10. Alogenní transplantace krvetvorných buněk

10.1. Základní informace o léčbě s pomocí alogenní transplantace

Alogenní transplantace krvetvorných buněk (aloT) je terapie s možným kurativním potenciálem pro MM, což je částečně dáno reakcí štěpu proti myelomu (graft-versus-myeloma effect –⁠ GVM) a také nepřítomností myelomových buněk v štěpu krvetvorných buněk dárce (Lokhorst, 2010). Postavení aloT v terapii MM je dlouhodobě diskutováno (již od devadesátých let 20. století), protože s tímto výkonem je spojena významná morbidita a mortalita (Lokhorst, 2010). Alogenní transplantace po podání konvenčního myeloablativního režimu má velmi omezenou roli v terapii MM, a to především z důvodu značné toxicity (Harousseau, 2005) a malého množství pacientů s myelomem, kterým lze tuto léčebnou alternativu nabídnout (zpravidla pacienti mladší než 55 let s HLA identickým sourozencem). Peritransplantační mortalita (transplant-related mortality –⁠ TRM) do 6 měsíců od provedení aloT se pohybovala mezi 21–38 % a je výsledkem kombinace několika faktorů, které tvoří toxicita přípravného režimu, těžké formy reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus host disease –⁠ GvHD) a závažné infekční komplikace (Gahrton, 2001). Indikace a postavení aloT v terapii MM jsou opakovaně aktualizovány a zpřesňovány na základě vývoje klinického a vědeckého poznání a výsledků klinických studií. Nejnovější mezinárodní doporučení pro provádění aloT u MM jsou z roku 2022 (Dhakal, 2022; Snowden, 2022).

Přípravné režimy s redukovanou intenzitou, zlepšení podpůrné péče v potransplantačním období a nové možnosti imunoterapie či imunomodulační léčby vedly ke snížení peritransplantační mortality a lepšímu celkovému přežití, nicméně dle recentní analýzy z EBMT registru představuje MM pouze 2 % všech indikací pro alogenní transplantace v Evropě (Passweg, 2022). V současné době (rok 2023) jsou preferovány jiné léčebné možnosti, a to jak v primoléčbě, tak v terapii relapsu/progrese MM (Dimopoulos, 2021).

10.2. Stávající indikace alogenní transplantace

Dle opakovaně aktualizovaných doporučení EBMT nepatří alogenní transplantace ke standardní léčebné indikaci u MM, nicméně provedení aloT od HLA identického sourozence či vhodného nepříbuzného dárce je možná léčebná varianta, která může být uskutečněna po pečlivém zvážení všech rizik a možného benefitu pro pacienta (Snowden, 2022; Sureda, 2015). Je možné zvážit provedení aloT u vysoce rizikových pacientů (např. s t (4; 14); t (14; 16); delecí 17p), případně u vhodných pacientů s chemosenzitivním prvním relapsem MM po předchozí autologní transplantaci (Dhakal, 2016; Lokhorst, 2010).

Dle recentních EBMT doporučení z roku 2022 má sice aloT u MM kurativní potenciál, nicméně problémem zůstává vysoká TRM a nízký počet nemocných vhodných pro tuto léčebnou strategii (Snowden, 2022; Sobh, 2016). Kombinace provedení autologní transplantace následované aloT po režimu s redukovanou intenzitou (reduced-intensity conditioning –⁠ RIC) má možný benefit pro celkové přežití u vysoce rizikových MM pacientů, ovšem dosavadní výsledky klinických studií nejsou jednoznačné (Snowden, 2022).

10.3. Režimy s redukovanou intenzitou, srovnání kombinovaných transplantací (autologní a alogenní) s tandemovou autologní transplantací

Ve snaze snížit toxicitu alogenní transplantace po myeloablativním režimu byly zavedeny již od 90. let 20. století režimy s redukovanou intenzitou (reduced-intensity conditioning –⁠ RIC). Značná heterogenita řady klinických studií s RIC režimy nedovoluje udělat definitivní závěry stran optimálního RIC režimu u pacientů s MM, randomizované studie chybí (Lokhorst, 2010).

Vývoj poznatků o alogenní transplantaci u MM shrnuje práce z roku 2022 (Claveau, 2022), je zde diskutována problematika myeloablativního režimu a jeho komplikací, dále je zde uveden přehled prospektivních studií s použitím aloT u MM zahrnujících režimy s redukovanou intenzitou i nemyeoloablativní režimy v primoléčbě i relapsu MM, rovněž i srovnání kombinace autologní a alogenní transplantace s jednou autologní či tandemovou autologní transplantací. Výsledky aloT v léčbě MM jsou nadále nejednoznačné, na jedné straně je možný kurativní potenciál u MM, jehož hlavní problém jsou relapsy/progrese nemoci u většiny pacientů. Na druhé straně je stále relativně vysoká peritransplantační mortalita a možný rozvoj chronické GvHD při použití léčby zahrnující aloT, zpravidla s významným ovlivněním kvality života nemocných (Claveau, 2022).

Metaanalýza z roku 2020 (Costa, 2020) představuje výsledky dlouhodobého přežití celkem 1 338 MM pacientů (celkem 899 pacientů léčených tandemovou autologní transplantací (auto-auto) a celkem 439 pacientů léčených autologní a následně alogenní transplantací po přípravném režimu s redukovanou intenzitou (auto-alo), jedná se o sumarizaci dat ze 4 klinických studií s mediánem sledování žijících pacientů 118,5 měsíce. Ve skupinách auto-auto a auto-alo byly zjištěny následující důležité parametry: medián celkového přežití 78 vs. 98 měsíců, pravděpodobnost celkového přežití v 10 letech 36 vs. 44 %, riziko úmrtí bez souvislosti s relapsem 8,3 vs. 19,7 %, riziko progrese MM v 10 letech 72,2 vs. 61,6 %, medián přežití po stanovení relapsu MM 41,5 vs. 62,3 měsíce.

10.4. Závěr

Závěrem lze shrnout, že postavení alogenní transplantace v terapii MM zůstává i v roce 2023 kontroverzní a jedná se o okrajovou terapeutickou možnost vhodnou pouze pro malou část MM pacientů. Alogenní transplantace sice může navodit dlouhodobé remise MM, na druhé straně však vysoká peritransplantační mortalita limituje použití aloT v rámci terapie první linie u MM. Režimy s redukovanou intenzitou mají sice nižší peritransplantační mortalitu a lze je aplikovat i u starších pacientů, nemají však dostatečný anti-myelomový efekt, byl popsán vyšší počet relapsů ve srovnání s režimy myeloablativními. Použití RIC režimů u pacientů s chemorezistentním onemocněním nebo s pokročilým onemocněním je neuspokojivé, samotná reakce štěpu proti nádoru je většinou nedostatečná k tomu, aby zabránila relapsu MM (Lokhorst, 2010). Provedení aloT u nově diagnostikovaných pacientů s MM by mělo být vyhrazeno pouze pro použití v rámci klinických studií. U mladších pacientů s MM relabujících po autologní transplantaci jde o možnou léčebnou alternativu chemosenzitivního relapsu onemocnění, pacient by však měl být vždy řádně poučen o možných rizicích této terapie. Upřednostněna by měla být spíše léčba s využitím kombinace nových léků (imunomodulační léky, proteasomové inhibitory, monoklonální protilátky, bispecifické protilátky nebo CAR-T a další), případně léčba v rámci klinických studií.

Alogenní transplantace má omezenou roli v terapii MM, a to především z důvodů značné toxicity kombinované etiologie a také malého množství pacientů s myelomem, kterým lze tuto léčebnou alternativu nabídnout (stupeň doporučení A, úroveň důkazu Ib).

Alogenní transplantace by měly být prováděny u nemocných s MM nejlépe v rámci klinických studií, v primoléčbě výhradně v rámci klinických studií (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).

Za možné kandidáty lze považovat nemocné ve věku do 55 let s HLA identickým sourozencem, kteří nejsou rezistentní na indukční léčbu před provedením alogenní transplantace. Pacient však musí být plně obeznámen s možnými riziky tohoto postupu (stupeň doporučení B, úroveň důkazu IIa).

Za možnou indikaci v dnešní době lze považovat časný první senzitivní relaps onemocnění u vysoce rizikových nemocných, za optimální léčebný postup využití kombinace auto-alo transplantace s použitím RIC režimů (stupeň doporučení C, úroveň důkazu IV).