou otázku týkající se současné léčby pacientů se srdečním selháním, pokud jde o dostatečnost dávky neurohumorálních blokátorů, vývoje infarktu myokardu a myokardiálního jizvení nebo vývoj určité formy tolerance (aldosterone escape) [25].

Závěr

Z prezentovaného přehledu o tkáňovém účinku aldosteronu a vlivu podávání jeho blokátorů vyplývají i nové poznatky o distribuci aldosteronu a MR ve tkáních a z nich i nový pohled na úlohu aldosteronu za fyziologických i patologických situací. Aldosteron ve fyziologických koncentracích je nutný k udržení tlakové a volumové homeostázy, avšak nepřiměřeně vysoké koncentrace aldosteronu se svým pleio­tropním tkáňovým účinkem mohou uplatňovat jako endogenní KV toxin na vzniku akutní dysfunkce LK srdeční u akutního infarktu myokardu, u chronického srdečního selhání, při poruchách srdečního rytmu a dále u hypertenze, především hypertenze rezistentní na běžnou kombinační léčbu. Poznatky o příznivém účinku blokátorů receptorů aldosteronu dávají předpoklady pro jejich mnohem širší využití v blízké budoucnosti.

Práce podpořena grantem MZ ČR číslo MZO 00064165.

prof. MUDr. Karel Horký, DrSc.

www.vfn.cz

e-mail: khork@lf1.cuni.cz

Doručeno do redakce: 5. 10. 2011


Zdroje

1. Vonend O, Quack I, Rump LC. Aldosterone und Hypertonie. Wien Klin Wochenshr 2010; 122: 65–74.

2. Gordon RD. Primary aldosteronism – actual epidemics or false alarm? Arq Bras Endocrinol Metab 2004; 48: 666–673.

3. Funder JW, Carey RM, Fardella C et al. Endocrine Society. Case detection, diagnosis and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrin Metab 2008; 9: 3266–3281.

4. Widimský jr. J. Primární hyperaldosteronizmus: epidemie anebo jen častá příčina sekundární hypertenze. Cor Vasa 2008; 50: 366–367.

5. Štrauch B, Zelinka T, Widimský jr. J et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in moderate to severe hypertension in the Central Europe region. J Hum Hypertens 2003; 17: 349–352.

6. Miliez P, Girard X, Plouinn PF et al. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary hyperaldosteronism. J Am J Coll Cardiol 2005; 45: 1243–1248.

7. Stehr CB, Mellado R, Ocaranza MP et al. Increase levels of oxidative stress, subclinical inflammation and myocardial fibrosis markers in primary aldosteronism patients. J Hypertens 2010; 28: 2120–2126.

8. Rossi GP, DiBello V, Ganzaroli C et al. Excess of adosterone is associated with alterations of myocardial textures in primary aldosteronism Hypertension 2002; 40: 523–526.

9. Pitt B, Zanand F, Remme WJ et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709–717.

10. Pitt B, Remme W, Zanand F et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 348: 1309–1321.

11. Struthers AD, MacDonald TM. Review of aldosterone and angiotensin II-induced target organ damage and prevention. Cardiovasc Res 2004; 61: 663–670.

12. Chai W, Danser AH. Why are mineralocorticoid receptor antagonists cardioprotective? Naunyn-Schmiedbergs Arch Parmacol 2006; 374: 153–162.

13. Barbato JC, Rashid S, Mulrow PJ et al. Mechanisms for aldosterone and spirolactone-induced positive inotropic action in the rat heart. Hypertension 2004; 44: 751–757.

14. Funder JW. The nongenomic actions of aldosterone. Endocr Rev 2005; 26: 313–321.

15. Urabe A, Izumi T, Abe Y et al. Effects of eplerenone and salt intake on left ventricular remodeling after myocardial infarction in rats. Hypertens Res 2006; 29: 627–634.

16. Bomback AS, Klemmer PJ. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 486–492.

17. Krum H, Gilbert RE. Novel therapies blocking the renin-angiotensin-aldosterone system in the management of hypertension and related disorders. J Hypertens 2007; 25: 25–35.

18. Büssenmaker E, Hillebrand U, Hausberg K et al. Pathogenesis of hypertension: Interactions among sodium, potassium and aldosterone. Am J Kidney Dis 2010; 55: 1111–1123.

19. Tomaschitz A, Maerz W, Pilz S et al. Aldosterone/renin ratio determines peripheral and central blood pessure values over a broad range. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2171–2178.

20. Hillebrand U, Schillers H, Rietthmüller K et al. Dose-dependent endothelial cell growth and stiffening by aldosterone: endothelial protection by eplerenone. J Hypertens 2007; 25: 639–647.

21. Shah NC, Pringle S, Struthers A. Aldosterone blockade over and above ACE--Inhibitors in patients with coronary artery disease but without heart failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006; 7: 20–30.

22. Wray DW, Supiano MA. Impact of aldosterone receptor blockade compared with thiazide therapy on sympathetic nervous system function in geriatric hypertension. Hypertension 2010; 55: 1217–1223.

23. Anand K, Mooss AN, Mohiuddin SM. Aldosterone inhibition reduces the risk of sudden cardiac death in patients with heart failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006; 7: 15–19.

24. Ezekowitz JA, McAlister FS. Aldosterone blockade and left ventricular dysfunction: a systemic review of randomized clinical trials. Eur Heart J 2009; 30: 469–477.

25. Struthers AD. The clinical implications of aldosterone escape in congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6: 539–545.

26. Struthers AD. Aldosterone blockade in cardiovascular disease. Heart 2004; 90: 1229–1234.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo 12

2011 Číslo 12

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se