Probiotika a synbiotika v perioperační péči u kolorektální chirurgie – budoucí součást ERAS protokolu?

Souhrn

Úvod: Kolorektální chirurgie je spojena s vysokým rizikem pooperačních komplikací, zejména infekčních. V posledních letech bývá často diskutován význam mikrobiomu v tomto kontextu. Probiotika a synbiotika jsou zkoumána jako možné prostředky modulace mikrobiálního prostředí a zlepšení chirurgických výsledků.

Cíl: Tento přehledový článek shrnuje dostupné důkazy z randomizovaných kontrolovaných studií, metaanalýz a přehledů, které hodnotí vliv probiotik a synbiotik na výskyt komplikací a pooperační průběh u pacientů podstupujících kolorektální chirurgii. Dostupné studie ukazují, že podávání probiotik a synbiotik může snižovat riziko infekčních komplikací, modulovat systémovou zánětlivou odpověď, urychlit obnovu střevní pasáže a zkrátit dobu antibiotické terapie. Data o vlivu na anastomotický únik jsou zatím limitovaná. Intervence je dobře tolerována a nejeví se jako riziková. Závěr: Perioperační podávání probiotik či synbiotik představuje slibnou a nízkonákladovou intervenci v kolorektální chirurgii. Pro její zavedení do rutinní praxe je však nutné provést rozsáhlejší a standardizované studie, které verifikují efekt a určí optimální složení, dávkování a délku terapie.

Klíčová slova:

probiotika – střevní mikrobiota – mikrobiom – kolorektální chirurgie – pooperační komplikace – synbiotika

Úvod

Každý chirurgický zákrok nese riziko komplikací, což pro kolorektální chirurgii platí více než pro některé jiné chirurgické subspecializace. Přestože došlo k výraznému pokroku v perioperační péči, mj. zaváděním ERAS programu do koncepce péče o naše pacienty, komplikace zůstávají časté a mohou významně ovlivnit prognózu i kvalitu života pacientů. Infekční komplikace, dehiscence anastomózy, poruchy střevní motility či systémová zánětlivá odpověď představují zásadní problémy, které vedou k prodloužené hospitalizaci, zvýšeným nákladům a horším onkologickým výsledkům [1–3]. U některých pacientů komplikace téměř čekáme z důvodu jejich výkonnostního stavu, komorbidit či peroperačního průběhu. Jindy si ale nejsme vědomi žádného rizikového faktoru. Jedním z možných a prozatím špatně uchopitelných činitelů by mohl být i vliv mikrobiomu. Proto se v této práci věnujeme mikrobiomu a možnosti modulace mikrobioty pomocí probiotik a synbiotik [4,5]. Vycházíme z literatury dostupné na stránkách databáze PubMed.

Patofyziologie, mechanizmy účinku a komplexita střevního mikrobiomu

Střevní mikrobiom je soubor mikroorganizmů (bakterie, viry, houby, archea) obývajících trávicí trakt. Jeho složení se mění v závislosti na stravě, věku, geografii, medikacích (antibiotika), stresu, pohybu, hormonech apod. Jedná se o komplexní ekosystém složený z milionů mikroorganizmů, který se podílí na metabolizmu, syntéze vitaminů, udržování integrity střevní bariéry i modulaci imunitní odpovědi [6]. Jeho zkoumání komplikuje fakt, že jen asi 50 % mikroorganizmů dokážeme vykultivovat in vitro [7]. Až analýza bakteriální rRNA umožnila rozlišení dalších druhů bakterií [8]. Ve střevní mikrobiotě (gut microbiota –⁠ GM) se rozlišují dva typy podle umístění: mikrobiota spojená se střevní sliznicí (mucosa­‑associated microbiota –⁠ MAM) a lumenová mikrobiota (luminal microbiota –⁠ LM). LM je bohatší na Firmicutes a Actinobacteria, v MAM převažují Bacteroidetes a Proteobacteria. MAM je stabilnější, méně ovlivnitelná vnějšími faktory a obsahuje i bakterie, které v LM nenajdeme. Hraje významnou roli při stimulaci tvorby hlenu a produkci krátkořetězcových mastných kyselin (short­‑chain fatty acids –⁠ SCFA; acetátu, butyrátu a propionátu), jež ovlivňují střevní fyziologii a imunitní odpověď. Například butyrát podporuje metabolizmus střevních buněk, posiluje bariérovou a imunitní funkci sliznice a působí protizánětlivě i protinádorově, zatímco acetát, tvořený hlavně bifidobakteriemi, se podílí na obraně proti infekcím, např. enterohemoragickou E. coli.

Složení střevní mikroflóry je individuální, mění se v reakci na výše uvedené faktory, ale má tendenci vracet se do vyváženého stavu. Autoři z italského Terstu dokumentují rozdílnost mikrobiomu u pacientů s kolorektálním karcinomem a zdravých kontrol [9]. Kolorektální chirurgie tuto rovnováhu výrazně narušuje. Mechanická a antibiotická příprava, samotný chirurgický výkon i následná léčba antibiotiky vedou k dysbióze, jež se projevuje snížením diverzity a úbytkem prospěšných bakterií (Lactobacillus, Bifidobacterium) při současném přemnožení patogenů jako Enterococcus či E. coli [10]. Dysbióza zvyšuje permeabilitu střevní bariéry a umožňuje translokaci bakterií a endotoxinů do systémové cirkulace, což aktivuje zánětlivé dráhy (NF­‑κB, TLR) a podporuje rozvoj infekcí a poruch hojení. Zároveň dochází k redukci produkce krátkořetězcových mastných kyselin, zejména butyrátu, který je zásadní pro výživu kolonocytů a reparační procesy [11–13].

Probiotika a synbiotika působí prostřednictvím několika mechanizmů. Posilují střevní bariéru stimulací tvorby mucinu a tight junction proteinů, kompetitivně vytlačují patogeny, produkují antimikrobiální látky (bakteriociny) a modulují imunitní odpověď snížením prozánětlivých a zvýšením protizánětlivých cytokinů. Významná je i jejich schopnost obnovovat produkci SCFA s protizánětlivým a trofickým účinkem [14].

Výzkum mikrobiomu s využitím sekvenování nové generace ukazuje, že nejen složení, ale i funkční aktivita bakterií ovlivňuje pooperační průběh. Byly identifikovány např.  kmeny Enterococcus faecalis produkující kolagenázy, které mohou oslabovat anastomózu a podporovat vznik dehiscence [15–17].

Tyto poznatky vysvětlují potenciál cílené probiotické intervence. Je však nutné brát v úvahu komplexitu systému a interakce mezi mikrobiotou, hostitelem a chirurgickým výkonem, což může vysvětlovat heterogenitu výsledků klinických studií.

Vliv mikrobiomu na pooperační komplikace. Pooperační ileus

Pooperační ileus (POI) se vyskytuje přibližně u 10–30 % pacientů po břišních operacích a je spojen s delší hospitalizací a vyšším rizikem reoperace. Jeho vznik souvisí s více mechanizmy, zejména se zánětem, inhibičními nervovými reflexy a neurohumorálními peptidy.

Narušení GM může působit buď přímou modulací střevních neuronů, které ovlivňují motilitu trávicího traktu, nebo aktivací imunitních buněk (dendritických buněk, makrofágů, monocytů) zapojených do zánětlivých procesů. Dendritické buňky produkují IL-12, který spouští dráhy vedoucí k rozvoji POI, a zároveň stimuluje tvorbu IFN­‑γ T­‑lymfocyty Th1. To následně podporuje produkci inducibilní NO syntázy (iNOS) a oxidu dusnatého (NO) makrofágy, což přispívá k utlumení kontrakcí hladkého svalstva. Experimentální studie Pohla et al. ukázala, že po podání perorálních antibiotik došlo k významnému snížení hladin IL-12 a iNOS, zejména v tlustém střevě a v menší míře v tenkém střevě, což může souviset s odlišnými mechanizmy působení mezi imunitními buňkami a mikrobiotou v různých částech střeva [18]. Vliv probiotik na zkrácení doby do obnovy peristaltiky a odchodu stolice dokumentuje i česká práce [19].

Infekce chirurgické rány

Centrum pro kontrolu chorob (Center for Disease Control and Prevention –⁠ CDC) definuje infekce v místě chirurgického výkonu (surgical site infection –⁠ SSI) jako infekce, které vzniknou do 30 dnů od operace (resp. do 1 roku od operačních výkonů u pacientů s ponechaným protetickým implantátem) a postihují kůži nebo měkké tkáně v místě operačního výkonu [20]. Po kolorektálních operacích se objevují až u 30 % pacientů. Nejčastější jsou povrchové infekce. K jejich snížení se využívají preventivní opatření, jako je podávání antibiotik, šetrná manipulace se střevem, ochrana rány před kontaminací peroperačně, diskutovány jsou výhody podtlakové terapie na uzavřenou ránu. Přesto části infekcí nedokážeme zabránit. Původci infekcí bývají nejčastěji střevní bakterie, např. E. coli, Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus spp., a proto je pozornost věnována i možnosti ovlivnění GM. Bylo zjištěno, že lepší hojení a celkově příznivější výsledky souvisejí s vyšší diverzitou bakterií a dynamikou lokálního mikrobiomu. Probiotika mohou působit imunomodulačně, bránit kolonizaci patogeny a nepřímo podporovat zdraví kůže prostřednictvím vlivu na imunitu a vstřebávání živin. Popisuje se i vliv oxytocinu, jehož produkce je probiotiky zvyšována, což vede ke zlepšené schopnosti hojení ran u zvířat i u lidí [21].

Dehiscence anastomózy

Anastomotický leak (AL) je nejobávanější komplikace kolorektální chirurgie, a proto se tomuto tématu věnuje hodně prací. Protože příčinná souvislost se prokazuje těžce, jednotlivé práce se zaměřují na možné patofyziologické mechanizmy. Např. fyziologické množství reaktivních forem kyslíku (reactive oxygen species –⁠ ROS) podporuje proliferaci epitelu a funkci střevní bariéry a bylo prokázáno, že laktobacily stimulují jejich tvorbu [22]. Některé bakteriální druhy střevní mikrobioty usnadňují reepitelizaci poraněné sliznice [23]. Více prací dokumentuje souvislost dehiscence s nízkou diverzitou GM a zvýšeným zastoupením některých druhů, zejména Bacteroidaceae, Lachnospiraceae (Ruminococci spp.) [24–26].

Dalším zkoumaným mechanizmem je tzv. fenotypový posun některých bakterií směrem k virulentnějším formám. U E. faecalis byly popsány kmeny se zvýšenou kolagenázovou aktivitou, schopné degradovat kolagen I a aktivovat MMP-9, což vedlo k oslabení anastomózy a vyvolání AL v experimentálních modelech. Podobně P. aeruginosa může po mutacích vyvolaných např. radioterapií přejít na virulentní fenotyp s produkcí pyocyaninu, zvýšenou motilitou a destrukční aktivitou proti střevnímu epitelu [27–29]. Souhrnně lze říci, že jako hlavní rizikové faktory AL se ukazují nízká mikrobiální diverzita, nadměrné zastoupení Enterobacteriaceae, Enterococcaceae a jejich virulentní fenotypové změny.

Další pooperační komplikace

Dále je vliv mikrobiomu uváděn i na průběh a tíži diverzní kolitidy. Může mít i vliv na vznik pooperačního deliria [30,31]. Korejská práce dokonce prokazuje vliv mikrobiomu na LARS (low anterior resection syndrom) [32].

Probiotika, synbiotika

Probiotika jsou živé mikroorganizmy, které pokud jsou podávány v adekvátním množství, přispívají ke zlepšení zdravotního stavu hostitele. Prebiotika jsou substrát, který je selektivně využíván hostujícími mikroorganizmy, a přináší tak hostiteli zdravotní benefity (inulin, oligofruktóza, galaktooligosacharidy, laktulóza). Synbiotika jsou kombinací probiotik a prebiotik [33].

Jednou z prvních kvalitních studií byla práce Polakowskiho et al. z roku 2019 [16], která sledovala vliv 7denního podávání synbiotik před resekcí kolorektálního karcinomu. Studie prokázala významně nižší hladiny prozánětlivých markerů (CRP, IL-6) u intervenované skupiny. Klinicky se efekt projevil nižším výskytem infekčních komplikací (2,8 vs. 18,9 % v placebové skupině) a kratší dobou užívání antibiotik. Hospitalizace byla kratší, byť rozdíl nedosáhl statistické významnosti. Studie byla relativně malá (73 pacientů), ale jasně ukázala příznivý vliv synbiotické intervence na zánětlivou odpověď a infekční komplikace.

Podobný design měla i studie brazilských autorů, která zahrnovala 91 pacientů s kolorektálním karcinomem. Pacienti užívající synbiotika měli nižší riziko SSI (p = 0,002), ale i dalších infekcí, jako je intraabdominální absces či pneu­monie (p = 0,001) [17]. Ne všechny studie dopadly takto příznivě, Krebsova práce nenašla žádný rozdíl v pooperačním průběhu [34].

Stene et al. sledovali průběh u pacientů, kterým při krátkém kurzu radioterapie podávali placebo, vlákninu či synbiotika. Pacienti užívající synbiotika měli při histologickém vyšetření menší zánětlivou a fibrózní reakci. Synbiotická skupina si také zachovala největší bakteriální diverzitu [35].

Metaanalýza Amitaye et al. z roku 2020 [36] zahrnula 16 randomizovaných studií, přičemž 11 bylo vhodných pro kvantitativní analýzu. Autoři zjistili, že perioperační podávání probiotik nebo synbiotik významně redukovalo riziko infekčních komplikací (odds ratio přibližně 0,34). Rovněž byl prokázán rychlejší návrat střevní funkce, zejména kratší čas do první defekace a kratší doba podávání antibiotik. U délky hospitalizace se sice ukazoval trend ke zkrácení, ale výsledky byly heterogenní a často nedosahovaly statistické významnosti. O 3 roky později vyšla obdobná práce vycházející ze 13 studií, která zjistila, že probiotika redukovala incidenci ileu, průjmu, sepse, pneumonie i SSI [37].

Dle další metaanalýzy z Velké Británie, vycházející z 34 randomizovaných studií u pacientů podstupujících větší abdominální operace (tj. nejen kolorektální výkony), měla synbiotika větší účinek na pooperační infekční komplikace než samotná probiotika [38]. Randomizované kontrolované studie zahrnující pacienty po resekci jater analyzovali autoři Wu et al., kteří dospěli k podobným závěrům; probiotika a synbiotika snižovala riziko infekčních komplikací a délku antibiotické terapie [39].

Asi nejaktuálnější metaanalýza kolorektálních randomizovaných prací zahrnující 2 686 pacientů uvádí snížení infekčních komplikací během 30 dnů po výkonu téměř na polovinu [40]. Intervenční skupina měla oproti kontrolní významně nižší výskyt několika pooperačních infekcí. Jasně se snížilo riziko pneumonie (RR 0,39; 95% CI ­0,26–0,59; p < 0,001), močových infekcí (RR 0,49; 95% CI 0,29–0,82; p = 0,007), SSI (RR 0,60; 95% CI 0,48–0,75; p < 0,001), intra­abdominálních abscesů (RR 0,52; 95% CI 0,30–0,89; p = 0,02) i infekcí centrálního žilního vstupu (RR 0,32; 95% CI ­0,15–0,69; p = 0,003). Naopak nebyl prokázán významný pokles anastomotických leaků ani sepse. Dále se ukázalo, že intervence významně snižuje úmrtnost (RR 0,27; 95% CI 0,08–0,97; p = 0,04), výskyt pooperačního ileu (RR 0,27; 95% CI 0,08–0,93; p = 0,04) a také zkracuje délku hospitalizace. Naopak nepřinesla statisticky významné zkrácení doby podávání pooperačních antibiotik ani času do první stolice.

V podskupinových analýzách se neprokázaly významné rozdíly mezi účinností probiotik a synbiotik ani mezi jedno -⁠ a vícekmenovými přípravky, i když vícekmenové regimens vykazovaly tendenci k lepším výsledkům.

ERAS a mikrobiom

V roce 2016 Shakhsheer et al. zkoumali vliv podávání morfinu na integritu střevní anastomózy a složení GM u myšího modelu. Provedli 1 cm dlouhou resekci tračníku s rektosigmoidealní anastomózou. Po operaci měli potkani volný přístup k vodě a potravě. Byli rozděleni do dvou skupin: jedna dostala podkožní implantát s postupně uvolňovaným morfinem, druhá placebo. Všechny pokusné subjekty byly následně utraceny a integrita anastomózy byla hodnocena pomocí skóre hojení anastomózy (anastomotic healing score –⁠ AHS). Hodnota AHS = 0 znamenala normální hojení, zatímco AHS = 4 odpovídalo perianastomotickému abscesu s patrnou dehiscencí. Ze 30 potkanů léčených placebem mělo skóre AHS = 3 pouze jedno zvíře, ostatní dosáhla AHS = 0. Naproti tomu ve skupině s morfinem mělo 48,4 % potkanů AHS = 0; 22,6 % AHS = 1–2; 19,4 % AHS = 3 a 9,5 % AHS = 4. Složení mikrobioty v obou skupinách bylo porovnáno a ukázalo se, že u potkanů s morfinem došlo ke zvýšenému výskytu P. aeruginosa a vysoce kolagenázového fenotypu E. faecalis v místě anastomózy. Autoři rovněž prokázali, že jak endogenní, tak exogenní morfin může přímo aktivovat E. faecalis k produkci kolagenáz a ovlivňovat chemotaktické a adhezivní schopnosti P. aeruginosa [41].

Autoři z USA navrhují nutriční přípravu ve smyslu vyšší dávky vlákniny a snížení obsahu tuků jako součást prehabilitace v rámci ERAS programu. Experimentální práce na ­myších ukázala, že předoperační podávání této diety upravovalo mikrobiom a snižovalo riziko dehiscence anastomózy [42].

Dostupné klinické důkazy ukazují, že probiotika a synbiotika představují perspektivní nástroj ke zlepšení perioperační péče u kolorektální chirurgie. Většina randomizovaných studií a metaanalýz potvrzuje snížení rizika infekčních komplikací a zlepšení zotavení střevní funkce. Tyto výsledky jsou navíc v souladu s biologickými mechanizmy, které vysvětlují, proč modulace GM může mít klinický význam.

Na druhou stranu existuje řada limitací. Hlavním problémem je vysoká heterogenita studií –⁠ liší se nejen složením probiotických směsí, ale i dobou a způsobem podávání, definicí sledovaných komplikací či délkou sledování pacientů. To komplikuje přímé srovnání a brání vytvoření univerzálního doporučení. Také velikost většiny studií je relativně malá a jejich statistická síla pro hodnocení méně častých komplikací, jako je anastomotický únik, je nízká. Také je třeba zmínit, že u imunosuprimovaných pacientů nejsou studie na bezpečnost ani účinnost probiotik, existuje riziko translokace přes poškozenou slizniční bariéru, bakteriemie a sepse, event. přenosu genu antibiotické rezistence. Dalším problémem je, že většina preparátů na našem trhu má charakter doplňku stravy bez klinického testování účinnosti.

Přesto se domníváme, že z hlediska klinické praxe se jedná o metodu s významným potenciálem. Bude vhodné zvážit její zařazení do standardů perioperační péče, např. v rámci konceptu ERAS. K rutinnímu použití je však potřeba více multicentrických, dobře navržených studií s jednotným protokolem, které by určily optimální složení probiotik, dávkování i délku terapie. Toto koreluje s tím, že ač na letošní ERAS konferenci v Turíně přednáška na téma mikrobiom zazněla, probiotika ani synbiotika nejsou zatím součástí nejnovějších ERAS doporučení pro kolorektální chirurgii. Budoucí výzkum by měl také zohlednit individualizaci probiotické léčby podle mikrobiomového profilu pacienta a možnost fekální transplantace.

Závěr

Probiotika a synbiotika mají potenciál přispět k prevenci komplikací po kolorektální chirurgii. Současné studie naznačují, že jejich podávání vede ke snížení infekčních komplikací, modulaci zánětlivé odpovědi a rychlejšímu návratu střevní funkce. Podávání se jeví bezpečné a dobře tolerované. Přestože výsledky jsou slibné, zatím nelze určit optimální složení a schéma podávání. K potvrzení účinnosti a k implementaci do standardní klinické praxe jsou nezbytné rozsáhlejší a metodologicky jednotné klinické studie.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.