Mycoplasma pneumoniae vyvolaný raš a mukozitída u detí – retrospektívna analýza

Souhrn

Mycoplasma pneumoniae vyvolaný raš a mukozitída (MIRM) patrí medzi relatívne nedávno opísané a zriedkavé ochorenia, ktoré sa vyskytuje predovšetkým v detskom a adolescentnom veku. Presná incidencia MIRM zatiaľ nie je známa, čo spolu s variabilným klinickým obrazom výrazne sťažuje diagnostiku v klinickej praxi nielen pediatria, ale aj dermatológa. MIRM sa typicky manifestuje rozsiahlou mukozitídou s výraznými a ojedinele sa vyskytujúcimi vezikulobulóznymi a/alebo terčovitými eruptívnymi prejavmi na koži. Klinický obraz MIRM je charakteristický postihnutím 2 a viac orgánových systémov, vrátane očí, ústnej dutiny, nosa, gastrointestinálneho a močovopohlavného systému, pričom kožné postihnutie býva mierne alebo môže úplne absentovať. V súčasnosti neexistujú jednotné odporúčania týkajúce sa klinického manažmentu a liečby pacienta. Na základe publikovaných údajov je väčšina pacientov liečená kombináciou cielenej antibiotickej terapie a imunointervenčnej liečby, najčastejšie systémovými kortikosteroidmi
a/alebo intravenóznymi imunoglobulínmi, pričom tento prístup sa javí ako účinný. V predkladanom článku prezentujeme retrospektívnu analýzu nášho súboru pacientov, u ktorých sme diagnostikovali a liečili MIRM,  a zároveň poskytujeme prehľad aktuálnych poznatkov o tomto ochorení.

Klíčová slova:

Mycoplasma pneumoniae – mukozitida – pediatrický pacient – MIRM – kožné lézie – raritné kožné ochorenia

Úvod

Mycoplasma pneumoniae je častým patogénom spôsobujúcim infekcie respiračného traktu v pediatrickej populácii. Infekcia sa šíri kvapôčkami uvoľňovanými z horných a dolných dýchacích ciest, pričom inkubačná doba sa pohybuje medzi jedným až troma týždňami.⁽¹⁾ Samotná expozícia patogénu môže vo väčšine prípadov viesť len k asymptomatickému nosičstvu bez rozvoja klinických príznakov. Pri symptomatickom priebehu sa ochorenie najčastejšie manifestuje tracheobronchitídou, ktorá sa obvykle objavuje po 2 –⁠ 3 týždňovej inkubačnej dobe.⁽²⁾ Medzi typické klinické prejavy patria: horúčka, bolesť hlavy, suchý kašeľ. Až v 40 % pacientov starších ako 5 rokov sa môže rozvinúť atypická pneumónia.^(1,2)

Mycoplasma pneumoniae je taktiež schopná pôsobiť ako superantigén a môže vyvolať dysreguláciu imunitného systému a spúšťať imunopatologické a zápalové reakcie, ktoré sú často spojené s kožnými prejavmi. Tie sa vyskytujú až u 25 % pacientov infikovaných týmto patogénom.⁽²⁾ Prospektívna kohortová štúdia detí s aktívnou komunitnou pneumóniou vyvolanou Mycoplasma pneumoniae potvrdila, že 22,7 % detí má  mukokutánne prejavy.⁽³⁾

Z hľadiska cielenej antibiotickej liečby infekcie vyvolanej Mycoplasma pneumoniae u pediatrických pacientov väčšina autorov odporúča ako preferovanú liečbu prvej línie makrolidové antibiotiká (5 –⁠ 10 dní podľa typu použitej molekuly), pri rezistencii na tento typ antibiotík možno zvážiť liečbu fluorochinolónmi alebo tetracyklíny (vždy s prihliadnutím na vekové obmedzenia a pomeru prínosu a rizika).⁽⁴⁾

Pojem Mycoplasma pneumoniae vyvolaný raš a mukozitída (MIRM) bol prvýkrát použitý v roku 2015, kedy autori Canavan a kol. navrhli, aby sa toto ochorenie považovalo za samostatný klinický syndróm.⁽⁵⁾ Vo svojej štúdii analyzovali 202 prípadov pacientov s mukokutánnym postihnutím, u ktorých bola potvrdená infekcia Mycoplasma pneumoniae. Na tomto súbore pacientov preukázali, že ochorenie môže prebiehať s rôznym stupňom postihnutia kože, slizníc alebo aj bez kožných prejavov. Zároveň potvrdili odlišnú morfológiu klinického obrazu ochorenia, ktorá nezodpovedala dovtedy etablovaným diagnózam (Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza, erythema multiforme). Autori dospeli k záveru, že MIRM má vo všeobecnosti miernejší priebeh, priaznivejšiu prognózu s minimálnym výskytom trvalých následkov a najmä nižšiu mortalitu pacientov.^(5,6) Uvedený pojem sa v posledných rokoch etabloval najmä v pediatrickej dermatológii, aj keď presný terapeutický algoritmus sa zatiaľ nestanovil.

Materiál a metódy

Uskutočnili sme retrospektívnu analýzu pediatrických pacientov s MIRM, ktorí boli hospitalizovaní na Klinike detí a dorastu Univerzitnej nemocnice Martin a na Detskej klinike Fakultnej nemocnice s poliklinikou F. D. Roosevelta v Banské Bystrici v rokoch 2024 –⁠ 2025. Medzi inklúzne kritéria patrili: vek pod 18 rokov, potvrdená infekcia vyvolaná baktériou Mycoplasma pneumoniae  (PCR, kultivačne alebo sérologicky) a splnenie diagnostických kritérií MIRM (mukozitída s výraznými a ojedinele sa vyskytujúcimi vezikobulóznymi a/alebo terčovitými eruptívnymi prejavmi na koži, postihnutie ≥ 2 orgánových systémov, klinicky alebo laboratórne potvrdená atypická pneumónia). Pacienti, ktorí tieto kritéria nespĺňali alebo u ktorých existovali diagnostické pochybnosti, boli zo súboru vylúčení. Súhlas s uverejnením klinických fotografií bol získaný od pacienta a jeho zákonného zástupcu.

Výsledky

Základná charakteristika súboru

Súbor pozostával zo 4 pediatrických pacientov, z toho 3 mužského (75 %) a 1 ženského pohlavia (25 %). Priemerný vek pacientov v čase diagnostiky MIRM bol 14,3 roka. V úvode ochorenia sa u všetkých pacientov objavili prodromálne prejavy (febrílie a respiračné symptómy). Následne sa rozvinula konjunktivitída  u 75 % pacientov, postihnutie slizníc dutiny ústnej (gingivostomatitída) u 75 % pacientov, ulcerácie slizníc pier u všetkých pacientov, genitálne ulcerácie u 75 % pacientov a u všetkých pacientov bolo prítomné ojedinelé kožné postihnutie v rozsahu < 10 % povrchu tela. U dvoch pacientov (50 %) sa vyskytla úplná intolerancia perorálneho príjmu. Niektoré klinické prejavy u našich pacientov sú fotograficky zdokumentované na obrázkoch 1 a 2.

U všetkých pacientov bola laboratórne potvrdená infekcia vyvolaná Mycoplasma pneumoniae (75 % sérologická pozitivita protilátok, 25 % PCR pozitivita zo spúta, 50 % pozitívna kultivácia z bronchoalveolárnej laváže). U troch pacientov boli známky postihnutia pľúcneho parenchýmu prítomné aj na HRCT pľúc (u 1 pacienta toto vyšetrenie nebolo realizované).

Liečba MIRM

Všetci pacienti boli manažovaní multidisciplinárne v spolupráci pediatra, oftalmológa, imunológa a dermatológa. Po potvrdení infekcie vyvolanej Mycoplasma pneumoniae boli všetci pacienti liečení cielenou antibiotickou terapiou. U troch pacientov bola zvolená liečba klaritromycínom. Jeden pacient bol spočiatku taktiež liečený klaritromycínom, ktorý bol však pre úvodné podozrenie na liekmi indukované ochorenie a svoju neefektivitu pri progresii respiračnej infekcie ešte pred hospitalizáciou vysadený všeobecným pediatrom, následne bol pacient nastavený na terapiu ciprofloxacínom.

Na základe v tom čase dostupných terapeutických odporúčaní pre liečbu MIRM bola u troch pacientov indikovaná imunointervenčná liečba systémovými kortikosteroidmi. U jedného pacienta bola pre rýchlu progresiu klinického stavu s rozsiahlou mukozitídou (s úplnou intoleranciou perorálneho príjmu) najskôr indikovaná imunosupresívna liečba intravenóznymi imunoglobulínmi (IVIG) s následným prechodom na systémové kortikosteroidy (KS). Po podaní imunointervenčnej liečby (KS, IVIG) bolo u všetkých našich pacientov pozorované rýchle klinické zlepšenie s ústupom febrilít, zlepšením hojenia ulcerácií dutiny ústnej a genitálu, ústupom orálnej gingivostomatitídy, konjunktivitídy a zastavením tvorby nových kožných prejavov. Na uvedenej liečbe došlo postupne u všetkých pacientov k úprave klinického stavu ad integrum, pričom u žiadneho pacienta sa neobjavil relaps ochorenia. Základná charakteristika a liečba MIRM u našich pacientov je znázornená v tabuľke 1.

Diskusia

MIRM patrí medzi zriedkavé ochorenia, a preto je jeho správna identifikácia v klinickej praxi náročná. Navyše stále nejde o dobre známu klinickú nozologickú jednotku, ktorá často nie je prítomná ani v diferenciálnodiagnostických rozvahách. Postihuje predovšetkým pediatrických pacientov s predominanciou mužského pohlavia (66 % mužov). Medzi prodromálne príznaky patria kašeľ, celková slabosť a horúčka, ktoré sa objavujú približne jeden týždeň pred klinickým nástupom ochorenia (priemer 8 ± 5 dní).⁽⁵⁾ Nami analyzovaný súbor zahŕňal len malý počet pacientov, čo poukazuje na jeho raritný charakter. Častejší výskyt MIRM sme zaznamenali u pacientov mužského pohlavia. U všetkých pacientov predchádzali samotnému nástupu ochorenia prodromálne symptómy vo forme febrilít a kašľa, čo korešponduje s prejavmi mykoplazmovej infekcie ako aj s publikovanými dátami. Klinický obraz našich pacientov s MIRM bol charakteristický dominantným postihnutím dutiny ústnej pri len miernom kožnom postihnutí a zároveň postihnutím viacerých orgánových systémov (dutina ústna, genitál, oči) u všetkých pacientov. Tento nález je v súlade s publikovanými sériami, kde je ochorenie najčastejšie charakterizované mukozitídou s výraznými a ojedinele sa vyskytujúcimi vezikulobulóznymi a/alebo terčovitými eruptívnymi prejavmi na koži.⁽⁷⁾ Klinický obraz MIRM je charakteristický postihnutím ≥ 2 orgánových systémov, vrátane očí, úst, nosa, gastrointestinálneho a močovopohlavného systému, pričom postihnutie kože býva mierne alebo môže úplne absentovať.⁽⁵⁾
Dostupné údaje naznačujú, že výskyt MIRM má sezónny charakter a je častejší počas zimných a jarných mesiacov, hoci sa môže vyskytnúť aj v sporadických epidémiách.⁽⁸⁾

Patogenéza MIRM sa odlišuje od ochorení, ako sú erythema multiforme, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (napriek podobnosti kožného nálezu), zároveň má MIRM výrazne priaznivejšiu prognózu.⁽⁷⁾ Medzi diagnostické odlišnosti MIRM patria:⁽⁵⁾

1. odlišná morfológia charakterizovaná výraznou mukozitídou –⁠ ak je prítomné kožné postihnutie, manifestuje sa ojedinelými vezikulobulóznymi a/alebo terčovitými eróziami;

2. miernejší priebeh ochorenia s menej častým výskytom dlhodobých následkov a nízkou mortalitou;

3. patofyziológia odlišná od iných ochorení zo spektra erythema multiforme, vrátane priamej kožnej infekcie;

4. potenciálne odlišné terapeutické prístupy. 

Navrhované diagnostické kritériá pre MIRM a jeho varianty uvádzame v tabuľke 2.⁽⁵⁾

Presná patogenéza MIRM v súčasnosti nie je úplne objasnená. Predpokladaný mechanizmus spočíva v tom, že po infekcii vyvolanej Mycoplasma pneumoniae nastáva proliferácia polyklonálnych B-lymfocytov a tvorba špecifických protilátok a imunokomplexov, ktoré sa ukladajú v koži. Následne dochádza k aktivácii cytotoxických T-lymfocytov, ktoré indukujú poškodenie kožného tkaniva.^(3,5) Ďalšou navrhovanou hypotézou je mechanizmus molekulárnej mimikry medzi mykoplazmovými P1-adhéznymi molekulami a keratinocytmi, ktorý môže potenciálne viesť k poškodeniu sprostredkovanému protilátkovou odpoveďou alebo cytotoxickými T-lymfocytmi.⁽³⁾ Okrem toho sa predpokladá, že genetická predispozícia môže zohrávať úlohu najmä v prípadoch recidív MIRM a u prípadov s familiárnym výskytom ochorenia.⁽⁵⁾

V súčasnosti sú publikované kazuistiky a hlásenia o výskyte MIRM zriedkavé a skutočná incidencia ochorenia môže byť výrazne podhodnotená. Ochorenie preto zostáva veľmi ťažko diagnostikovateľné nielen pre pediatrov, ale aj dermatológov. V klinickej praxi sa často zamieňa za liekmi vyvolané kožné erupcie, erythema multiforme (EM), liekmi vyvolaný Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) alebo toxickú epidermálnu nekrolýzu (TEN) (tab. 3).^(7,9) MIRM sa najčastejšie vyskytuje u detí a adolescentov, pričom má výrazne priaznivejšiu prognózu a nižšiu mortalitu než liekmi vyvolaný SJS alebo TEN.^(5,9) Tieto ochorenia sa vyskytujú najmä u dospelých pacientov a sú spojené s nepriaznivejšou prognózou a vyššou mortalitu.⁽¹⁰⁾ Keďže stanovenie diagnózy len na základe samotných klinických prejavov býva náročné, v praxi je potrebná najmä kombinácia detekcie pôvodcu a podrobného odberu anamnézy. Okrem toho je MIRM len zriedkavo asociovaný s poruchou funkcie pečene a obličiek alebo so vznikom encefalopatie.⁽⁷⁾

V niektorých prípadoch môžu byť kožné prejavy MIRM sprevádzané tvorbou pľuzgierov, ktoré môžu imitovať infekciu vyvolanú vírusom herpes simplex (HSV). HSV infekcia typicky spôsobuje vezikulózny exantém, ktorý sa môže objaviť na trupe, končatinách, perách aj v ústnej dutine. Pri MIRM možno pozorovať hemoragické krusty na perách, avšak koincidencia s HSV infekciou je popisovaná len zriedkavo a vo väčšine prípadov bola vylúčená.⁽⁷⁾

Ďalšou samostatnou jednotkou v diferenciálnej diagnostike MIRM je reaktívna infekčná mukokutánna erupcia (RIME). Táto klinická entita bola donedávna považovaná za MIRM, ktorý bol historicky opísaný ako prvý. Avšak prípady, pri ktorých bola spúšťačom infekcia vyvolaná iným patogénom než Mycoplasma pneumoniae, viedli k zavedeniu samostatného odborného termínu. Ide o závažnú mukokutánnu reakciu na infekčnú noxu, ktorá postihuje najmä deti a adolescentov. Klinický obraz sa výrazne prekrýva s MIRM a zahŕňa prodromálne príznaky infekčného ochorenia, erozívnu mukozitídu ≥ 2 slizníc a kožné postihnutie vo forme vezikulobulóznych a/alebo terčovitých lézií, ktoré však môžu aj absentovať.^(11,12) Spúšťačom môžu byť rôzne bakteriálne či vírusové infekcie; v literatúre boli opísané aj kazuistické prípady RIME asociované s infekciou vírusom SARS-CoV-2.⁽¹³⁾ Medzi najčastejších vyvolávateľov RIME patria respiračné infekcie, najmä Chlamydophila pneumoniae, vírus influenzy typu B, entero -⁠ a rinovírusy, ľudský metapneumovírus a vírus parainfluenzy. Menej často sa uplatňujú aj ďalšie vírusové infekcie, napríklad vírus varicella zoster, vírus hepatitídy A, Epsteinovej-Barrovej vírus, cytomegalovírus či HHV-6.⁽¹⁴⁾

Vzhľadom na to, že MIRM patrí medzi nedávno opísané klinické syndrómy, doposiaľ neexistujú jednoznačné odporúčania pre klinický manažment a liečbu pacientov. Z hľadiska patogenézy sa zdá, že liečba zameraná na zápalovú kaskádu vyvolanú Mycoplasma pneumoniae je efektívnejšia ako len samotná antimikrobiálna terapia.⁽⁷⁾ Všetci pacienti z nášho súboru boli liečení cielenou antibiotickou liečbou zameranou na infekciu vyvolanú Mycoplasma pneumoniae (klaritromycín, ciprofloxacín) a po stanovení diagnózy MIRM im bola indikovaná imunointervenčná liečba (KS, KS a IVIG). Napriek variabilite použitej antibiotickej a imunointervenčnej liečby sme u všetkých pacientov zaznamenali priaznivé klinické zlepšenie stavu s postupnou regresiou všetkých symptómov. Tieto nálezy sú v súlade s publikovanými kazuistickými sériami, kde je väčšina pacientov liečená kombináciou cielenej antibiotickej terapie (makrolidy, fluorochinolóny, tetracyklíny) a imunointervečnej liečby –⁠ KS a/alebo IVIG.^(5,7,14) Štúdie naznačujú, že liečba KS zlepšuje rekonvalescenciu, skracuje trvanie horúčky a zároveň potláča zápalovú odpoveď.

IVIG zmierňujú mukozitídu a ďalšie klinické prejavy. Kombinovaná liečba KS a IVIG vedie k rýchlemu poklesu horúčky (do 24 hodín) a k zmierneniu symptómov v priebehu
2–8 dní. Detskí pacienti, ktorí neboli liečení KS alebo boli liečení len monoterapiou (KS alebo IVIG), mali spravidla dlhšie trvanie horúčky a kožných či slizničných prejavov. Skoré použitie cyklosporínu môže byť taktiež účinné pri liečbe MIRM.⁽⁷⁾ Podporná liečba pacientov zahŕňa liečbu bolesti, hydratáciu pacienta a lokálnu liečbu slizničných prejavov.

Prevažná väčšina pacientov dosiahne úplné uzdravenie, pričom relaps ochorenia býva zriedkavý (8 % prípadov).⁽⁵⁾ V našom súbore sme u všetkých pacientov pozorovali úpravu klinického stavu ad integrum, bez relapsu ochorenia. Tento priebeh je v súlade s publikovanými dátami, ktoré naznačujú, že MIRM má vo všeobecnosti priaznivú prognózu.

Limitácia štúdie

Za limitáciu našej štúdie považujeme retrospektívny charakter a malý počet zaradených pacientov, u ktorých bol diagnostikovaný MIRM, ktorí nemusia plne reprezentovať celé spektrum klinických prejavov tohto ochorenia. Táto skutočnosť obmedzuje možnosť generalizácie našich zistení a ich aplikovateľnosť v klinickej praxi. Diskusia o potenciálnych terapeutických prístupoch navyše vychádza len z obmedzeného počtu publikovaných kazuistík, pričom v súčasnosti stále chýbajú jednoznačné terapeutické odporúčania liečby MIRM. Z tohto dôvodu bol terapeutický manažment našich pacientov založený na dovtedy dostupných vedomostiach liečby tohto ochorenia.

Záver

Podľa našich vedomostí ako prvý kolektív autorov na Slovensku a aj v Česku predkladáme retrospektívny súbor pacientov s MIRM. U všetkých detských pacientov bola potvrdená infekcia vyvolaná Mycoplasma pneumoniae s respiračnými prejavmi. Naše výsledky naznačujú, že ochorenie sa typicky manifestuje mukokutánnymi prejavmi, postihuje ≥ 2 orgánové systémy a kožné postihnutie býva spravidla mierne. V našom súbore viedla kombinovaná cielená antibiotická a imunointervenčná liečba, ktorá je v súčasnosti najčastejšie odporúčaná v literatúre, k priaznivej klinickej odpovedi pacientov.