Systémový lupus erythematodes – co přináší doporučení pro terapii kožních projevů z pohledu revmatologa?

Souhrn

Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické autoimunitní zánětlivé onemocnění s heterogenní manifestací od mírných kožně-kloubních forem spojených s imunologickými abnormalitami až po život ohrožující stavy s rychlou progresí orgánového postižení. Současná doporučení pro terapii vycházející z nadnárodních evropských a amerických doporučených postupů kladou důraz na kombinovanou glukokortikoidy šetřící imunosupresivní terapii včetně biologické terapie. Doporučení zohledňují nejen závažnost orgánových projevů, ale také jejich specifika. Cílem terapie je dosažení remise, nebo alespoň nízké aktivity onemocnění, prevence vzplanutí choroby a omezení kumulace orgánového poškození a jejich včasný záchyt. Prevence komorbidit a jejich včasný záchyt se stal další prioritou. Kožní postižení u SLE je jednak specifické (akutní, subakutní a chronický lupus), ale i nespecifické. Kožní projevy jsou zřídka život ohrožující, mohou však výrazně zhoršovat kvalitu života nemocných.

Klíčová slova:

biologická léčba – systémový lupus erythematodes – kožní projevy

ÚVOD
Systémový lupus erythematodes (SLE) je chronické, multisystémové autoimunitní onemocnění s heterogenními klinickými projevy, variabilním průběhem a v čase narůstajícím rizikem kumulativního orgánového poškození. Spektrum manifestací zahrnuje mírné kožní, muskuloskeletální a hematologické projevy až po závažné potenciálně život ohrožující orgánové komplikace zejména lupusovou nefritidu (LN) a neuropsychiatrické projevy. Včasná diagnostika a adekvátní terapie, odvíjející se od nejzávažnějšího orgánového postižení, jsou klíčové pro dobrou prognózu nemocných a prevenci vzniku nevratného poškození [3]. Pravidelné kontroly se zhodnocením klinické aktivity onemocnění, úpravou léčebné strategie s přihlédnutím k fenotypu choroby, komorbiditám, reprodukčním plánům, infekčnímu riziku a preferencím pacienta se staly pilířem přepracovaných doporučení pro terapii EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) a amerických ACR (American College of Rheumatology). Tato doporučení zdůrazňují význam bazální terapie hydroxychlorochinem (HCQ) a omezení expozice glukokortikoidům spojené s včasným nasazením konvenční imunosupresivní nebo biologické léčby tam, kde samotný HCQ není dostačující k dosažení remise, nebo alespoň nízké aktivity onemocnění [4, 10].

Kožní projevy u SLE tvoří nesourodou skupinu typických a atypických projevů a po artralgiích patří k nejčastějším orgánovým projevům onemocnění. Udává se, že až 25 % má postižení kůže jako první projev SLE [5, 14].

Klasifikační kritéria EULAR/ACR pro SLE 2019

Původní klasifikační kritéria ACR z roku 1982 prošla opakovanými revizemi až do současné podoby klasifikačních kritérií EULAR/ACR 2019 (schéma 1).

Jejich vývoj odráží pokrok diagnostických postupů a data získaná z nadnárodních kohort sledujících pacienty se SLE. Cílem klasifikačních kritérií je standardizovaná identifikace pacientů se SLE na základě klinických i laboratorních projevů, zejména pro potřeby výzkumu a srovnatelnosti klinických studií. Diagnóza SLE však zůstává klinickým rozhodnutím. Tvorba klasifikačních kritérií probíhala v několika fázích za mezinárodní spolupráce více něž dvouset expertů různých specializací podílejících se na péči o nemocné se SLE. Původní soubor obsahoval 145 možných parametrů, z nichž byla identifikována nejvhodnější kritéria z hlediska senzitivity a specificity. Vstupním kritériem byla stanovena pozitivita antinukleárních protilátek (ANA). Bez splnění tohoto vstupního kritéria nelze podle kritérií EULAR/ACR 2019 SLE klasifikovat. Vlastní skórovací systém zahrnuje klinické projevy a laboratorní nálezy včetně imunologických parametrů, rozdělené do jednotlivých domén. Klasifikační kritéria EULAR/ACR 2019 vykazují vysokou senzitivitu i specificitu pro klasifikaci SLE a umožňují jeho odlišení od jiných autoimunitních revmatologických onemocnění [2].

KOŽNÍ PROJEVY U SLE

Kožní projevy u SLE vykazuje až 80 % pacientů a u 25 % z nich je to první příznak onemocnění [5, 9, 12]. Jedná se heterogenní skupinu typických a atypických projevů. Typické projevy spojené s histologickým nálezem mohou usnadnit diagnózu, nicméně atypické projevy nebo tam, kde je histologický nález nevýtěžný, mohou představovat diferenciálně diagnostický problém. Důležité je odlišit lupus erythematodes, tedy onemocnění omezené na kůži bez jiných systémových či imunologických abnormalit od SLE, který splňuje klasifikační kritéria dle EULAR/ ACR 2019 a je spojen s imunologickými i orgánovými projevy [2, 15].

Fotosenzitivita je poměrně častým projevem SLE a dříve byla i součástí starších klasifikačních kritérií. Kožní manifestace shrnuje Gillianova klasifikace kožních manifestací u SLE a pokrývá jak specifické, tak nespecifické kožní projevy (tab.1) [5]. Specifické kožní projevy leze rozdělit do tří základních skupin na akutní (ACLE), subakutní (SCLE) a chronický lupus erythematodes (CCLE) [5, 7].

Specifické kožní projevy

Akutní kožní lupus (ACLE) může mít nejčastěji lokalizovanou anebo vzácněji generalizovanou formu. Mezi typický projev lokalizované formy patří motýlovitý erytém (malar rash) v oblasti obličeje, který pokrývá oblast tváří s přechodem přes nos a důsledným vynecháním nazolabiálních rýh (obr. 1).

Generalizovaný ACLE může mít podobu povrchového erytému morbiliformního typu nebo klinický obraz připomínající toxickou epidermální nekrolýzu. ACLE je nutné rozlišit diferenciálně diagnosticky od seboroické či kontaktní dermatitidy, rosacey, flushe u karcinoidiu a dalších kožních biopsií. Typickým histologickým nálezem je přítomnost apoptotických keratinocytů, vakuolizace buněk bazální vrstvy epidermis, lyfohistiocytární infiltrát v dermis s depozity mucinu, nicméně nález může být velmi diskrétní [7, 13].

Subakutní kožní lupus (SCLE) má ve většině případů vzhled papuloskvamózních ložisek bez známek jizvení lokalizovaných na kůži šíje, horní část trupu a končetinách. Erytematoskvamózní projevy bývají anulárního uspořádání (obr. 2), někdy mohou připomínat psoriázu.

Méně obvyklé varianty jsou vezikulobulózní anulární ekzantém nebo erytema multiforme podobný ekzantém. SCLE ve srovnání s diskoidním lupusem má v histologickém nálezu méně hyperkeratóz, lymfocytární infiltrát je více v superficiálních vrstvách. Depozita mucinu jsou lokalizovaná v dermis. Ztluštění bazální membrány je minimální, či úplně chybí. Imunohistopatologické vyšetření prokazuje v oblasti juknční zóny bazální membrány zrnitá depozita imunoglobulinů (IgG) a složek komplementu C1 a C3 (pozitivní pruh –⁠ lupus band test). SCLE se může vyskytovat nejen u SLE, ale také u léky indukovaného lupusu, kde jeho projevy mohou být rozsáhlejšího charakteru a většinou odeznívají po vysazení kauzálního léku, který lékový LE vyvolal. Dalšími klinickými jednotkami, od kterých je SCLE nutno odlišit, může být psoriáza, numulární ekzém, T buněčný lymfom a další. Kožní projevy lupus neonatorum jsou považovány za jeden ze subtypů SCLE [7, 8, 11, 13].

Chronický kožní lupus (CCLE) má nejčastěji podobu izolované diskoidní formy s erytémem, se silně adherujícími hyperkeratotickými šupinami s hyperpigmentací okolí a typickým jizvením (obr. 3).

Popisován je tzv. fenomén kartáčku, kdy jsou po odstranění hyperkeratotické šupiny na její spodní straně patrné výběžky odpovídající folikulárním rohovým čepům. Typickou lokalizací diskoidních lézí jsou solární oblasti, ale může být postižená i sliznice, nebo vlasatá část hlavy, kde vede ke vzniku jizvící alopecie. Méně častou formou diskoidního lupusu představuje jeho hypertrofická forma s verukózními lézemi. Histologicky je přítomná z biopsie diskoidního lézí hyperkeratóza, vakuolární degenerace bazální vrstvy, perivaskulární a periadnexální lymfocytární infiltráty nejčastěji T lymfocytů. Subepidermálně jsou přítomná PAS (Periodic Acid a Schiffovo reagens) pozitivní depozita, ztluštění bazální membrány a dermální mucinóza. Imunofluorescence prokazuje depozita celé variety imunokomplexů a C3 složky komplementu podél dermoepidermální junkce.

Další formou CCLE je lupus panniculitis (lupus profundus) projevující se tuhými uzly na horní polovině paží, tváři, hrudi, stehnech a hýždích. Mohou se objevit i lokální ulcerace. Proces hojení je doprovázen vkleslými jizvami a lipoatrofiemi. V histologickém nálezu jsou přítomny perivaskulární infiltráty mononukleárů a panikulitida. Dermální mucin je zmnožený. Vzácně může mít infiltrát granulomatózní charakter. Epidermální změny nejsou přítomny.

Chillblain lupus (lupus pernio) je forma CCLE s akrální lokalizací projevující indurovanými nafialovělými lézemi zhoršujícími se v chladu.

Lupus tumidus má svou lokalizaci v solárních oblastech v podobě růžových či nafialovělých urtikariálních či edematózních ložisek, u kterých chybí jak šupinatění, tak jizvení.

Lupus erthematodes-lichen planus překryvný syndrom vykazuje klinické i histologické rysy CCLE i lichen planus.

CCLE může představovat svou rozmanitostí diferenciálně diagnostický problém a v  první řadě je nutné vyloučit mykotické postižení kůže, granuloma faciale, sarkoidózu, lupus vulgaris, lymfoproliferativní onemocnění, kožní malignity, lepru a další [7, 13].

Léky indukovaný lupus je klinický a imunologický syndrom s projevy SLE vyvolaný expozicí pacienta kauzálnímu léčivu, po jeho vysazení obtíže obvykle kompletně odeznívají [8]. Lupus neonatorum je onemocnění novorozenců způsobené transplacentárním přenosem mateřských protilátek anti-SSA/Ro. Kožní projevy připomínající SCLE se většinou objevují v prvních dnech života a mizí nejčastěji kolem 6. měsíce věku dítěte. Orgánové komplikace v podobě kongenitálního srdečního bloku jsou relativně vzácné [11].

Nespecifické kožní projevy

Nespecifické kožní projevy se vyskytují u celé řady systémových i lokalizovaných kožních onemocnění a nejsou specifické pro SLE a tím mohou představovat diferenciálně diagnostický problém. Mezi tyto projevy patří kožní vaskulitida, livedo reticularis, periungvální erytém, teleangiektazie, atrophie blanche, ulcerace či nekrózy. U nemocných se SLE může být přítomen i Rayanaudův fenomén, nejčastěji po expozici chladem, charakterizovaný třífázovou změnou zabarvení (zbělením, zfialověním a zčervenáním). Je nutné jej odlišit od prosté akrocyanózy, která není záchvatovitá a jsou přítomny opocené, chladné lividní ruce. Nejizvící difuzní nebo ložisková alopecie s telogenním defluviem. Dalšími projevy mohou být nespecifické bulózní léze akantosis nigrans, kalcinóza a další [6, 13].

Hodnocení aktivity a odpovědi na terapii u kožních projevů SLE se nejčastěji provádí pomocí standardizovaného nástroje pro hodnocení aktivity indexu CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index). CLASI se skládá ze dvou částí: hodnocení aktivity, zahrnující zejména erytém a šupinatění, a hodnocení poškození, zahrnující jizvení a pigmentové změny. Hodnotí se 13 oblastí těla a zahrnuje se celková plocha kožního postižení [1].

OBECNÝ PŘEHLED DOPORUČENÍ PRO TERAPII DLE EULAR 2023 A ACR 2025 PRO PACIENTY SE SLE

Doporučení pro terapie SLE jak EULAR, tak ACE vycházejí ze společného cíle redukovat vznik trvalého orgánového postižení prostřednictvím potlačení aktivity SLE s udržením dlouhodobé remise, či alespoň nízké aktivity choroby, a tím zabránění nebo alespoň zpomalení vzniku nevratného orgánového poškození v důsledku průběhu SLE a prevenci komorbidit včetně kardiovaskulárního rizika. Dalším společným cílem obou doporučení je minimalizování doby podávání glukokortikoidů a podávání hydroxycholorochinu (HCQ) jako bazální terapie tam, kde není kontraindikován.

Doporučení EULAR z roku 2023 i ACR z roku 2025 vycházejí z předchozích evropských a amerických doporučení a jsou doplněné o nové léky registrované v léčbě SLE a léčebné postupy. Vypracování doporučených postupů se opírá o data vypracovaná na základě klinických a velkých epidemiologických studií zaměřených na pacienty se SLE. Tato data jsou vyhodnocována vybraným multidisciplinárním týmem odborníků s přizváním zástupců pacientů.

Doporučení EULAR 2023 obsahují pět zastřešujících principů a třináct doporučení týkajících se terapie, zahrnující hydroxychlorochinem (HCQ), glukokortikoidy, imunosupresivy (metotrexátem (MTX), azthioprinem (AZA), mykofenolátem mofetilem (MMF), cyklofosfamidem (CFA), kalcineurinovými inhibitory (cyklosporinem A  (CyA), takrolimem, voklosporinu) a biologik (belimumabem, anifrolumabem, rituximabem (RTX)) –⁠ tabulka 2. Léčebná strategie je zaměřena jak na využití sekvenční terapie, tak eskalace kombinované imunosupresivní terapie a následné udržovací terapie s postupnou deeskalací po dosažení remise onemocnění. HCQ je doporučovaný pro všechny pacienty se SLE, pokud není kontraindikace. Léčba glukokortikoidy je využívána jako přemosťující terapie a postupně snižována, pokud možno do úplného vysazení, umožní-li to aktivita SLE po nástupu efektu konvenční imunosupresivní terapie a/nebo biologické léčby. Není-li toto možné, pak by udržovací dávka prednisonu (nebo jeho ekvivalentu) neměla být více než 5 mg/den. U obzvlášť závažných forem s život ohrožujícími projevy by měla být zvážena terapie CFA a RTX. Nově se doporučuje přidání belimumabu nebo voklosporinu do kombinace s glukokortikoidy MMF nebo CFA. Byla aktualizována doporučení pro terapii jednotlivých orgánových projevů (kožních, neuropsychiatrický, hematologických včetně sekundárního antifosfolipidového syndromu). Součástí je i doporučení zabývající se prevencí komorbidit a aktivního zapojení nemocného do jeho léčebného programu. V roce 2025 byla vydána EULAR doporučení zaměřená na terapii LN (tab. 3, schéma 2) [4].

Doporučení ACR 2025 se týkají dětských i dospělých pacientů, zahrnují části věnující se stanoviskům správné klinické praxe (GSP), obecným doporučením pro terapii a propracovanými doporučeními pro vybrané orgánové manifestace SLE. I zde je cílem dosažení a udržení remise nebo alespoň nízké aktivity choroby, snížení morbidity a mortality nemocných a minimalizace toxicity spojené s léčbou. HCQ je zde rovněž považován za bazální terapii. Dále sem patří snížení expozice glukokortikoidům a časné zavedení konvenční a/nebo biologické imunosupresivní terapie. Volba konkrétní terapie má být individualizovaná a založená na sdíleném rozhodování mezi pacientem a lékařem, protože jednotlivé léčebné možnosti nelze vždy jednoznačně hierarchizovat podle dostupných důkazů, klinické zkušenosti a preferencí pacientů. Důraz je kladen na mezioborovou spolupráci včetně zohlednění dostupnosti specialistů a terapeutických prostředků s potřebou hledat přiměřené alternativy tam, kde doporučená léčba není dostupná, tolerována nebo pacientem preferována. Doporučení ACR rovněž kladou důraz na sociální aspekt péče o pacienty s aktivní snahou o zmírnění nerovnosti ve zdravotní péči, které významně ovlivňují výsledky léčby (tab. 4) [10].

Srovnání jednotlivých doporučení je shrnuto v tabulce 3.

Doporučení pro terapii kožních manifestací SLE

Kožní manifestace patří k častým torpidním projevům SLE a v  doporučeních jak EULAR, tak ACR je jim věnována část zohledňující některá specifika terapie. Tyto principy léčby vycházejí z obecných částí zabývající se terapií.

EULAR 2023 v doporučeních pro terapii je kožním projevům věnován bod 5 z celkových 13 doporučení pro léčbu SLE. Dle tohoto doporučení by léčba aktivních kožních projevů měla zahrnovat lokální léčbu glukokortikoidy, kalcineurinovými inhibitory (2b/B), antimalariky (HCQ, chlorochin –⁠ ten není v ČR dostupný) (1a/A) a/nebo systémové glukokortikoidy (4/C) podle potřeby, přičemž jako léčba druhé linie se zvažuje MTX (1b/B), MMF (4/C), belimumab (1a/B) nebo anifrolumab (1a/B).

Zhruba 40 % pacientů s kožními projevy SLE nereaguje na terapii první linie a je zvažována eskalace terapie přidáním MTX, nebo MMF místo dapsonu nebo retinoidů. Belimumab i anifrolumab prokázaly svou účinnost u kožních a slizničních projevů SLE. Péče o pacienty s kožním postižením vyžaduje úzkou spolupráci s dermatologem a při selhání předchozí léčby lze zvážit AZA, CsA, kalcineurinové inhibitory a rituximab. Thalidomid, případně lenalinomid, mohou být účinné u různých podtypů kožního lupusu, jejich použití je však limitováno bezpečnostním profilem [4].

ACR 2025 v doporučeních je kožním projevům věnovaná rozsáhlá část, která zohledňuje jak ACLE, SCLE, tak CCLE a jejich specifické manifestace. Jako u ostatních bodů doporučení ACR 2025 preferují orgánově specifický přístup. Doporučení GSP zdůrazňuje nutnost edukace pacientů o ochraně před slunečním zářením s cílem snížit riziko kožních projevů a potenciálního vzplanutí SLE. Iniciální léčba má kromě HCQ zahrnovat i lokální terapii glukokortikoidy anebo kalcineurinovými inhibitory. Počáteční léčba může rovněž zahrnovat aplikaci glukokortikoidů do kožních lézí nebo systémové podávání glukokortikoidů (tab. 5).

ACLE, SCLE a CCLE –⁠ u mírného perzistujícího SLE s převážně kožním postižením, který není dostatečně kontrolován na terapii HCQ a/nebo lokální terapii je podmíněně doporučováno přidání chinakrinu nebo změna HCQ na chlorochin před přidáním imunosupresivní léčby. Tento bod doporučení má v českém prostředí omezenou praktickou využitelnost, protože chlorochin ani chinakrin nejsou v České republice běžně dostupné.

U středně těžkého až těžkého kožního lupusu, u kterého selhala předchozí lokální terapie a HCQ anebo peroální glukokortikoidy, a který vyžaduje eskalaci terapie, se doporučuje přidání MTX, MMF, anifrolumabu anebo belimumabu. Pacientský panel zdůraznil vysokou prioritu v prevenci vzniku jizvení. Volba konkrétní terapie má vycházet ze závažnosti lézí, rizika jizvení, komorbidit a preferencí pacienta. Hlasovací panel nedoporučil upřednostnit žádné konvenční ani biologické imunosupresivum vzhledem k omezenému množství dat a rozdílným názorům mezi členy panelu. MTX a MMF jsou preferovanými konvenčními imunosupresivy, nicméně AZA může být použit u žen plánujících graviditu. Pokud dojde k selhání výše uvedené terapie, pak lze zvážit přidání lenalidomidu nebo náhradu dosavadní terapie lenalidomidem. Lenalinomid je navrhován jako potenciální léčba „poslední“ volby vzhledem k riziku tromobóz a teratogenicity.

Bulózní LE –⁠ u mírné formy neodpovídající na lokální terapii a antimalarika se doporučuje přidání dapsonu před zahájením léčby glukokortikoidy. Je nutná jistá opatrnost při léčbě dapsonem, protože jeho metabolity mohou vést k hemolytické anémii, methemoglobinemii nebo jiným hematologickým nežádoucím účinkům. Doporučuje se před zahájením léčby vyšetřit aktivitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) a pacienta monitorovat v průběhu terapie. U středně těžkého až těžkého bulózního LE refrakterního na lokální léčbu, antimalariky nebo perorální glukokortikoidy, který vyžaduje eskalaci, se doporučuje přidání konvenční imunosupresivní terapie MMF, MTX nebo AZA a/nebo anti-CD20 terapie.

Chillblain lupus –⁠ krom symptomatické, lokální a antimalarické léčby se doporučuje přidání pentoxifylinu, inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 (sildenafil, tadalafil) anebo blokátoru kalciových kanálů. Lokální terapie může zahrnovat glukokortikoidy, inhibitoru kalcineurinu a lokální nitráty. Role imunosupresivní léčby zůstává u chillblain lupus nejasná.

Leukocytoklastická vaskulitida –⁠ u mírné perzistující formy navzdory lokální a antimalarické terapii se doporučuje přidání dapsonu nebo kolchicinu před imunosupresivní léčbou, včetně perorálních glukokortikoidů. Hlasovací panel odborníků zdůraznil potřebu vyhnout se nadměrné léčbě mírné kožní vaskulitidy. Rozsáhlá nebo závažná kožní vaskulitida však obecně vyžaduje léčbu glukokortikoidy nebo imunosupresivní terapii [10].

ZÁVĚR

Základem efektivní terapie SLE je včasná diagnostika a cílená léčba orgánových manifestací s eskalací terapie, pokud nedojde k navození remise nebo nízké aktivity na bazální terapii. Klasifikační kritéria EULAR/ACR 2019 jsou senzitivním nástrojem s vysokou specificitou, který usnadňuje jednotnou klasifikaci nemocných se SLE a klade důraz na přítomnost ANA protilátek jako základní podmínku při úvaze o možnosti tohoto onemocnění. Kožní forma LE je omezena pouze na kůži a nemá orgánové projevy a většinou nejsou ani přítomny autoprotilátky, jako je tomu u SLE. Kožní LE může být první manifestací SLE a někdy může představovat diferenciálně diagnosticky problém a ve sporných případech je vhodné k potvrzení diagnózy provést histologické vyšetření. Doporučení pro terapii SLE dle EULAR z roku 2023 a následně specifická doporučení pro terapii LN z roku 2025 vycházejí z předchozích doporučení a zároveň implementují nové poznatky a léčiva do klinické praxe. Důraz je kladen na cílenou terapii orgánových projevů, multioborovou spolupráci, prevenci komorbidity s aktivním podílem pacienta na léčbě. Doporučení ACR z roku 2025 mají celou řadu styčných bodů s EULAR doporučeními, ale na rozdíl od evropských doporučení jsou americká více zaměřená na jednotlivé manifestace SLE a také dávají větší důraz na sociální aspekt spolu se spolurozhodováním pacienta o léčebných modalitách. Obě doporučení považují antimalarika za bazální lék, který by měl být součástí terapie všech pacientů se SLE. Rovněž se shodují na strategii stran terapie glukokortikoidy, které by se měly podávat, pokud to manifestace SLE umožní, po co nejkratší dobu se snahou o postupné vysazení.

Z pohledu revmatologa je zásadní, že kožní projevy SLE nelze vnímat pouze jako kosmetický problém. Mohou významně snižovat kvalitu života, být markerem systémové aktivity a u  některých forem vést k nevratnému jizvení. Moderní doporučení proto podporují strukturovaný přístup: fotoprotekci, lokální terapii a HCQ jako základní terapii, včasnou eskalaci u perzistujících, středně těžkých až těžkých nebo jizvících forem a mezioborovou spolupráci s dermatologem při refrakterním průběhu nebo diagnostické nejistotě.