Léčba generalizovaných nádorů ledvin: systémová imunoterapie, paliativní léčba


Treatment of disseminated renal cancer: systemic immunotherapy, palliative treatment

Both chemotherapy and radiotherapy do not significantly improve treatment response or overall survival in patients with metastatic renal cancer. Interferon alpha proved to be effective in the treatment of disseminated renal cancer. Interleukin-2 can be applied either subcutaneously or intravenously. Combination of both cytokines has not shown survival improvement. Combination of interferon alpha and bevacizumab is indicated for treatment of metastatic renal cancer in patients with good prognosis.

Key words:
metastatic renal cancer, interferon alpha, interleukin 2, bevacizumab


Autoři: J. Katolická
Působiště autorů: Onkologicko-chirurgické oddělení FN u svaté Anny v Brně
Vyšlo v časopise: Urol List 2012; 10(2): 40-42

Souhrn

Chemoterapie ani radioterapie signifikantně nezvyšuje ani odpovědi na léčbu ani celkové přežití pacientů s metastatickým karcinomem ledviny. Interferon alfa prokázal efektivitu v léčbě diseminovaného karcinomu ledviny. Interleukin-2 je aplikován subkutánně nebo intravenózně. Kombinované režimy obou cytokinů neprokázaly prodloužení přežití. Kombinace interferon alfa + bevacizumab je indikován k léčbě metastatických karcinomů ledviny s dobrou prognózou.

Klíčová slova:
metastatický karcinom ledviny, interferon alfa, interleukin-2, bevacizumab


Zpracování dat z léčby 3 502 nemocných s metastatickým renálním karcinomem léčených jedním ze 72 chemoterapeutic­kých agens prokázalo dosažení pouze 2–6 % objektivních odpovědí. Chemoterapie a/nebo radioterapie signifikantně nezvyšuje ani odpovědi na léčbu ani celkové přežití [1]. Vzhledem k minimální účinnosti chemo­te­rapie byla imunoterapie dlouhodobě hlavní léčebnou modalitou.

U metastatického karcinomu ledviny jako jednoho z mála tumorů byly pozo­ro­vány spontánní regrese metastáz po provedené nefrektomii [2]. Tato pozorování přispěla k zavedení imunoterapie do léčby metastatického karcinomu ledviny. Inter­ferony jsou cytokiny, které se za fyziolo­gických pochodů v organizmu vyskytují v nízkých koncentracích. Jejich exprese se zvyšuje po expozici různých stimulů, např. virů. Dvě velké randomizované studie s interferonem alfa (IFNα) prokázaly jeho efektivitu v léčbě metastatického karci­nomu ledviny. Ve studii Medical Research Council Collaborators (MRC) [4], kde byl IFNα (10 MIU 3× týdně) srovnáván s 300 mg p.o. podávaného megestrolacetátu (MPA), prodloužila léčba IFNα jednoleté přežití navíc u 12 % léčených (MPA 31 % přežití, IFNα 43 %). Další studie [5] prokázala, že kombinovaná léčba IFNα s vinblastinem (VBL) má větší benefit než samotná léčba. Následné studie ale nepotvrdily, že přidání VBL nějak zásadně zvyšuje efekt IFNα [2]. Motzer et al [5] prezentovali výsledky stu­die fáze III srovnávající léčbu IFNα v mono­terapii vs IFNα s 13-cis-retinovou kyselinou. Studie sice prokázala vyšší procento odpovědí v kombinované léčbě (6 vs 12 %), ale nebyl zaznamenán rozdíl v mediánu cel­kového přežití (15 měsíců všichni pacienti). IFNα vykazuje v monoterapii 10–15 % odpovědí. Vyšší odpovědi, až kolem 30%, byly zaznamenány u pacientů po předchozí nefrektomii u metastatického onemocnění postihujícího pouze plíce. Při použití subkutánní aplikace se pohybuje dávka IFNα 5–10 MU j. 3× týdně, nejběžněji 9–10 MU j. sc. 3× týdně dlouhodobě, a to do progrese onemocnění nebo toxicity.

V léčbě metastatického renálního karcinomu se také uplatnil interleukin-2 (IL-2). Monoterapie IL-2 je možná jak subku­tánně, tak intravenózně. Srovnávací studie byla provedena v roce 2003. Intravenózní podání sice vykázalo větší benefit, ale nežádoucí účinky jsou poměrně výrazné. Vysokodávkované režimy aplikované intravenózně vyžadují podpůrnou léčbu za hospi­talizace na jednotkách intenzivní péče [10].

Kombinované režimy IFNα + IL-2 ne­prokázaly prodloužení celkové doby přežití, ale měly vyšší procento odpovědí.

Tab. 1. Kombinovaná léčba IFNα + I L-2.
Kombinovaná léčba IFNα + I L-2.
IL-2 – interleukin 2; IFNα – interferon alfa; 5 FU – fluorouracil; Tx – tamoxifen; NA – nehodnoceno.

V ČR byl dlouhodobě oblíbený kombinační režim dle Atzpodiena.

Týden 1 + 4: IFNα 5 MU/m2 s.c. 1. den IL-2 10 MU/m2 s.c. 3.–5.den.

Týden 2 + 3: IFNα 5 MU/m2 s.c. 1., 3., 5. den IL-2 5 MU/m2 s.c. 1., 3., 5.den.

Týden 5–8: IFNα 10 MU/m2 s.c. 1., 3., 5. den 5-FU 1 000 mg/m2 i.v. 1. den.

Vzhledem k toxicitě a ve své době vysoké ceně byl indikován pouze pro pa­cienty v dobrém klinickém stavu, s performans status (PS) 0–1, bez závažných přidružených onemocnění. Přešetření bylo prováděno každých osm týdnů.

Velmi důležitým kritériem pro léčbu pokročilých a metastatických nádorů ledvin je rozdělení pacientů do rizikových skupin podle prognostických faktorů, které byly vytvořeny v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Celý model hodnocení nízké, střední a vysoké míry rizika je založen na celkovém stavu pacienta (KI < 80 %), koncentraci hemoglobinu (pod dolní hranicí normy), hladině sérového LDH (> 1,5násobek horní hranice normy), sérového kalcia (> 10 mg/dl) a odstupu od stanovení diagnózy (< 12 měsíců). U pa­cientů bez přítomnosti těchto faktorů je riziko nízké a prognóza příznivá, nemocní s přítomností dvou a více faktorů patří do rizika středního, přítomnost tří a více faktorů znamená zařazení do skupiny s vyso­kým rizikem a špatnou prognózou.

Tab. 2. Rizikové faktory predikující krátkodobé přežití u pacientů s metastatickým renálním karcinomem [2].
Rizikové faktory predikující krátkodobé přežití u pacientů s metastatickým renálním karcinomem [2].

IFNα v kombinaci s bevacizumabem (Avastin) byl hodnocen ve velkých prospektivních klinických studiích. Studie AVOREN je randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studií fáze III na 649 nemocných s metastatickým karcinomem ledviny [3]. Byla porovnávána léčba IFNα v kombinaci s placebem a léčba IFNα spolu s bevacizumabem. Nemocní byli stratifikováni dle rizikových skupin s dobrou, střední a špatnou prog­nózou. IFNα byl podáván 3× týdně v dávce 9 MIU s.c. maximálně 52 týdnů. Beva­ci­zumab v dávce 10 mg/kg 1× za 14 dní byl aplikován do progrese onemocnění. Primárním cílem studie bylo stanovení doby celkového přežití a sekundárními cíli bylo stanovení doby přežití bez progrese onemocnění, četnost celkové odpovědi nádoru a tolerance léčby. Doba do progrese byla ve skupině s bevacizumabem významně prodloužena na 10,2 vs 5,4 měsíce (HR 0,63, 95% CI 0,52–0,75; p = 0,0001). Celková četnost odpovědí byla ve skupině s bevacizumabem vý­znamně zvýšena, a to téměř na troj­násobek oproti standardní léčbě v kontrolním rameni 31,4 vs 12,8 % (p = 0,0001). Ve studii AVOREN byl hodnocen léčebný přínos kombinace IFNα s bevacizumabem u jednotlivých prognostických skupin dle MSKCC. Doba přežití bez progrese one­mocnění byla u skupiny s dobrou prognózou 12,9 vs 7,6 měsíce, u skupiny se střední prognózou 10,2 vs 4,5 měsíce a u skupiny se špatnou prognózou 2,2 vs 2,1 měsíce. Z léčby kombinací IFNα a bevacizumab měla největší prospěch skupina s dobrou a střední prognózou. V případě zaznamenání výrazných nežádoucích účinků byla dávka IFNα snížena, čímž došlo k ústupu toxicity bez vlivu na efektivitu terapie.

Karcinomy ledviny patří mezi nádorová onemocnění s častým metastázováním do skeletu. Pro metastatické postižení skeletu jsou typické kostní komplikace: patolo­gické fraktury, komprese obratlů, hyperkalcemie, potřeba paliativní radioterapie. Kyselina zoledronová prokázala benefit u celé řady malignit s metastatickým postižením skeletu. Její podání při kostní diseminaci u karcinomu ledviny zkracuje medián vzniku první kostní komplikace o 9 měsíců, redukuje vznik další 61 % a u pacientů po již proběhlé jedné kom­plikaci snižuje o 37 % vznik další.

ZÁVĚR

Chemoterapie a/nebo radioterapie signi­fi­kantně nezvyšuje ani odpovědi na léčbu ani celkové přežití. V léčbě metastatického renálního karcinomu se z cytokinů uplatnili IFNα a IL-2 jak v monoterapii, tak v kombinovaných režimech. Kombinované režimy IFNα + IL-2 neprokázaly prodlou­žení celkové doby přežití, měly ale vyšší procento odpovědí. IFNα v kombinaci s bevacizumabem se stal jednou z variant první linie léčby metastatického karci­nomu ledviny. Z léčby kombinací IFNα a bevacizumab má největší prospěch skupina s dobrou prognózou. Kyselina zoledronová podaná při kostní diseminaci u karcinomu ledviny zkracuje medián vzniku první kostní komplikace a redukuje vznik další.

MUDr. Jana Katolická, Ph.D.

Onkologicko-chirurgické oddělení

FN u svaté Anny v Brně

jkatolicka@tiscali.cz


Zdroje

1. Yagoda A, Petrylak D, Thompson S. Cytotoxic che­motherapy for advanced renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 1993; 20(2): 303–321.

2. Bleumer I, Oosterwijk E, De Mulder P et al. Immu­no­therapy for renal cell carcinoma. Eur Urol 2003; 44: 65–75.

3. Escudier B, Bellmunt J, Negrier S et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overal survival. J Clin Oncol 2010; 282: 144–150.

4. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Medical Research Council Renal Cancer Colla­borators. Lancet 1999; 353(9146): 14–17.

5. Motzer RJ, Murphy BA, Bacik J et al. Phase III trial of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal call carcinoma. J Clin Oncol 2000; 18(16): 2972–2980.

6. Negrier S, Escudier B, Lasset C et al. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Francais d´Immunothérapie. N Engl J Med 1998; 338(18): 1272–1278.

7. Atzpodien J, Kirchner H, Illiger HJ et al. IL-2 in combination with IFN-alpha and 5-FU versus tamoxifen in metastatic renal cell carcinoma: long-termn results of a controlled randomized clinical trial. Br J Cancer 2001; 85(8): 1130–1136.

8. VaHerpen CM, Jansen RL, Kruit WH et al. Immu­nochemotherapy with interleukin-2, interferon-alpha and 5-fluorouracil for progressive metastatic renal cell carcinoma: a multicenter phase II study. Dutch Immunotherapy Working Party. Br J Cancer 2000; 82(4): 772–776.

9. Negrier S, Caty A, Lesimple T et al. Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with combination of subcutaneous interleukin-2 an interferon alfa with or without fluorouracil. Groupe Francais d’Immu­no­thé­rapie, Fédération Nationale des Cencters de Lutte Contre le Cancer. J Clin Oncol 2000; 18(24): 4009–4015.

10. Petruželka L, Babjuk M et al. Léčba metastatic­kých nádorů ledvin. Praha: Galén 2011.

Štítky
Dětská urologie Urologie

Článek vyšel v časopise

Urologické listy

Číslo 2

2012 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Diabetická neuropatie a její léčba
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Dubský, Ph.D.

Mnohočetný myelom: Úvodní léčba netransplantovatelných pacientů
Autoři:

Proč v prevenci zubního kazu kartáček nestačí?
Autoři: doc. MUDr. Romana Koberová – Ivančaková, CSc.

Hypersenzitivita dentinu jako příznak poškození tvrdých zubních tkání
Autoři: MUDr. Erika Lenčová, Ph.D.

Cesta pacienta s CHOPN
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se