Využití radiosynoviortézy u artritidy a dekompenzované artrózy kloubů

Souhrn

Účel studie: Radiosynoviortéza (RSO), dříve též nazývána slovem radiosynovektomie (RS), je metoda zaměřená na léčbu bolesti a otoku kloubů způsobených synovitidou u artritid a dekompenzovaných artróz prostřednictvím lokální aplikace beta zářičů. Zářením vyvolaná povrchová nekróza části buněk v synoviální membráně ve svém výsledku může zmírnit bolest, snížit otoky a zlepšit funkci kloubů.

Materiál a metoda: V období 2013–2024 bylo RSO léčeno celkem 436 pacientů, z toho 291 pro otok kolenního kloubu vzniklý v důsledku dekompenzované artrózy a 172 kvůli artritidě. Kolenní kloub byl RSO ošetřen 268krát a malé a střední klouby 50krát. Používalo se yttrium u kolenních kloubů, rhenium u středních nebo erbium u malých kloubů. Samotný zákrok spočíval v punkci kloubu a odsátí případného kloubního výpotku, následné aplikaci radiofarmaka a imobilizaci kloubu po dobu 2–3 dnů.

Výsledky: K hodnocení klinického efektu RSO jsme vybrali aplikace v letech 2022 a 2023. V roce 2022 bylo provedeno 45 ošetření a v roce 2023 dalších 26. Po jednom roce bylo 61 % pacientů s léčbou kolenních kloubů zcela spokojeno, přičemž uváděli zmenšení otoku a zlepšení rozsahu pohybu. U pacientů léčených s malými a středně velkými klouby se celkové zlepšení objevilo u 57 % z nich. Někteří zaznamenali recidivující výpotek menšího objemu nebo jen částečné zlepšení.

Závěr: Radiosynoviortéza je účinná léčba otoků a bolesti kloubů způsobených synovitidou s pozitivními výsledky jak u kolenních, tak i menších kloubů, což je doloženo jak objektivními, tak subjektivními zlepšeními.

Klíčová slova:

radiosynoviortéza – radiosynovektomie – radionuklid – yttrium – rhenium – erbium – synovitida

Úvod

Radiosynoviortéza neboli eliminace synovie radiofarmakem je lokální terapie chronických zánětlivých kloubních onemocnění intraartikulární aplikací radiofarmaka (yttrium citrát: kolenní kloub; rhenium sulfid: kotník, zápěstí, loket, rameno; erbium sulfid: ruka, noha). Zánět synoviální membrány může u zánětlivých a dekompenzovaných degenerativních onemocnění kloubů vést k poškození až destrukci chrupavky, kostí, šlach a vazů s následnou bolestí, otokem a omezením funkce.

Makrofágy jsou imunitní buňky nacházející se v synoviální tkáni, které hrají významnou roli ve vývoji a progresi synovitidy a osteoartrózy. Zanícená synoviální tkáň přitahuje makrofágy, které uvolňují prozánětlivé cytokiny a enzymy. Tyto molekuly udržují synoviální zánět, což vede k degradaci chrupavky a dalšímu poškození kloubů. (Obr. 1)

Při RSO hraje hlavní roli radionuklid navázaný na částici, která je fagocytována povrchovou buňkou synoviální membrány. Ozáření vede k nekróze části makrofágů a buněk v jejich okolí, dochází ke zničení kapilárního prokrvení a také ke snížení proliferace zánětlivých buněk. Synovie se stává víc a víc fibrózní až sklerotická, poté je destrukce ukončena. Kortikosteroid, aplikovaný před radiofarmakem, sníží otok synoviální vrstvy, čímž usnadní působení radiofarmaka do hlubších vrstev zbytnělé synovie, pouze zřídka do chrupavky. Artroskopií bychom ideálně viděli snížení počtu synoviálních klků s poklesem hyperémie, histologicky je též prokázán pokles tloušťky vrstvy synovie.

RSO se zaměřuje na zanícenou synovii s cílem omezit počet a aktivitu makrofágů, což vede ke zmírnění zánětu kloubů a zpomalení vývoje osteoartrózy.

RSO bývá nejčastěji indikována u pacientů s artrtitidou (revmatoidní artritida (RA), psoriatická artritida, Bechtěrevova nemoc, ale i pigmentová vilonodulární synovitida) nebo u pacientů s dekompenzovanou artrózou s artritickou složkou vyvolanou mechanickou iritací synovie při fagocytóze detritu, který v kloubu vzniká degenerací kloubních ploch u primární či sekundární artrózy kloubu. Evropskou asociací nukleární medicíny (EANM) je doporučeno potvrdit přítomnost chronické synovitidy před provedením RSO. K tomu lze použít 3fázovou kostní scintigrafii, MRI, ultrazvuk nebo histologii po chirurgické synovektomii. ¹ Při 3fázové scintigrafii 1. fáze odpovídá radionuklidové angiografii. Vyšší aktivity v 2. fázi (scintigrafie měkkých tkání) svědčí pro artritis. Patologická akumulace radiofarmaka v kloubu v pozdní 3. fázi scintigrafie odpovídá dekompenzovanému artrotickému poškození kloubu. Měla by být metodou volby až po vyčerpání dostupných konzervativních metod léčby (analgetika a nesteroidní protizánětlivé léky, intraartikulární aplikace kortikoidu, popř. aplikace kloubní výživy, rehabilitační terapie), pokud chceme postupovat při terapii nadále konzervativně, bez indikace chirurgické synovektomie či alloplastiky.

Prvně byl název pro RSO/RS užit v roce 1968, i když již v roce 1952 rakouský odborník Fellinger jako první použil RSO u pacientů s RA pomocí koloidního roztoku radioizotopu zlata ¹⁹⁸Au do kolenního kloubu. U pacienta ale došlo k vychytání látky v lymfatických uzlinách a játrech, a tím došlo k velkému ozáření pacienta zářením gama. Po této zkušenosti bylo od metody upuštěno. ² V současné době se využívají beta zářiče, které nemají žádnou nebo jen minimální složku gama záření.

Energie beta částic musí zasáhnout zanícenou synoviální tkáň, ale nesmí ohrozit chrupavku či okolní kůži. Radionuklid je vázán na částice 2–5 μm, které lze fagocytovat, ale nesmí unikat z kloubu. Ideální je, jsou-li biodegradabilní, aby nevznikala granulomatózní tkáň. (Obr. 2, 3, 4 a–e, 5 a–c)

MATERIÁL A METODA

Aplikace radiofarmaka do kloubů v letech 2013–2024

Naše ortopedicko-traumatologické oddělení úzce spolupracuje při aplikacích s oddělením nukleární medicíny. K RSO jsme používali tři radiofarmaka – yttrium (⁹⁰Y silikát/citrát) k aplikaci do kolenního kloubu, rhenium (¹⁸⁶Re sulfid) u pacientů s artritidou či dekompenzovanou artrózou středních kloubů (rameno, loket, zápěstí, hlezno) a erbium (¹⁶⁹Er citrát) k RSO malých kloubů ruky a nohy. Volba radionuklidu a množství aplikované aktivity se stanovuje na základě velikosti kloubního prostoru. (Tab. 1, Tab. 2)

První pacient byl ošetřen v březnu roku 2013 a do konce roku 2024 registrujeme 436 aplikací. Ve většině případů (385) se jednalo o kolenní kloub s aplikací yttria, v menším množství (51) o klouby ramenní (5), loketní (4), radiokarpální (4), talokrurální  (1) s aplikací rhenia a malé klouby horní končetiny (32) – karpometakarpální, metakarpofalangeální, interfalangeální a metatarzofalangeální kloub nohy (5) s aplikací rhenia. Kolenní kloub byl indikován k RSO při dekompenzované artóze v 65 % případů (250), z důvodu revmatoidní či jiné artritidy v 35 % případů (135). U malých a středních kloubů mírně převažovala indikace při artritidě v 55 % (28) nad indikací při dekompenzované artróze – 45 % (23). U 50 pacientů byla indikována re-radiosynoviortéza kolenního kloubu, u 2 pacientů re-radiosynoviortéza metakarpofalangeálního kloubu.

Před aplikací radiofarmaka do středních a malých kloubů má pacient hotové 3fázové scintigrafické vyšetření k potvrzení zánětu kloubní výstelky.

Každý pacient musí být před RSO poučen a podepisuje informovaný souhlas, kde jsou uvedena rizika, vedlejší účinky a možné komplikace výkonu, které jsou však velmi vzácné:

• reakce organismu na radiofarmakum – progrese synovitidy jako reakce na přítomnost radiofarmaka
• lokální nekróza tkáně (návratem radiofarmaka punkčním kanálem)
• trombóza, tedy vytvoření krevních sraženin v žilách, popř. embolie, což je zanesení těchto sraženin např. do plic, mozku, kde může dojít k život ohrožujícímu uzavření cévního řečiště
• infekce kloubu
• diskutabilní riziko: rozvoj časných degenerativních kloubních změn, poškození genů (doposud nebyla prokázána mutagenita, teratogenita či karcinogenita po aplikaci radiofarmak).

 

Punkce kloubu je prováděna ve speciální místnosti splňující sterilní podmínky a zároveň je součástí kontrolovaného pásma z důvodu    ionizujícího záření. Před punkcí kloubu musí být kožní povrch dezinfikován (nutné předem vyloučit alergické reakce!), nejlépe 2x, nadměrné ochlupení v místě punkce by mělo být odstraněno. Okolí kloubu kryjeme sterilní rouškou. Navíc u senzitivních jedinců je možné aplikovat na kožní povrch lokální anestetikum ve spreji – není vždy nutné a na našem pracovišti se nepoužívá. Průběh RSO se liší u kolenních kloubů a u malých/středních kloubů, neboť u malých         a středních kloubů se zavedení sterilní jehly do kloubní dutiny provádí pod rentgenovou kontrolou za aplikace minimálního množství kontrastní látky. U kolenních a středních kloubů bývá před aplikací radionuklidu (rhenia) nutné odsátí výpotku z kloubní dutiny, přítomnost malého objemu výpotku ale podpoří rovnoměrné difúzní promísení s radiofarmakem v kloubní dutině. Aplikace u kolenních kloubů se standardně provádí bez rentgenové kontroly, přítomnost jehly v kloubní dutině je evidentní při odsátí kloubní tekutiny, následně je možné aplikovat poloviční množství kortikosteroidu (Depomedrol 40 mg) s 1% Mesocainem (3 ml) a radionuklid (yttrium) při důsledné ochraně kožního povrchu sterilním tamponem. K uzavření punkčního kanálu a k proplachu jehly se využívá zbylé množství objemu kortikoidu s Mesocainem. (Obr. 6)

U malých kloubů je kloubní dutina sama o sobě malého objemu, při otoku synovie se prostor ještě zmenší, proto je aplikace radiofarmaka do kloubu značně obtížná. Aby nedošlo k poranění souvisejících struktur (cévy, nervy, šlachy, šlachové pochvy) nebo k extraartrikulární aplikaci, je vhodné postupovat pod skiaskopickým nebo sonografickým vedením, což eliminuje nutnost aplikace kontrastní látky a dávku ozáření během aplikace. ³

Na našem pracovišti využíváme první zmíněné. Zavedení jehly do kloubu musí být provedeno za sterilních podmínek, u senzitivních jedinců po aplikaci lokální kožní anestezie. Poloha jehly v menších kloubech může být tedy snadno kontrolována rentgenem pod skiaskopií, jehla je nejmenší šíře 22G. Punkční tunel by měl být přímý, bez nutnosti „sondování“ jehlou. Užitečné je právě podání malého množství kontrastní látky k zobrazení kloubní dutiny a ujištění se o intraartikulární aplikaci. Poté následuje aplikace radiofarmaka (do malých kloubů často s přetlakem) a uzavření punkčního kanálu roztokem kortikoidu s Mesocainem. Opět následuje sterilní krytí místa vpichu a při tlaku na sterilní tampon 3x pasivní pohyb kloubem (flexe/extenze), výměna sterilního tamponu a poté by měla následovat imobilizace ošetřeného kloubu na 2–3 dny (rigidní ortéza, Gilchristův závěs, alu–dlaha…). Pokud je imobilizována dolní končetina u pacientů s trombofilií či po prodělané tromboembolické komplikaci, aplikuje se zároveň Fraxiparine s.c. v profylaktické dávce dle hmotnosti pacienta a 2 injekce dostává pacient s sebou domů k aplikaci po 24 hodinách. (Obr. 7, 8, 9, 10, 11)

S pacientem jsme po aplikaci domluveni na telefonické konzultaci subjektivních pocitů po 4 dnech od aplikace. Kontrola ve spádové ortopedické nebo revmatologické ambulanci bývá po 2–3 týdnech, další kontroly závisí na vývoji obtíží. Pokud recidivuje v kolenním kloubu výpotek, bývá většinou želatinózní konsistence oproti výpotku před RSO. Odsátí výpotku je však doporučeno nejdříve 3 měsíce po aplikaci radiofarmaka, včetně instilace kortikoidu, který mívá ve většině případů výborný efekt, neboť kortikoid-rezistentní vrstva synovie byla radionuklidem rozrušena a eliminována. U některých pacientů je vhodná následná fyzioterapie (posílení svalů kolem kloubu, strečink, …). (Graf 1, Graf 2, Obr. 12)

Re-radiosynoviortéza (re-RSO)

Pokud není efekt po první aplikaci uspokojivý, je možné RSO zopakovat nejdříve po 6 měsících, dříve není možné výsledek primární aplikace hodnotit. Je známo, že při první aplikaci radiofarmaka do malého kloubu je nutné vyvinout tlak, aby se veškeré množství aplikovalo do edémem zúženého kloubního prostoru, při sekundární aplikaci jde aplikace mnohem snáz. Re-RSO je nutná také v případě primárně rozsáhlého zmnožení klků na povrchu synovie – „coral reef“ (nejčastěji v kolenním kloubu, dáno též množstvím synoviální tekutiny v kloubu vyšším než 70 ml), kdy standardní dávka nepokryje celý povrch. Standardní dávku nelze navýšit z důvodu rizika nežádoucích účinků.

O možnosti re-RSO vždy pacienta před primární aplikací informujeme.

Každá terapeutická metoda může mít nežádoucí účinky, RSO též. Mezi možné, velmi zřídka se vyskytující nežádoucí účinky řadíme reakci organismu na radiofarmakum v podobě synovitidy, popř. lokální nekrózu tkáně při návratu radiofarmaka punkčním kanálem, což lze eliminovat proplachem jehly kortikoidem s Mesocainem.

Absolutní kontraindikací metody je těhotenství a kojení, septický zánět kloubu či zánět kožního povrchu, ruptura popliteální cysty, kterou lze vyšetřit ultrasonograficky. Relativní kontraindikace je RSO u pacientů pod 20 let z důvodu vývoje chrupavky a přítomnosti růstové tkáně v blízkosti kloubu, masivní hemartros, operační výkon kloubu v době kratší než 6 týdnů. ³

 

VÝSLEDKY

Hodnocení výsledků radiosynoviortézy kloubů v letech 2022–2023

K hodnocení klinického efektu RSO jsme vybrali pacienty ošetřené v letech 2022 a 2023. V tomto období bylo celkem provedeno 71 RSO. V roce 2022 se jednalo o 45 výkonů (42x kolenní kloub, 1x radiokarpální, 1x ramenní a 1x metakarpofalangeální kloub), v roce 2023 26 výkonů (22x kolenní kloub, 1x loket a 3x metakarpofalangeální klouby). Při hodnocení výsledků 1 rok po výkonu jsme se u kolenních kloubů zaměřili především na výskyt recidiv výpotku. U středních a malých kloubů jsme posuzovali míru otoku, bolest a rozsah pohybu daného kloubu.

Kolenní klouby

• Zcela spokojeno: 39 pacientů (61 %).
• Mírná recidiva výpotku: 10 pacientů (16 %) s nejvýše dvěma epizodami vyžadujícími punkci. Přesto pacienti uvedli celkové zlepšení bolestí, ústup otoků (tj. pokles množství synoviální tekutiny) a lepší rozsah pohybu.
• Opakovaná tvorba výpotků: 7 pacientů (11 %) zaznamenalo přetrvávající potíže.
• Re-radiosynovektomie: Zvolilo ji 8 pacientů (12 %). U 4 z nich (50 %) došlo po opakovaném výkonu k odeznění obtíží, u zbývajících 4 (50 %) se výpotky sice objevovaly nadále, ale podle zdravotnické dokumentace se jednalo o menší objemy než předtím.

 

Malé a střední klouby

Za oba roky jsme zaznamenali 7 aplikací. Po jednom roce od výkonu:

• 4 pacienti (57 %) vykázali celkové zlepšení (ústup otoku, zmírnění bolesti, lepší hybnost).
• 1 pacient (14,3 %) měl nadále bolesti, i když došlo ke zmenšení otoku a zlepšení pohyblivosti.
• 1 pacient (14,3 %) byl bez bolestí, avšak s přetrvávajícím otokem a omezením rozsahu pohybu.
• 1 pacient (14,3 %) nepozoroval po RSO žádné zlepšení.

(Graf 3, 4, 5, 6, 7, 8)

 

DISKUZE

Dle studie Rampon a spol. ⁴ došlo dva roky po aplikaci yttria u pacientů s revmatoidní artritidou u 38 % ke kompletní eliminaci otoku, u 46 % k částečné eliminaci otoku, u 88 % pacientů zmizela bolestivost kloubu, v 71 % se minimalizoval deficit extenze. Určitá úleva od obtíží po 3–4 letech od RSO bez následného operačního zákroku je udávána u 72 % pacientů, u dalších 15 % pacientů došlo k efektu po re-RSO. Nepříznivé výsledky byly zejména u kloubních nestabilit a u axiálních defigurací kolenních kloubů.

Po aplikaci rhenia do zápěstí došlo dle studie Rampon a spol. ⁴ ke kompletní remisi či znatelnému zmizení lokálního zánětu u 67 % pacientů, po 1 roce u 66 %, po 2 letech přetrvával efekt u 63 %. Při re-RSO u 13 zápěstí byl efekt pozitivní u 54 % po 6 měsících, po 1 roce přetrvával efekt u 38 % pacientů. Celkem se hodnotí úspěšnost 50–60 %.

Dále studie ³ zjistila po roce od aplikace erbia do kloubů ruky velmi dobré a dobré výsledky u 54 % pacientů z celkového počtu 1261. O rok později proběhla další studie ³ s 244 pacienty, u nichž po roce byly výborné a dobré výsledky zaznamenány v 58 %. Výsledky byly též patrné při rentgenových kontrolách. V 80. letech R. Gamp ⁵ shledal u 113 metakarpofalangeálních kloubů 70 % úspěšných výsledků po 6 měsících od aplikace, po roce 68 %, po 2 letech 64 %. Po RSO u 41 proximálních interfalangeálních kloubů po půl roce zlepšení u 54 %, po roce u 68 %, po 2 letech u 41 %.

Ve studii Miszczyka et al. ⁶, která zahrnovala 394 RSO kolen s použitím ⁹⁰Y yttrium koloidu, z toho 73 případů revmatoidní artritidy, došlo k úlevě od bolesti u 81 % pacientů po 6 měsících, 33 % s úplnou úlevou od bolesti, a u 87 % po 1 roce. Pravděpodobnost relapsu bolesti u pacientů s revmatoidní artritidou byla 15 % po 6 měsících a 27 % po 12 měsících. Ve studii Liepe et al. ⁷ bylo porovnáno 99 RSO kolen s 46 intraartikulárními aplikacemi kortikoidu do kolene. Úleva od bolesti po 3 měsících byla u 86 % pro RSO oproti 67 % po aplikaci kortikoidu. Po 6 a 12 měsících byly hodnoty 72 % oproti 46 % a 46 % oproti 21 %. (Tab. 3)

Když jsme klinické výsledky RSO zahraničních studií porovnali s našimi výsledky za období 2022 a 2023, přestože náš soubor středních a malých kloubů není početný, došli jsme při hodnocení klinického stavu kloubů 6 měsíců i rok po aplikaci k obdobným hodnotám. Kompletovali jsme údaje ze subjektivního hodnocení RSO pacientem s výsledky objektivního stavu kloubu při fyzikálním vyšetření, kontrolní zobrazovací vyšetření nebylo indikováno. Dominoval příznivý efekt RSO kolenního kloubu, avšak i RSO malých a středních kloubů hraje významnou roli v terapeutickém procesu vedoucímu ke zlepšení zdravotního stavu pacientů.

Do budoucna bychom rádi navýšili počty RSO kolenních a zejména středních a malých kloubů, a tím rozšířili spolupráci s ortopedy a revmatology. Ačkoliv se jedná o starší metodu, jistě najde své uplatnění i v dalších letech.

 

ZÁVĚR

 

RSO je specializovaná metoda používaná ve vybraných centrech.

Objektivně lze účinek u pacientů hodnotit kontrolní scintigrafií, vizuálně eliminací otoku a hyperemického erytému, palpačně zlepšením rozsahu pohybu a nepřítomností či minimalizací výpotku. Subjektivně je popisováno zmírnění algických obtíží, ústup pnutí a tlaku v kloubu a zvětšení rozsahu pohybu v kloubu.

Na našem pracovišti jsou výsledky RSO kloubů srovnatelné s daty publikovanými v zahraničních studiích. ^{3,4,5,6.7,8,9,10}

 

Obrazová dokumentace:

Fotografie – z archivu MUDr. Ivy Melounové

Obrázek 1 – MUDr. Jana Dumková, Ph.D., Království elektronové mikroskopie, e-learning, Ústav histologie a embryologie, LFMU

Další obrázky – z archivu zdravotnického zařízení Nemocnice Havlíčkův Brod, p. o.