Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronické lymfocytární leukemie

ÚVOD

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je s incidencí cca 5 případů na 100 000 obyvatel za rok jedním z nejčastějších hematoonkologických onemocnění [1]. V poslední dekádě jsme byli svědky bouřlivého vývoje v léčbě CLL, přičemž chemoterapie byla již téměř opuštěna a nahrazena cílenou léčbou. Mezi první a nadále hlavní skupiny malých molekul patří inhibitory Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) a BCL-2 inhibitory. Od publikování posledních Doporučení pro CLL v roce 2021 se opět významně rozšířily terapeutické možnosti [2]. K dispozici jsou další generace BTK inhibitorů, nové kombinace cílených léků atd. Aktualizovaná doporučení reflektují tento vývoj a přinášejí řadu změn. Bylo např. opuštěno dělení pacientů na základě přítomnosti závažných komorbidit, které v éře cílené terapie pozbylo na významu. Výrazně omezena byla možnost chemoterapie nebo alogenní transplantace krvetvorných buněk, hlavní rozdělení léčby v případě relapsů je nyní podle předchozí léčby apod.

STANOVENÍ DIAGNÓZY CLL

Diagnóza chronické lymfocytární leukemie je stanovena dle doporučení International Workshop on CLL (IWCLL) na základě vyšetření krevního obrazu s mikroskopickým rozpočtem a průtokové cytometrie periferní krve [3]. Diagnostika vyžaduje přítomnost minimálně 5×109/l B lymfocytů v periferní krvi s průkazem charakteristického imunofenotypu a klonality průtokovou cytometrií. V krevním nátěru jsou nacházeny převážně malé, zralé lymfocyty s úzkým lemem cytoplazmy a kondenzovaným jádrem bez jadérka; může se vyskytovat příměs větších, atypických lymfocytů s naštípnutým jádrem nebo prolymfocytů (tab. 1). Vzhledem k tomu, že maligní klon je možné jednoznačně identifikovat v periferní krvi, není pro stanovení diagnózy CLL nutné vyšetření kostní dřeně či mízní uzliny. Vyšetření kostní dřeně je zpravidla prováděno k objasnění etiologie anemie či trombocytopenie – odlišení infiltrace při CLL, autoimunitní příčiny apod. Exstirpace a histologické vyšetření mízní uzliny je indikováno v případě, kdy není diagnóza CLL jednoznačná (např. netypický imunofenotyp) či při podezření na transformaci do jiné lymfoproliferace (Richterův syndrom) [3].

Buňky CLL mají charakteristický imunofenotyp definovaný koexpresí znaků CD5, CD19 a CD23. K cytometrické diagnóze CLL a diferenciální diagnostice je možno využít skórovací systém Royal Marsden založený na expresi pěti povrchových znaků nádorových lymfocytů (tab. 2) [4]. Většina případů CLL má vysoké skóre (4–5 bodů), ostatní B-lymfoproliferace mají skóre nízké (0–2 body). Diferenciálně diagnosticky je třeba od CLL odlišit zejména leukemizovaný lymfom z plášťových buněk, případně další CD5 pozitivní B-lymfoproliferace. K odlišení CLL od ostatních lymfoidních malignit může dobře posloužit znak CD200, který je u CLL silně exprimován, znak CD20, který je exprimován slabě, a dále znaky CD43, CD79b, CD81, CD10 a ROR1 [5].

Nález klonální B lymfocytózy < 5×109/l s imunofenotypem typickým pro CLL, ale bez současné lymfadenomegalie a organomegalie, cytopenie nebo B-příznaků, definuje monoklonální B lymfocytózu (MBL), která je prekancerózou CLL. V 1–2 % případů ročně může MBL progredovat do CLL, která vyžaduje léčbu. Jde o případy MBL s vysokými počty lymfocytů (nad 0,5×109/l; tzv. high-count MBL) [6].

DOPORUČENÁ ZÁKLADNÍ VYŠETŘENÍ U NEMOCNÝCH S NOVĚ

DIAGNOSTIKOVANOU CLL

Při diagnóze onemocnění se stanovuje na základě fyzikálního vyšetření a vyšetření krevního obrazu klinické stádium dle Raie nebo Bineta (tab. 3) [7,8]. Minimální sadu vyšetření doporučených v době diagnózy CLL shrnuje tab. 4 [9].

PROGNOSTICKÁ VYŠETŘENÍ U CLL

Vzhledem k mimořádné klinické variabilitě nemocných s CLL, a to i v rámci jednoho klinického stádia, je doporučeno u nemocných, kteří jsou kandidáty intenzivní/cílené léčby, zvážit vyšetření umožňující individuální prognózu zpřesnit. Mezi ta patří zejména: vyšetření genetických aberací fluorescenční in situ hybridizací (FISH – delece 13q, 11q, 17p, trizomie 12), stanovení mutačního stavu genů pro variabilní část těžkého řetězce imunoglobulinu (IGHV) a vyšetření mutací genu TP53 [9–12]. Tyto prognostické faktory mají zásadní vliv na délku období bez léčby, období do progrese a celkové přežití. V současné době je proto u nemocných s CLL doporučeno provést vyšetření chromozomálních abnormalit pomocí FISH, zejména deleci 17p a analýzu mutací TP53 před zahájením 1. linie léčby a také před každou novou linií léčby [3]. Prognostický význam minoritních klonů s mutacemi TP53, které jsou zjistitelné metodou sekvenování nové generace (next generation sequencing – NGS), je v éře cílené léčby sporný, nicméně v některých případech můžou být minoritní klony jedním z faktorů ovlivňujících výběr terapie. Klasické Sangerovo sekvenování proto lze nadále v běžné praxi využít pro vyšetřování mutací TP53, ale pokud je to možné, mělo by být již preferováno NGS, které má vyšší citlivost [13].

Význam nově objevených mutací genů BIRC3, NOTCH1, SF3B1, MYD88 a dalších je v současné době intenzivně zkoumán; vyšetření těchto mutací není v současné době vyžadováno pro běžnou praxi [3,9]. V posledních letech byla publikována data poukazující na negativní prognostický a prediktivní význam komplexního karyotypu (definovaného jako 3 a více chromozomových změn), proto je vhodné u nemocných s CLL provádět kromě FISH rovněž vyšetření karyotypu periferní krve po stimulaci mitogeny (např. CpG oligonukleotidy a interleukinem-2) a výsledky vyhodnotit podle doporučení a platné cytogenetické nomenklatury [14–17]. Význam prognostických (ovlivňujících celkové přežití) a prediktivních (predikujících výsledky terapie) genetických faktorů u pacientů s CLL shrnuje tab. 5.

Za účelem definování nejvýznamnějších faktorů bylo pro pacienty s CLL vytvořeno několik prognostických skórovacích systémů. Mezinárodní tým vedený prof. Hallekem publikoval metaanalýzu zahrnující data z 8 randomizovaných klinických studií, která identifikovala 5 nezávislých prognostických faktorů: delece a/nebo mutace TP53 genu, přítomnost somatických hypermutací IGHV, hladina sérového �₂-mikroglobulinu, klinické stádium a věk [18]. Tento Mezinárodní prognostický index (international prognostic index – IPI) tak zahrnuje klinické, biochemické i genetické faktory (tab. 6). Pro nemocné diagnostikované v časném stádiu Binet A lze k odhadu výše rizika progrese využít k léčbě prognostický index IPS-E, který využívá jako prognostické faktory mutační stav IGHV, přítomnost hmatných uzlin a absolutní počet lymfocytů > 15×109/l či upravenou verzi AIPS-E (adjusted IPS-E) využívající kombinaci mutačního stavu IGHV, přítomnosti delece 11q / delece 17p při vyšetření FISH a absolutní počet lymfocytů > 15×109/l) [19]. Prognostické indexy pro nemocné v časném stádiu jsou shrnuty v tab. 7.

VYŠETŘENÍ ZOBRAZOVACÍMI METODAMI U CLL

Zobrazovací vyšetření mají u CLL velký význam vzhledem k častému výskytu nitrobřišní lymfadenopatie a léčbě inhibitory BCR/BCL-2. Proto je vhodné v rámci stanovení rozsahu onemocnění před léčbou a při hodnocení léčebné odpovědi provádět CT hrudníku a břicha, eventuálně v některých případech alespoň ultrasonografii břicha a RTG hrudníku [3,20–22]. Vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET, PET/CT, PET/MR) je u CLL indikováno jen v případě podezření na Richterovu transformaci.

LÉČBA CLL

Léčba nemocných s CLL mimo klinické studie je individuální s přihlédnutím ke všem okolnostem aktuálního stavu nemocného, přidruženým onemocněním, přáním apod. Vzhledem k tomu, že pouze klinický výzkum vede ke zlepšování výsledků léčby, měla by být každému vhodnému nemocnému s CLL nabídnuta účast v některém z klinických hodnocení probíhajících v České republice. Zásadní je dobrá komunikace mezi regionálními hematologickými pracovišti a centry vysoce specializované hematoonkologické péče pro dospělé. Velice důležité je do těchto center včas odeslat mladší nemocné s vysoce nepříznivým průběhem CLL ke zvážení alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk.

Indikace k léčbě CLL

Řídíme se dle mezinárodně uznávaných kritérií IWCLL 2018 [3]. Nemocní s pokročilým onemocněním (stádium III a IV dle Raie nebo stádium C dle Bineta) jsou indikováni k zahájení léčby. Pouze u malé skupiny nemocných se stabilní mírnou anemií či trombocytopenií je možné léčbu nezahajovat a pečlivě monitorovat. U nemocných se středně pokročilým onemocněním (Rai I/II či Binet B) by měla být léčba zahájena pouze při průkazu aktivity CLL [3].
K definici aktivního onemocnění a zahájení léčby je nutné splnit nejméně jedno z následujících kritérií:

1. Průkaz progresivního selhání kostní dřeně, které se projevuje rozvojem nebo zhoršením anemie a/nebo trombocytopenie.
2. Masivní (tj. > 6 cm pod levým žeberním obloukem) nebo progresivní nebo symptomatická splenomegalie.
3. Masivní lymfadenopatie (tj. > 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní nebo symptomatická lymfadenopatie.
4. Progresivní lymfocytóza se vzestupem > 50 % během 2 měsíců nebo doba zdvojnásobení počtu lymfocytů (LDT) kratší než 6 měsíců. Zejména u nemocných s úvodní lymfocytózou pod 50×109/l je třeba vyloučit jiné faktory, které mohou přispívat k lymfocytóze nebo lymfadenopatii, např. infekce. Progrese lymfocytózy se může u některých nemocných zpomalit, proto je vhodné zejména při absenci ostatních známek aktivity CLL pečlivě sledovat klinický vývoj.
5. Autoimunitní anemie a/nebo trombocytopenie špatně odpovídající na kortikosteroidy nebo jinou standardní léčbu.
6. Nejméně jeden z následujících systémových  příznaků  souvisejících s onemocněním:
   1. Nechtěný úbytek hmotnosti ≥ 10 % v průběhu předchozích 6 měsíců
   2. Významná únava (tj. výkonnostní stav dle ECOG 2 nebo horší, nemožnost pracovat nebo provádět obvyklé činnosti)
   3. Horečky nad 38 °C po dobu 2 nebo více týdnů bez průkazu infekce
   4. Noční pocení po dobu delší než 1 měsíc bez průkazu infekce

Autoimunní hemolytická anemie a autoimunní trombocytopenie nejsou indikací k cytoredukční léčbě, nejsou-li současně splněna jiná kritéria aktivity CLL. Nemocní s autoimunními cytopeniemi by měli být léčeni imunosupresivní léčbou, např. kortikoterapií. Hypogamaglobulinémie nebo monoklonální/oligoklonální paraproteinémie není sama o sobě důvodem zahájení léčby. U nemocných s CLL může být značně zvýšený počet leukocytů, avšak u CLL jsou příznaky z leukostázy velmi vzácné. Proto by neměl být absolutní počet leukocytů používán jako samostatný indikátor léčby u asymptomatických nemocných. Samotná přítomnost nepříznivých prognostických faktorů (nemutované IGHV geny, delece 17p/mutace TP53 apod.) bez klinické aktivity CLL není indikací k zahájení léčby [3,20].

Vyšetření před léčbou

Před zahájením léčby je vhodné provést tato vyšetření:

1. Stanovení rozsahu onemocnění: fyzikální vyšetření a CT hrudníku a břicha. Vyšetření CT je nezbytné zejména před terapií BCL2 inhibitory k posouzení rizika syndromu z rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome – TLS). V některých případech lze eventuálně provést alespoň ultrasonografii břicha a RTG hrudníku. Vyšetření kostní dřeně je vhodné zejména u nemocných s anemií či trombocytopenií k posouzení etiologie, pokud není jasná souvislost s progresí CLL. Dále je doporučeno provést vyšetření FISH, zejména delece 17p a mutační analýzu TP53, jejichž přítomnost může ovlivnit volbu léčby [3].
2. Vyšetření nutná ke stanovení bez- pečnosti léčby: kromě základních biochemických ukazatelů zejména Coombsův (antiglobulinový) test + ukazatele hemolýzy (bilirubin, laktátdehydrogenáza, retikulocyty, haptoglobin) [3,9]. Dále vyšetřujeme sérologie virových hepatitid k vyloučení chronické hepatitidy B a C (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total a IgM, anti-HCV); v některých případech také sérologii cytomegaloviru (CMV), eventuálně sérologii HIV [9]. Velmi důležité je stanovení funkce ledvin, zejména vzhledem k riziku TLS. Lze použít např. vypočtenou clearance kreatininu dle Cockcroftovy a Gaultovy rovnice [23].
3. Posouzení celkového stavu a přidružených onemocnění je velice důležité pro stanovení cílů léčby [24]. Významná část nemocných s CLL má již v době diagnózy významná přidružená onemocnění, jejichž počet či závažnost ovlivňují celkové přežití [24–26]. Důležitější než kalendářní je biologický věk. Stanovujeme výkonnostní stav dle ECOG, vhodné je však také posoudit počet a závažnost přidružených onemocnění. Je možno využít např. systém Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) [27,28]. Zejména v éře chemoimunoterapie nebo v rámci klinických studií byli rozlišováni nemocní v dobrém stavu bez závažných přidružených onemocnění („fit“) s CIRS ≤ 6 bodů a nemocní s významnými přidruženými onemocněními s CIRS > 6 bodů. V současné době při převažující cílené terapii již toto rozlišování zpravidla nemá význam.
4. Zásadní je také vzít v úvahu přání nemocného. Cíle a představy lékaře a nemocného se nemusí vždy shodovat, proto je důležité s nemocným prodiskutovat všechny vhodné možnosti léčby a podrobně vysvětlit výhody a nevýhody jednotlivých postupů.

Hodnocení léčebné odpovědi

Řídí se doporučeními IWCLL [3]. V případě kontinuálně podávané terapie je zapotřebí opakované posouzení léčebné odpovědi během léčby. Hodnocení léčebné odpovědi se opírá o fyzikální vyšetření a vyšetření krevního obrazu s diferenciálním rozpočtem leukocytů. Tato vyšetření mohou být doplněna o vyšetření kostní dřeně a vyšetření zobrazovacími metodami. Ideálním cílem léčby je dosažení kompletní remise (CR). Jednotlivé kategorie léčebné odpovědi a jejich definice jsou shrnuty v tab. 8. Vzhledem k tomu, že preparáty zasahující do signalizace B-buněčného receptoru způsobují redistribuci maligních lymfocytů z mízních uzlin do periferní krve s následnou lymfocytózou, která může být přechodná v úvodu léčby, ale také může trvat i řadu měsíců, byla navržena nová kategorie „částečná odpověď s lymfocytózou“ (PR-L) [29]. Jde o případ, kdy nemocný nesplní kritérium PR z důvodu lymfocytózy vyvolané léčbou. Tato kategorie slouží zejména k tomu, aby nemocným v léčbě inhibitory BCR nebyla předčasně ukončena léčba; PR s lymfocytózou by neměla být považována za progresi CLL [29].

Definice kompletní remise (CR): splněna veškerá kritéria skupiny A i B a nemocný nesmí mít systémové příznaky spojené s CLL. Vyšetření kostní dřeně není nezbytně nutné pro hodnocení kompletní remise mimo klinické studie.

Definice parciální remise (PR): splněna nejméně 2 kritéria ze skupiny A + nejméně jedno kritérium ze skupiny B.

Definice stabilní choroby (SD): nedosažení léčebné odpovědi (tedy CR či PR), zároveň nejsou splněna kritéria progresivní choroby.

Definice progresivní choroby (PD): splněno nejméně jedno z kritérií skupiny A či B.

Pro splnění definice CR a PR musí být hodnocené parametry stabilní nejméně 2 měsíce.

Kompletní remise s neúplnou restitucí krevního obrazu (CRi) je definována stejně jako CR, je však přítomna reziduální cytopenie po léčbě (snížený ANC a/nebo hemoglobin a/nebo trombocyty).

Pokud bylo dosaženo PR na základě hodnocení krevního obrazu a organomegalie, je vyšetření kostní dřeně irelevantní, neboť nezmění kategorii léčebné odpovědi.

Do kategorie „progresivní choroba“ se řadí také transformace do lymfoproliferace vyšší malignity (Richterův syndrom). Relaps je stav, kdy u nemocného, jenž dosáhl po léčbě CR nebo PR, dojde za ≥ 6 měsíců od skončení léčby k progresi nemoci (viz definice PD).

Léčba 1. linie

Léčebná doporučení zahrnují léky registrované v ČR pro léčbu CLL (pokud není výslovně uvedeno jinak), ale bez ohledu na úhradové podmínky v ČR. Omezení úhrady ze zdravotního pojištění uvádíme v poznámkách, ale doporučujeme vždy zkontrolovat aktuální stav úhrady na stránkách SÚKL (https://sukl.gov.cz). Volba vhodného léčebného režimu je dána celkovým stavem, komorbiditami, věkem pacienta, přítomností delece 17p/mutace TP53, mutačním stavem IGHV, pacientovými preferencemi či dostupností léčby. Přehled hlavních možností pro 1. linii léčby je uveden v tab. 9.

Pacienti bez delece/mutace

TP53 genu

Zejména v první linii léčby je vždy vhodné nejdříve zvážit časově omezenou cílenou terapii, která má proti kontinuální terapii řadu výhod vyplývajících z fixní délky léčby (nízké riziko vzniku rezistentních klonů, bez dlouhodobé kumulace nežádoucích účinků apod.). Mezi hlavní časově omezené léčebné možnosti v současnosti patří ibrutinib + venetoklax a venetoklax + obinutuzumab. Kombinace ibrutinib + venetoklax (úhrada t.č. pouze pro nemocné s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce a nemají zjištěnou del(17p) ani mutaci TP53) (3 měsíce ibrutinib, poté 12 měsíců ibrutinib + venetoklax) byla schválena pro léčbu CLL na základě studie fáze III GLOW (starší/komorbidní pacienti) a kohorty s fixní délkou léčby ve studii fáze II CAPTIVATE (mladší pacienti) [30,31]. Jednou z výhod tohoto režimu je plně perorální aplikace zpravidla bez nutnosti hospitalizace, na druhou stranu je potřeba opatrně zvažovat indikaci u starších pacientů s vyšším kardiovaskulárním rizikem.

Venetoklax + obinutuzumab (úhrada t.č. pouze pro nemocné s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce) je dalším časově omezeným režimem (venetoklax po dobu 12 měsíců), který lze na základě randomizovaných studií CLL14 a GAIA-CLL13 použít jak u starších/komorbidních pacientů, tak u mladších nemocných [32,33].

Na základě výsledků randomizovaných studií RESONATE-2, ELEVATE-TN a SEQUOIA je v léčbě první linie možné použít rovněž akalabrutinib ± obinutuzumab, ibrutinib a zanubrutinib také u nemocných bez defektu TP53, v tomto případě je však nutné žádat o schválení revizního lékaře [34–37]. V současné době nejsou k dispozici přímá porovnání kontinuální a časově omezené cílené terapie, nicméně převládá odborný konsenzus, že u pacientů bez defektu TP53 je zpravidla vhodnější časově omezená léčba [38].

Chemoimunoterapie FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab) by již neměla být používána při vědomí nižší účinnosti proti cílené léčbě a signifikantní toxicity, vč. vyššího rizika vzniku sekundárních malignit [39,40]. Zcela výjimečně lze zvážit pouze při nedostupnosti cílené léčby, a to jen u nemocných s prognosticky příznivým genetickým profilem (mutovaný stav IGHV, bez dysfunkce TP53) [38].

U významně starších pacientů s výraznými komorbiditami lze při nevhodnosti cílené léčby použít obinutuzumab + chlorambucil, a to především v případě mutovaného stavu IGHV [41,42]. Mezi další léčebné možnosti patří režim RCD (rituximab, cyklofosfamid, dexametazon) či obdobné režimy s vysokodávkovanými kortikoidy, zejména pokud je progrese CLL provázena autoimunitní cytopenií (autoimunitní hemolytická anemie, imunitní trombocytopenie) [43–45]. U těžce komorbidních nemocných, u kterých lze očekávat krátké přežití z důvodu přidružených onemocnění, je cílem léčby ovlivnění symptomů CLL s minimem nežádoucích účinků. Lze využít např. rituximab + chlorambucil [46], nízkodávkovaný chlorambucil v monoterapii, nízkodávkovaný cyklofosfamid v monoterapii či nízkodávkovanou kortikoterapii.

Pacienti s delecí 17p/mutací TP53

V případě přítomnosti delece 17p a/nebo mutace TP53 je preferována kontinuální léčba BTK inhibitorem, tj. akalabrutinib, ibrutinib nebo zanubrutinib [34,35,37, 47,48]. Zejména u pacientů s vyšším kardiovaskulárním rizikem by měly být preferovány BTK inhibitory 2. generace (akalabrutinib, zanubrutinib). Další možností je kombinace ibrutinib + venetoklax (úhrada t.č. pouze pro nemocné, kteří nemají zjištěnou del(17p) ani mutaci TP53), případně venetoklax + obinutuzumab [30–32]. V současné době nejsou dostupné randomizované studie přímo porovnávající uvedenou kontinuální a časově omezenou terapii u nemocných s aberací TP53, nicméně převládá konsenzus, že kontinuální léčba BTK inhibitory může u těchto pacientů poskytnout delší kontrolu nemoci [38].

Léčba relapsu/refrakterní CLL

Hlavní léčebné možnosti (řazené dle abecedy):

• akalabrutinib [49,50]
• ibrutinib [51,52]
• idelalisib + rituximab [53,54]
• pirtobrutinib [55]
• venetoklax + rituximab [56,57]
• zanubrutinib [58]

Kombinace venetoklax + rituximab představuje v současnosti v relapsech jedinou dostupnou možnost časově omezené terapie (venetoklax se podává po dobu 2 let). BTK inhibitory (akalabrutinib, ibrutinib, pirtobrutinib, zanubrutinib), PI3K8 inhibitor (idelalisib) a venetoklax se v monoterapii podávají kontinuálně do progrese či neakceptovatelné toxicity. Přehled hlavních možností pro léčbu relapsu/refrakterní CLL je uveden v tab. 10.

Volba vhodného léčebného režimu je stejně jako v první linii dána celkovým stavem, komorbiditami, věkem pacienta, přítomností delece 17p/mutace TP53 či preferencemi. Navíc je ale zásadní, jakou pacient dostal předchozí terapii, jaká byla odpověď a délka jejího trvání. V případě časově omezené cílené terapie, tj. u režimů s venetoklaxem, není v současné době jednoznačně stanovena minimální délka trvání odpovědi, po které lze léčbu s venetoklaxem zopakovat. Lze předpokládat, že by trvání odpovědi mělo být alespoň 1–2 roky od ukončení předchozí léčby. V případě krátkého trvání odpovědi po terapii režimem s venetoklaxem, progrese na této terapii, nebo ukončení léčby venetoklaxem z důvodu toxicity, jsou hlavní možností léčby kovalentní BTK inhibitory (akalabrutinib, ibrutinib, zanubrutinib).

V případě předchozí terapie BTK inhibitory je rozhodující, z jakého důvodu byla terapie ukončena. Pokud byl kovalentní BTK inhibitor vysazen pro nežádoucí účinky, potom lze zvážit terapii alternativním kovalentním BTK inhibitorem. Pokud se jednalo o progresi na kovalentním BTK inhibitoru, potom je hlavní léčebnou možností venetoklax + rituximab nebo pirtobrutinib [55,59]. Kontinuální terapii venetoklaxem (venetoklax v monoterapii nemá t.č. stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění) v monoterapii lze zvážit u pacientů po selhání léčby BCR inhibitory, a to zejména v případě přítomnosti delece 17p a/nebo mutace TP53 [60].

Novou léčebnou možností jsou nekovalentní BTK inhibitory, které mají významnou účinnost i v případě selhání předchozího kovalentního BTK inhibitoru. Pirtobrutinib (léčba nemá t.č. v ČR stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění) byl recentně schválen pro léčbu pacientů s CLL, kteří podstoupili předchozí léčbu inhibitorem BTK [55].

V případě přítomnosti delece 17p a/nebo mutace TP53 je stejně jako v první linii preferována kontinuální léčba inhibitorem BTK, tj. akalabrutinib, ibrutinib nebo zanubrutinib, pokud pacient nebyl některým z těchto kovalentních BTK inhibitorů již léčen. Zejména u pacientů s vyšším kardiovaskulárním rizikem by měly být preferovány BTK inhibitory 2. generace (akalabrutinib, zanubrutinib).

V případě progrese na terapii BTK inhibitory může být v některých případech užitečné vyšetření BTK a PLCG2 mutací, v současné době se ale nejedná o standardní vyšetření a není v běžné praxi vyžadováno [61].

Kombinaci idelalisib + rituximab lze využít při nevhodnosti terapie BTK inhibitory či venetoklaxem, nebo pokud již byly tyto preparáty použity v předchozí léčbě. Mezi další možnosti léčby patří v některých případech režim RCD (zejména při současné autoimunitní cytopenii), případně alemtuzumab (alemtuzumab není pro léčbu CLL registrován, v ČR je dostupný v rámci specifického léčeb- ného programu) [62].

Nemocní s refrakterní CLL by měli být včas konzultováni v některém z center vysoce specializované hematoonkologické péče pro dospělé, které by mělo řídit další strategii léčby, případně indikovat léčbu v rámci klinických studií a také zvážit provedení alogenní transplantace krvetvorných buněk.

MĚŘITELNÁ (MINIMÁLNÍ) REZIDUÁLNÍ NEMOC

Moderní léčebné protokoly vedou u významné části nemocných ke snížení leukemického klonu pod úroveň detekce běžnými metodami; zbytkové leukemické elementy (měřitelná reziduální nemoc, MRN) mohou být zjistitelné pouze velmi citlivými metodami. V literatuře přibývá důkazů o prodloužení přežití bez progrese a celkového přežití u nemocných, u kterých bylo dosaženo nedetekovatelné MRN [56,63–65]. Prognostický dopad MRN navíc není závislý na podané léčbě či na jiných rizikových faktorech (mutační stav IGHV, chromozomové aberace apod.). Vyšetření MRN v periferní krvi či kostní dřeni metodami s citlivostí minimálně 10–4 (pomocí 4–8 barevné průtokové cytometrie, PCR s individuálně připravenými primery či pomocí sekvenování nové generace) je vhodné zvážit u nemocných po intenzivní léčbě (např. režimy s venetoklaxem, alogenní transplantace). Dosud se nejedná o povinné vyšetření, ale význam analýz MRN v budoucnu pravděpodobně významně vzroste s tím, jak bude pomocí nových léčebných kombinací narůstat počet dosažených negativit  MRN. Vhodné  je  především u pacientů po alogenní transplantaci krvetvorných buněk [66].

TRANSPLANTACE KRVETVORNÝCH BUNĚK

Nové molekuly (inhibitory BCR/BCL2) změnily doporučení pro indikaci a zejména pro načasování alogenní transplantace krvetvorných buněk [9,67]. Alogenní transplantace má sice u CLL kurativní potenciál a nabízí dlouhodobou kontrolu nemoci, ale je zatížena cca 15–30% mortalitou v důsledku infekcí nebo toxicity v prvních dvou letech a až u 25 % pacientů omezuje jejich kvalitu života chronická reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) [68].

Vždy je proto potřeba individuálně posoudit poměr rizika a benefitu provedení alogenní transplantace, a to i s ohledem na dostupnost nových léčebných možností zejména v rámci klinických studií (např. bispecifické protilátky, CAR-T terapie apod.). Transplantaci s použitím nemyeloablativního přípravného režimu lze zvážit především u mladších pacientů bez významných komorbidit, kteří jsou refrakterní, nebo s relapsem po BTK a BCL-2 inhibitorech, a to při dosažení remise a dostupnosti vhodného dárce.

TRANSFORMACE CLL (RICHTERŮV SYNDROM – RS)

Transformace CLL do jiné lymfoproliferace, nejčastěji difuzního velkobuněčného lymfomu (DLBCL), vzácně Hodgkinova lymfomu, je prognosticky vysoce nepříznivý jev [69]. K transformaci dochází u 2–10 % pacientů v průběhu jejich onemocnění, s pravděpodobností 0,5–1 % za rok [70]. Na transformaci CLL je nutno pomýšlet při následujících nálezech: významné zvýšení LDH, progrese lymfadenopatie, zejména asymetrické v jedné oblasti, rozvoj B-příznaků, progrese při terapii. Při podezření na Richterův syndrom je možné využít vyšetření PET/CT, které pomůže při výběru vhodné uzliny k exstirpaci. Hodnota maximální SUV (standardized uptake volume) < 5 má vysokou negativní prediktivní hodnotu, avšak význam SUV je omezený při probíhající léčbě cílenými inhibitory [71–73]. K potvrzení Richterovy transformace je rozhodující exstirpace mízní uzliny s histologickým vyšetřením. Hlavním faktorem, který určuje prognózu pacienta s RS, je klonální příslušnost DLBCL k přítomné CLL. Na základě sekvenování IGHV genů lze odlišit, že kolem 20 % případů transformace představuje nově vzniklý DLBCL, bez klonálního vztahu k CLL [74]. Prognóza tohoto RS je stejná jako u de novo vzniklého DLBCL, léčí se proto podle doporučení pro léčbu DLBCL. V 80 % případů Richterovy transformace do DLBCL jde o onemocnění vzniklé klonálně z původní CLL s výrazně nepříznivou prognózou (medián přežití 8–14 měsíců) [75]. Jako úvodní léčba je vhodný režim R-CHOP a po chemoimunoterapii se zvažuje transplantační léčba [76]. Alogenní transplantace je preferována u mladších nemocných v dobrém celkovém stavu a dostupným vhodným dárcem [77]. Autologní transplantace pro Richterův syndrom lze zvážit u nemocných, kteří nejsou kandidáty alogenní transplantace z důvodu věku či komorbidit. Vzhledem k obecně nedostatečné účinnosti standardní  chemoimunoterapie  (R-CHOP apod.) je vhodné vždy zvážit další terapeutické možnosti zejména v rámci klinických studií, kombinace s cílenými léky (např. R-CHOP s venetoklaxem; BTK inhibitory), CAR-T terapie apod. [78–81]. V případě transformace do Hodgkinova lymfomu je použita chemoterapie určená k léčbě tohoto onemocnění (např. ABVD) [76].

PODPŮRNÁ LÉČBA

Nemocní s CLL mají vysoké riziko infekčních komplikací, které souvisejí jak s defekty imunity v důsledku působení choroby samotné, tak i v důsledku imunosuprese navozené léčbou [82,83]. Podpůrná léčba je tedy cílená zejména na prevenci a včasnou léčbu širokého spektra infekcí vč. oportunních nákaz. U každého nemocného léčeného protokoly obsahujícími fludarabin či kortikoidy by měla být zvážena protiinfekční profylaxe (sulfametoxazol/trimetoprim, antivirotika, event. antimykotika). Prevence pneumocystové pneumonie pomocí kombinace sulfametoxazol/trimetoprim či vhodné alternativy je nutná u všech nemocných na léčbě idelalisibem [84]. Kombinace sulfametoxazol/trimetoprim + antivirotika je povinná u protokolů obsahujících alemtuzumab či vysokodávkované kortikoidy [85,86]. Při léčbě alemtuzumabem či idelalisibem je dále nutná pravidelná klinická a laboratorní monitorace CMV reaktivace a v případě klinicky významné reaktivace CMV pak přerušení terapie a zahájení antivirotické léčby (ganciclovir, valganciklovir) [85,86]. Při léčbě BTK a BCL-2 inhibitory není zpravidla protiinfekční profylaxe nutná a její indikace je posuzována individuálně podle linie léčby, prodělaných infekčních komplikací, výskytu neutropenie apod.

Podpůrná terapie při léčbě venetoklaxem: použití venetoklaxu bylo v časných klinických studiích spojeno s rozvojem TLS. Proto je nutné dodržet dávkovací schéma podle doporučení pro venetoklax, dle kterých je první dávka 20 mg a postupně se dávka postupně zvyšuje v týdenních intervalech na 50, 100, 200 až na cílových 400 mg denně [87,88]. Během tohoto období je nutné pečlivé monitorování biochemických parametrů zaměřených na známky TLS a vyšetřování krevního obrazu. Před zahájením léčby venetoklaxem by měl být nemocný masivně hydratován (podán alopurinol, případně rasburikáza). Doporučeno je zahájení léčby venetoklaxem za hospitalizace, zejména u nemocných s vysokou nádorovou náloží [87,88].

U nemocných s opakovanými bakteriálními infekcemi a sníženou sérovou koncentrací IgG pod 5 g/l by měla být vedle antimikrobiální profylaxe dále individuálně zvážena i substituce nitrožilními či podkožními imunoglobuliny [9,89,90]. U pacientů s CLL je dále doporučováno i každoroční očkování proti chřipce a pravidelné očkování proti pneumokokům (upřednostňována je konjugovaná vakcína) [91]. Je nutné mít na paměti, že pacienti s CLL mají nižší odpověď na očkování a v době chřipkové sezóny se doporučuje zvýšená pozornost i u těch nemocných, kteří očkování podstoupili. Pacienti léčení monoklonálními protilátkami by měli být očkováni před zahájením terapie, nebo až po regeneraci B lymfocytů, tj. přibližně > 6 měsíců po ukončení léčby. Pacientům s CLL se nesmí podávat živé vakcíny. Imunosupresivní terapie může vést také k reaktivaci hepatitidy B nebo C, proto by pacienti před léčbou CLL měli být vyšetřeni na hepatitidy B a C (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total a IgM, anti-HCV) a v případě průkazu proběhlé infekce je vhodné pacienta dále konzultovat s hepatologem či infektologem; v některých případech je nutná antivirotická profylaxe nebo terapie [9]. U pacientů s CLL léčených chemoterapií, imunoterapií či imunochemoterapií, u kterých dojde k rozvoji anemie, je vhodná léčba erytropoézu-stimulujícími proteiny (erytropoetin, darbepoetin) v souladu s mezinárodními doporučeními [92]. U nemocných, kteří mají těžký imunodeficit, zejména po léčbě fludarabinem či alemtuzumabem a po alogenní transplantaci, stejně jako u nemocných, u kterých se uvažuje o provedení alogenní transplantace v budoucnu, by měly být používány ozářené transfuzní přípravky vzhledem ke zvýšenému riziku rozvoje reakce štěpu proti hostiteli spojené s transfuzí [89]. Vzhledem k tomu, že léčebné protokoly obsahující fludarabin či alemtuzumab jsou spojeny s vysokým rizikem febrilní neutropenie, je vhodné na základě individuálního rizika zvážit primární profylaxi febrilní neutropenie pomocí granulocytového kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF) v souladu s doporučeními mezinárodních společností [93]. V případě výskytu febrilní neutropenie při léčbě je vhodné podat G-CSF v dalších cyklech léčby jako sekundární profylaxi febrilní neutropenie. Rovněž terapie režimy s venetoklaxem je spojena s vyšším rizikem neutropenie, proto je vhodné při jejím výskytu podávat G-CSF.