Autoimunitní tyroiditida u žen z neplodných párů


Autoimmune thyroiditis in women of infertile couples

Thyroid gland plays an important role in reproduction. Autoimmune thyroiditis (AT) with, or without thyroid dysfunction could be associated with infertility, pregnancy loss, and assisted reproduction failure. The aim of this pilot study was to identify the prevalence of AT in women of infertile couples. Thyroid function, ultrasound and antibodies to thyroid gland were measured in 128 women of infertile couples (30.2 ± 4.1 years) and 41 age-matched controls (fertile women 30.3 ± 4.4 years). Fine needle aspiration biopsy was performed in some women to verify AT. The prevalence of AT in women of infertile couples was higher compared to fertile controls (25.8% versus 9.8%, p = 0.031). There was not significant difference in levels of thyreotropin, free thyroxin and the volume of thyroid gland between the groups. The prevalence of AT according to cause of infertility was assessed in 105 women with only one cause of infertility. It was 26.2% in woman with ovarian factor of infertility, 25.0% in women with tubal factor of infertility, 16.7% in woman with endometriosis, 10.3% in women of couples with male factor of infertility and 25.0% in women from couples with unknown cause of infertility, however these differences were not significant compared to controls. The study showed a significantly higher prevalence of AT in women of infertile couples than in healthy fertile controls and illustrated the importance of antibodies to thyroid gland assessment in this women.

Key words:
autoimmune thyroiditis – infertility – assisted reproduction


Autoři: MUDr. David Karásek;  Ph.D.1;  doc. MUDr. Ivana Oborná;  CSc.2;  doc. MUDr. Zdeněk Fryšák;  CSc.1;  MUDr. Jiří Dostál;  Ph.D.2;  MUDr. Milan Halenka;  Ph.D.1;  RNDr. Jana Březinová2;  Markéta Lošáková2
Působiště autorů: III. interní klinika LF UP a FN Olomouc1;  Porodnicko-gynekologická klinika LF UP a FN Olomouc2
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2006; 10(4): 152-155

Souhrn

Choroby štítné žlázy mají úzký vztah k reprodukci. Autoimunitní tyroiditida (AT) může být i bez poruchy funkce štítné žlázy asociována s neplodností, opakovaným potrácením a selháním metod asistované reprodukce. Naše pilotní studie si položila za cíl zjistit četnost výskytu AT u žen neplodných párů. Do studie bylo zahrnuto 128 žen neplodných párů (věk = 30,2 ± 4,1 let), které navštívily centrum asistované reprodukce v období 1 roku a 41 věkově adjustovaných kontrol (fertilní ženy, věk = 30,3 ± 4,4). U všech žen byly vyšetřeny funkční testy, protilátky proti štítné žláze a ultrazvuk štítné žlázy. U některých žen, byla pro verifikaci AT provedena biopsie štítné žlázy tenkou jehlou. Ženy neplodných párů měly v porovnání s fertilními ženami signifikantně častější AT (25,8 % vs 9,8 %, p = 0,031). Nebyl nalezen statisticky významný vztah v hladinách tyreotropního hormonu (tyreostimulačního hormonu/thyroid-stimulating hormone – TSH), volného tyroxinu a objemu štítné žlázy. Výskyt AT dle příčiny neplodnosti byl hodnocen u 105 žen z neplodných párů, u nichž byl identifikován pouze jeden příčinný faktor neplodnosti. U pacientek s ovariálním faktorem neplodnosti se AT vyskytovala ve 26,2 %, s tubárním faktorem ve 25,0 % a s endometriózou v 16,7 %. Ženy z párů s andrologickým faktorem neplodnosti měly AT prokazatelnou v 10,3 %. V případech, v nichž zůstaly příčiny neplodnosti neobjasněny, se AT vyskytovala v 25,0 %. Tyto rozdíly však nebyly v porovnání s kontrolní skupinou statisticky významné. Studie prokázala statisticky významně vyšší výskyt autoimunitního postižení štítné žlázy u žen neplodných párů a dokládá, že vyšetření protilátek proti štítné žlázy je u těchto žen nezbytné.

Klíčová slova:
autoimunitní tyroiditida – neplodnost – asistovaná reprodukce

Úvod

Neplodnost páru může být způsobena neschopností otěhotnět (sterilitou) nebo opakovaným potrácením plodu (infertilitou). Příčiny neplodnosti mohou být různé. K nejčastějším patří faktor tubární, andrologický, ovariální, či endometrióza. Méně často jsou diagnostikovány genetické příčiny, trombofilní stavy, imunologické příčiny neplodnosti apod. Udává se, že ve 30 – 40 % je příčina neplodnosti na straně muže, v 35 – 50 % na straně ženy a ve 20 % je na straně muže i ženy zároveň. U 10 – 15 % neplodných párů příčinu nelze zjistit. Za neplodný je pár považovaný tehdy, pokud nedojde k početí za 1 rok při pravidelném nechráněném styku nejméně 2krát týdně [1,2]. Tento přístup je ovšem nutno individualizovat podle věku partnerů, či v případě známé diagnózy vylučující graviditu apod. Prevalence neplodnosti manželských párů je popisována kolem 13 – 14 % [3,4].

Mezi choroby, které jsou asociovány s neplodností, patří mimo jiné i onemocnění štítné žlázy, a to především autoimunitní tyreopatie. Autoimunitní tyreopatie zahrnují autoimunitní tyroiditidu a Gravesova-Basedowovu chorobu. Autoimunitní tyroiditida (AT) je asi 10krát častější než Gravesova-Basedowova choroba. Prevalence AT je v obecné populaci USA a evropských zemí udávána kolem 5 %, asi 4 - 6krát více jsou postiženy ženy. U žen středního a vyššího věku se AT vyskytuje až ve 20 % [5,6,7,8]. AT je histologicky charakterizována přítomností kulatobuněčného infiltrátu ve štítné žláze, někdy s tvorbou zárodečných center a oxyfilní metaplazií tyreocytů. Často bývají zvýšené hladiny autoprotilátek proti štítné žláze – proti tyreoglobulinu (anti–TG) a proti tyreoidální peroxidáze (anti–TPO). U nás nejčastěji užívaná klasifikace dělí AT na Hashimotovu tyroiditidu, atrofickou tyroiditidu, juvenilní lymfocytární tyroiditidu, silentní tyroiditidu a poporodní tyroiditidu. AT může být provázena klinickou nebo subklinickou poruchou funkce štítné žlázy, bývá nejčastější příčinou hypotyreózy. Hypertyreóza je u AT méně častá a většinou přechodná. Nejčastější příčinou hypertyreózy je Gravesova-Basedowova choroba. V její patogenezi se uplatňují protilátky proti receptoru pro tyreotropní hormon (anti-rTSH), které jej většinou stimulují. V případě jejich inhibičního vlivu se můžeme vzácně setkat i s hypotyreózou [8].

Je známo, že hypo- i hypertyreóza mohou být příčinou sterility a poruch menstruačního cyklu [1,9]. Navíc bylo zjištěno, že AT může být i bez poruchy funkce štítné žlázy asociována s opakovaným potrácením a selháním metod asistované reprodukce [10,11,12]. Cílem této studie bylo zjistit výskyt AT u žen neplodných párů.

Soubor vyšetřených a metodika

Do studie bylo zařazeno 128 žen z neplodných párů, z celkového počtu 135 žen, které v období 1 roku (od 11/2004 do 11/2005) byly poprvé odeslány do Centra asistované reprodukce Porodnicko-gynekologické kliniky FN Olomouc, 9 žen (7,0 %) tedy nebylo zahrnuto do dalšího hodnocení, protože se ženy nedostavily k endokrinologickému vyšetření. To spočívalo v klinickém, laboratorním vyšetření a provedení ultrasonografie štítné žlázy (10 MHz lineární sonda, HP Sonos 5500, 2004). Byly provedeny testy hodnotící funkci štítné žlázy – TSH, volný tyroxin (chemoluminiscenční metodou) a přítomnost autoprotilátek – anti-TPO (RIA metodou, norma 0 - 20 kU/l), anti-TG (RIA-metodou, norma 0 - 30 kU/l), anti-rTSH (RIA-metodou, norma 0 - 1,5 U/l). Jako pozitivní byly hodnoceny hladiny autoprotilátek nad příslušnou normou. Při ultrazvukovém vyšetření byla stanovena velikost, echogenita, ohraničení a vaskularizace štítné žlázy, homogenita její textury a eventuální přítomnost ložiskových změn. Byly stanoveny rozměry a spočítán objem štítné žlázy. Jako ultrazvukový nález charakterický pro AT byl hodnocen nález žlázy hypoechogenní, nehomogenní, nerovných kontur a hůře diferencovatelného ohraničení [13]. Punkce a aspirace tenkou jehlou s následným cytologickým vyšetřením byla provedena v případě, že ultrazvukový nález nebyl jednoznačný, či byl normální a byla přítomna pozitivita autoprotilátek, či v případě ultrazvukového nálezu podezřelého z AT a negativitě autoprotilátek. Také v případě nálezu ložiskových změn bylo provedeno jejich cytologické vyšetření. Diagnóza AT byla stanovena na základě typického ultrazvukového obrazu a současné přítomnosti zvýšených hladin autoprotilátek (anti-TPO a/nebo anti-TG), v ostatních případech byla diagnóza ověřena cytologickým vyšetřením (u 23,6 % vyšetřených). Nezávisle na endokrinologickém vyšetření bylo u všech žen z neplodných párů provedeno komplexní gynekologické vyšetření a u jejich partnerů vyšetření spermiogramu. Tak byly určeny příčinné faktory neplodnosti: ovariální faktor u 55 žen (43,0 %), tubární faktor u 23 žen (18,0 %), andrologický faktor u 45 mužů (35,2 %), endometrióza u 11 žen (8,6 %). Jiné příčiny zahrnovaly: hyperprolaktinemii u 6 žen (4,7 %), anomálie dělohy u 3 žen (2,3 %) a u 8 párů (6,3 %) zůstala příčina neplodnosti neobjasněna. Jeden příčinný faktor byl identifikován u 110 párů (85,9 %). U 18 párů (14,1 %) byly identifikovány 2 či více faktorů neplodnosti. Kontrolní soubor tvořilo 41 věkově adjustovaných, fertilních žen, které byly bez anamnézy onemocnění štítné žlázy, gynekologického onemocnění a bez anamnézy léčby pro neplodnost či poruchy menstruačního cyklu.

Pro statistické srovnání skupin byl v případě kvantitativních veličin použit dvouvýběrový T-test a v případě kategoriálních veličin Fisherův přesný test. Jako signifikantní byla hodnocena hladina statistické významnosti menší než 5 % (p < 0,05)

Výskyt autoimunitní tyroiditidy (AT) v jednotlivých skupinách.
Graf 1. Výskyt autoimunitní tyroiditidy (AT) v jednotlivých skupinách.

Výsledky

Základní charakteristiky skupiny žen z neplodných párů (ŽNP) a kontrolní skupiny udává tabulka. V těchto parametrech (věk, TSH, volný tyroxin, objem štítné žlázy) se skupiny mezi sebou nelišily. Lišily se ve výskytu AT, který byl ve skupině ŽNP signifikantně vyšší než u kontrol - 25,8 % vs 9,8 %, p = 0,031 - viz graf. Ve skupině ŽNP byla při diagnóze AT pozitivita protilátek anti-TG v 87,5 %, anti-TPO v 53,1 %, anti-TPO a/nebo anti-TG v 99,2 % a typický ultrazvukový obraz v 81,3 %. V kontrolní skupině byla při diagnóze AT-pozitivita protilátek anti-TG ve 100,0 %, anti-TPO v 50,0 %, anti-TPO a/nebo anti-TG v 100,0 % a typický ultrazvukový obraz v 75,5 %. Tyto rozdíly nebyly statisticky významné. Skupiny se také nelišily ve výskytu ložiskových změn - 15,6 % vs 13,8 %. U 1 ženy ze skupiny ŽNP bylo z cytologického vyšetření aspirační biopsie uzlu podezření na papilární karcinom štítné žlázy. Podstoupila totální tyreoidektomii a nález byl histologicky verifikován.

Tab. 1. Základní charakteristiky skupiny žen neplodných párů a kontrolní skupiny.
Základní charakteristiky skupiny žen neplodných párů a kontrolní skupiny.

Při hodnocení četnosti poruch funkce štítné žlázy byla ve skupině ŽNP zaznamenána 2krát manifestní hypotyreóza (1,6 %), šlo o ženy s AT, a 1krát manifestní hypertyreóza (0,8 %). Žena s manifestní hypertyreózou měla jako jediná z vyšetřených žen mimo elevaci anti-TPO a anti-TG i zvýšené hladiny anti-r-TSH. Byla léčena tyreostatiky a pro počínající rozvoj endokrinní orbitopatie jí byla po zklidnění hypertyreózy provedena totální tyreoidektomie s histologickým nálezem svědčícím pro Gravesovu-Basedowovu chorobu. V kontrolní skupině nebyla manifestní porucha funkce štítné žlázy zaznamenána. Ve skupině ŽNP byla 1 žena s nálezem subklinické hypertyreózy (volný tyroxin v normě, TSH < 0,5 mIU/l), měla diagnostikovanou AT. V kontrolní skupině neměla žádná žena subklinickou hypertyreózu. Ve skupině ŽNP bylo 6 žen (4,7 %) se subklinickou hypotyreózou (volný tyroxin v normě, TSH > 5 mIU/l), v kontrolní skupině byla 1 žena (2,4 %) se subklinickou hypotyreózou, tyto ženy měly diagnostikovanou AT. Nicméně většina žen s AT byla bez manifestní či subklinické poruchy funkce štítné žlázy – ve skupině ŽNP to bylo 24 žen (72,7 %) v kontrolní skupině to byly 3 ženy (75,0 %). Všechny výše uvedené rozdíly mezi skupinou ŽNP a kontrolní skupinou byly statisticky nevýznamné, či pro malou četnost validně nehodnotitelné.

Výskyt AT dle příčiny neplodnosti byl hodnocen u 105 žen z neplodných párů, u nichž byl identifikován pouze 1 příčinný faktor neplodnosti a žen v dané skupině bylo více než 5. Nebylo tedy zahrnuto 18 žen s více faktory neplodnosti páru, 2 ženy s hyperprolaktinemií a 3 ženy s anomáliemi dělohy. U žen s ovariálním faktorem se AT vyskytovala ve 26,2 % (11/42), s tubárním faktorem ve 25,0 % (5/20), s endometriózou v 16,7 % (1/6). U žen párů s andrologickým faktorem byl výskyt AT 10,3 % (3/29) a v případě neobjasněné příčiny neplodnosti páru 25,0 % (2/8). V porovnání s kontrolní skupinou tyto rozdíly nebyly statisticky významné.

Diskuse

Výše uvedené výsledky ukazují na signifikantně vyšší výskyt AT u žen neplodných párů ve srovnání s fertilními kontrolami a jsou v souladu s literárními údaji. V metaanalýze 8 studií, kterou provedl Poppe v roce 2003 a do níž zahrnul celkově 1 621 neplodných žen a 933 kontrol, byl také výskyt AT u neplodných vyšší ve srovnání s kontrolami (17 % vs 9 %, p < 0,0001, přičemž v jednotlivých studií výskyt AT u neplodných žen kolísal od 8 do 31 %) [2]. V jiné prospektivní studii Poppe et al rozdělili 438 neplodných žen podle příčin neplodnosti (endometrióza, poruchy ovulace, tubární poruchy, „mužské“ příčiny a idiopatická neplodnost) a zjistili, že AT byla signifikantně asociována pouze s tzv. „ženskými“ příčinami neplodnosti (endometrióza, poruchy ovulace a tubární poruchy) [10]. I v našem souboru byl vyšší výskyt AT ve skupině žen s ovariálním a tubárním faktorem neplodnosti a dále ve skupině, v níž nebyla příčina běžným vyšetřením neplodnosti zřejmá. Naopak ve skupině s andrologickým faktorem neplodnosti byl výskyt AT srovnatelný s kontrolní skupinou, což je logické, neboť tyto ženy by pravděpodobně s plodným partnerem vytvořily plodný pár a od kontrol by se tedy nelišily.

Není zcela zřejmé, co je příčinou asociace mezi neplodností žen a AT. Jak již bylo uvedeno je AT nejčastější příčinou hypotyreózy, ale může být spojena i s hypertyreózou [8]. Vliv poruch funkce štítné žlázy na reprodukční schopnosti žen je znám. Manifestní hypotyreóza (pokles volného tyroxinu, elevace hladin TSH) je často spojena s anovulačními cykly, oligomenoreou, či amenoreou a neplodností. Hormony štítné žlázy mají přímý vlivy na správnou funkci oocytů, luteálních buněk i buněk granulózy. Navíc je hypotyreóza spojena s poklesem gonadotropinů (zejména luteinizačního hormonu) a se zvýšením hladin prolaktinu, což vede ke snížené produkci ovariálních steroidů. Snížením hladiny hormonů štítné žlázy, klesá produkce, a tím i hladiny sex hormone binding globulinu (SHBG), zvyšuje se hladina volného testosteronu a dochází ke zvýšení periferní aromatizace androstendionu na estron. Hypertyreóza může být provázena zvýšenou hladinou gonadotropinů, SHBG, estrogenů a androgenů (avšak díky zvýšení SHBG volné frakce těchto steroidů klesají), bývá také nízká hladina progesteronu. Změna koncentrace volných steroidů i přímý vliv tyreoidálních hormonů způsobuje často anovulaci a luteální insuficienci. Hypertyreóza může být spojena s polymenoreou a metroragií, ale i s amenoreou a neplodností [1,2,9]. Nicméně manifestní poruchy funkce štítné žlázy v našem souboru neplodných žen nebyly časté (v 1,6 % byla přítomna manifestní hypotyreóza, v 0,8 % hypertyreóza). Tyto nálezy jsou také v souladu s publikovanými daty jiných autorů, které potvrzují relativně nízkou četnost manifestních poruch funkce štítné žlázy u neplodných žen. Lincoln et al nalezli manifestní hypotyreózu u 2 % neplodných žen [14], Arojoki et al u 4 % neplodných žen [15]. Výskyt subklinické hypotyreózy (normální volný tyroxin, zvýšené hladiny TSH) je častější, Grassi et al ji potvrdili u 4,6 % [16], Bohnet et al u 11 % neplodných žen [17]. V našem souboru žen neplodných párů bylo 4,7 % žen se subklinickou hypotyreózou (normální volný tyroxin, TSH nad 5 mIU/l). Ve velkém souboru Novákové et al zahrnujícím 2 651 infertilních a sterilních žen bylo zachyceno 6,30 % žen s hodnotou TSH nad 5,0 mIU/l, dalších 6,82 % žen mělo hodnotou TSH mezi 4,0 až 4,95 mIU/l, tzn. že 13,12 % žen mělo hladinu TSH nad 4,0 mIU/l [18]. Četnost případů subklinické hypotyreózy bude tedy evidentně modifikována tím, jakou hladinu TSH budeme ještě považovat za normální. Subklinická hypotyreóza je spojená s normální hladinou tyroxinu a neměla by být příčinou sterility, dává se však do souvislosti s opakovaným potrácením [2] a možným abnormálním neuropsychickým vývojem dítěte. Psychologické testy dětí narozených matkám, které měly v 17. týdnu gravidity hladiny TSH nad 98 percentil, vykazovaly v průměru o 4 body nižší IQ než děti matek s normální hladinou TSH [19]. A proto by subklinická hypotyreóza u žen plánujících graviditu, či již těhotných měla být léčena substitucí tyroxinem.

Některé studie nicméně dokládají, že i pouhý výskyt AT bez zjevné či subklinické poruchy funkce štítné žlázy před koncepcí je spojen s neplodností, opakovaným potrácení a častějším selháním metod asistované reprodukce [2,11,12,20]. Možných vysvětlení je více. První teorie klade důraz na snížení funkční rezervy štítné žlázy u žen s AT. Gravidita představuje období, v němž je nutná zvýšená produkce tyreoidálních hormonů. V prvním trimestru je plod zcela závislý na matce, ale i v dalším období je mateřský příspěvek na hladinách hormonů plodu značný (při narození představuje mateřská produkce asi 30 % tyroxinu v pupečníkové krvi) a jeho význam stoupá při fetálních tyreopatiích a nedostatečné produkci tyreoidálních hormonů plodem. Celková produkce tyreoidálních hormonů se v graviditě zvyšuje asi o 25 – 30 % [13]. U podstatné části žen s AT, které měly před koncepcí normální hladiny volného tyroxinu a TSH, byla během gravidity zaznamenána tendence k vývoji subklinické hypotyreózy. Pro snížení funkční rezervy štítné žlázy u žen s AT svědčil i v průměru asi 30 % pokles hladiny volného tyroxinu během gravidity, proto asi polovina z nich měla hladinu volného tyroxinu na konci gravidity pod dolním limitem normy [21]. Vliv vývoje subklinické či dokonce manifestní hypotyreózy během gravidity na opakované potrácení plodu dokládá i termín potratů, který spadá většinou do období 1. trimestru, kdy je plod absolutně závislý na matčině produkci tyreoidálních hormonů [2,22]. Druhá teorie vysvětluje asociaci neplodností a AT bez poruchy funkce štítné žlázy prostřednictvím imunologických mechanizmů [2,11]. Byly publikovány práce nacházející společný výskyt protilátek proti štítné žláze a ovariím, což může zčásti vysvětlovat asociaci AT a ovariální dysfunkce [23]. Při opakovaném potrácení však zřejmě hraje roli spíše buněčná imunita. V tomto případě by AT byla jedním z projevů systémového autoimunitního postižení, a byla by tedy pouze jakýmsi ukazatelem alterace imunitního systému ženy, který je odpovědný za opakované potrácení. Tuto teorii podporuje např. nález zvýšené hladiny CD 5/20 lymfocytů u žen s AT a zvýšeným rizikem potrácení [24]. Další teorie pak zdůrazňuje vyšší věk neplodných, který je rizikovým faktorem jak pro vlastní neplodnost, tak pro vznik AT [2]. Zřejmě se budou uplatňovat všechny výše uvedené mechanizmy. Tuto domněnku podporují výsledky jedné malé studie, kterou provedl Vaquero. Ukázal, že opakovaně potrácející ženy s AT profitovaly jak z podávání tyroxinu, tak z podávání vysoko dávkovaných imunoglobulinů, přičemž efekt podávání tyroxinu byl větší [25]. Do popředí zájmu se tak dostává možnost podávání malých dávek tyroxinu u žen s AT bez poruchy funkce štítné žlázy s cílem předejít možnosti vývoje hypotyreózy po koncepci. Navíc se ukazuje, že tato tzv. izohormonální léčba vede ke zklidnění autoimunitního procesu ve štítné žláze [13]. Zatím však neexistuje dostatečné množství dat, které by tento postup jednoznačně doporučilo. A například v loňském roce publikovaná prospektivní práce italských autorů nenalezla rozdíl v úspěšnosti asistované reprodukce u žen s AT, které byly léčeny tyroxinem ve srovnání s těmi, které léčeny nebyly [26]. Domníváme se, že léčba tyroxinem by se měla zvážit tehdy, pokud je nalézán vysoký titr autoprotilátek proti štítné žláze, TSH je v horním pásmu normy a je-li přítomna struma. Pokud žena otěhotní, ať již spontánně, či díky metodám asistované reprodukce, je třeba opakovaně kontrolovat funkci štítné žlázy a včas zahájit či upravit substituční léčbu.

Závěr

Závěrem lze shrnout, že autoimunitní tyroiditida je jedno z nejčastějších negynekologických onemocnění, které nalézáme u neplodných žen. Její výskyt je vyšší než pouhá porucha funkce štítné žlázy, a proto by mělo být rutinním vyšetřením u neplodných žen nejen vyšetření TSH, popřípadě volného tyroxinu, ale také vyšetření autoprotilátek proti štítné žláze. V případě pozitivity by mělo následovat vyšetření ženy endokrinologem, který by měl také zajistit další sledování a eventuální léčbu ženy před koncepcí, během gravidity i v následném období.

MUDr. David Karásek, Ph.D.1

doc. MUDr. Ivana Oborná, CSc.2

doc. MUDr. Zdeněk Fryšák, CSc.1

MUDr. Jiří Dostál, Ph.D.2

MUDr. Milan Halenka, Ph.D.1

RNDr. Jana Březinová2

Markéta Lošáková2

1III. interní klinika LF UP a FN Olomouc

2Porodnicko-gynekologická klinika LF UP a FN Olomouc


Zdroje

1. Cibula D, Henzl MR, Živný J et al. Základy gynekologické endokrinologie. 1. ed. Praha: Grada Publishing 2002: 344.

2. Poppe K, Glinoer D. Thyroid autoimmunity and hypothyroidism before and during pregnancy. Hum Reprod Update 2003; 9(2): 149-161.

3. Mosher WD, Pratt WF. Fecundity and infertility in the United States: incidence and trends. Fertil Steril 1991; 56(2): 192-193.

4. Thonneau P, Marchand S, Tallec A et al. Incidence and main causes of infertility in a resident population (1 850 000) of three French regions (1988-1989). Hum Reprod 1991; 6(6): 811-816.

5. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G et al. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000; 160(4): 526-534.

6. Carpenter DO, Shen Y, Nguyen T et al. Incidence of endocrine disease among residents of New York areas of concern. Environ Health Perspect 2001; 109(Suppl 6): 845-851.

7. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2): 489-499.

8. Stárka L, Zamrazil V et al. Základy klinické endokrinologie. 2. ed. Praha: Maxdorf-Jesenius 2005. {PROSÍM DOPLNIT STR. ROZSAH}

9. Krassas GE. Thyroid disease and female reproduction. Fertil Steril 2000; 74(6): 1063-1070.

10. Poppe K, Glinoer D, Van Steirteghem A et al. Thyroid dysfunction and autoimmunity in infertile women. Thyroid 2002; 12(11): 997-1001.

11. Poppe K, Glinoer D, Tournaye H et al. Assisted reproduction and thyroid autoimmunity: an unfortunate combination? J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(9): 4149-4152.

12. Bussen S, Steck T, Dietl J. Increased prevalence of thyroid antibodies in euthyroid women with a history of recurrent in-vitro fertilization failure. Hum Reprod 2000; 15(3): 545-548.

13. Stárka L. et al. Aktuální endokrinologie. 1. vyd. Praha: Maxdorf-Jesenius: 1999. .{PROSÍM DOPLNIT STR. ROZSAH}

14. Lincoln SR, Ke RW, Kutteh WH. Screening for hypothyroidism in infertile women. J Reprod Med 1999; 44(5): 455-457.

15. Arojoki M, Jokimaa V, Juuti A et al. Hypothyroidism among infertile women in Finland. Gynecol Endocrinol 2000; 14(2): 127-131.

16. Grassi G, Balsamo A, Ansaldi C et al. Thyroid autoimmunity and infertility. Gynecol Endocrinol 2001; 15(5): 389-396.

17. Bohnet HG, Fiedler K, Leidenberger FA. Subclinical hypothyroidism and infertility. Lancet 1981; 2(8258): 1278.

18. Nováková D, Madar J, Tolarová M et al. Screening štítné žlázy u sterilních a infertilních dle hladin thyreotropinu. DMEV 2003; 6(Suppl 2): 17-18.

19. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med 1999; 341(8):549-555.

20. Stagnaro-Green A, Glinoer D. Thyroid autoimmunity and the risk of miscarriage. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18(2): 167-181.

21. Glinoer D, Riahi M, Grun JP et al. Risk of subclinical hypothyroidism in pregnant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79(1): 197-204.

22. Calvo RM, Jauniaux E, Gulbis B et al. Fetal tissues are exposed to biologically relevant free thyroxine concentrations during early phases of development. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(4): 1768-1777.

23. Sterzl I, Novakova D, Vavrejnova V et al. Thyroid, ovarian and adrenal antibodies in female patients with autoimmune thyroiditis. Čas Lék Česk 1997; 136(8): 249-252.

24. Roberts J, Jenkins C, Wilson R et al. Recurrent miscarriage is associated with increased numbers of CD5/20 positive lymphocytes and an increased incidence of thyroid antibodies. Eur J Endocrinol 1996; 134(1): 84-86.

25. Vaquero E, Lazzarin N, De Carolis C et al. Mild thyroid abnormalities and recurrent spontaneous abortion: diagnostic and therapeutical approach. Am J Reprod Immunol 2000; 43(4): 204-208.

26. Negro R, Mangieri T, Coppola L et al. Levothyroxine treatment in thyroid peroxidase antibody-positive women undergoing assisted reproduction technologies: a prospective study. Hum Reprod 2005; 20(6): 1529-1533.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se