Pyoderma gangrenosum – popis troch prípadov a prehľad literatúry

Souhrn

Pyoderma gangrenosum (PG) predstavuje imunitne zprostredkované autoinflamatórne zápalové neinfekčné ochorenie kože. Jedná sa o ochorenie zo spektra neutrofilných dermatóz s variabilným klinickým obrazom. Autori predkladajú prehľad ochorenia a prezentujú kazuistiky troch pacientov s PG. U dvoch pacientov bolo ochorenie asociované s ulceróznou kolitídou a bola zaznamenaná priaznivá odpoveď na imunosupresívnu liečbu. U tretieho pacienta s mnohopočetnými ložiskami PG v kombinácii s paravertebrálnou abscesovou kolekciou bola zvažovaná možnosť extrakutánneho postihnutia a parainfekčná etiológia, s dobrým efektom kombinovanej imunosupresívnej a antibiotickej terapie. Cieľom práce je poukázať na variabilitu klinického obrazu ochorenia, ktorá môže viesť k nesprávnej diagnostike a zdôrazniť význam medziodborovej spolupráce pri manažmente pacientov.

Klíčová slova:

pyoderma ganrenosum – diferenciálna diagnostika – neutrofilná dermatóza – multidisciplinárny manežment

ÚVOD

Pyoderma gangrenosum (PG) predstavuje autozápalovú neutrofilnú dermatózu charakterizovanú širokým spektrom klinickej manifestácie s variabilným priebehom, s typickým nálezom zvýšených hladín cytokínov a chemokínov v kožných léziach [3]. PG je považovaná za diagnózu ,,per exclusionem“, vzhľadom na neprítomnosť exaktných laboratórnych a histopatologických diagnostických kritérii. Medzi najčastejšie postihnuté lokality patria dolné končatiny, ale lézie PG sa môžu objaviť aj na trupe, tvári, v postoperačných ranách, či peristomálne. Vzhľadom na to, že PG môže byť asociovaná s inými autoimunitnými ochoreniami, ako sú zápalové črevné ochorenia (IBD), reumatoidná artritída, nádorové ochorenia krvi, diagnostika a liečba často vyžaduje interdisciplinárny manažment [39].

POPIS PRÍPADOV

Prvým pacientom bola 52-ročná žena s ulceróznou kolitídou, po kolektómii s ileopauchanálnou anastomózou a protektívnou ileostómiou, ktorá bola začiatkom septembra v roku 2023 hospitalizovaná na Klinike cievnej a transplantačnej chirugie FNsP FDR (KTCH FNsP FDR) pre zhoršenie peristomickej rany v mieste lokálne aplikovaných krytí.

Liečila sa na hypertenziu, difúznu strumu na podklade automimunitnej tyreoiditídy s periférnou hypotyreózou, psoriázu, osteoporózu, nealkoholovú tukovú chorobu pečene a ulceróznu kolitídu po zlyhaní biologickej liečby. V máji v roku 2023 absolvovala laparoskopickú kolektómiu s ileopauchálnou anastomózou a protektívnou ileostómiou.

V úvode hospitalizácie, pre nález povrchovej erózie peristomicky, presne kopírujúcej aplikované krytia, bola suponovaná kontaktná alergická dermatitída na aplikované krytia, event. iritačná dermatitída pri vytekaní obsahu zo stómie. Bola odporučená zmena lokálného ošetrenia. Pre veľkostnú progresiu ulcerácie peristomicky bola pacientka rehospitalizovaná. Bola iniciovaná podtlaková terapia (NPWT) v celkovej anestézii. Pre signifikantnú veľkostnú progresiu a negativitu kultivácii zo steru z kože, bola dermatovenerológom suponovaná diagnóza pyoderma gangrenosum (obr. 1, 2). Na základe toho bola NPWT, ako možný zhoršujúci faktor, ukončená. Bol podaný metylprednizolón v dávke 250 mg/deň i. v. nasledujúce tri dni s dobrým efektom a prechodom na p. o. formu podania v dávke 16 mg/deň.

Po prepustení bola pacientka dispenzarizovaná v dermatovenerologickej ambulancii, pri kontrolnom vyšetrení v novembri 2023 sme pozorovali postupnú regresiu lézie z periférie, redukciu inflamácie, avšak pre novotvorbu dvoch povrchových ulcerácií na ľavom predkolení charakteru PG sme pristúpili k navýšeniu metylprednizolónu na dávku 24 mg/deň. Pre stagnáciu hojenia bola indikovaná zmena celkovej liečby za cyklosporín, vzhľadom na váhu pacientky (58 kg) v dávke 2 x 75 mg/deň, v úvode v kombinácii s metylprednizolónom v dávke 16 mg/deň. Pri uvedenej liečbe sme pozorovali regresiu lézie s granuláciami a incipientnou epitelizáciou, čo nám umožnilo postupnú detrakciu celkových kortikosteroidov. Pri kontrolnom vyšetrení v apríli 2024 bolo ložisko takmer kompletne zepitelizované, ložisko na ľavom predkolení sanované hyperpigmentáciou, s možnosťou detrakcie cyklosporínu na 50 mg/deň. Pacientka následne absolvovala uzáver protektívnej ileostómie a pri kontrolnom vyšetrení v januári 2025 boli obe ložiská sanované jazvou (obr. 3).

Druhým pacientom bol 50-ročný muž preložený v marci 2024 z Internej kliniky FNsP FDR, ktorý mal na trupe a končatinách nekrotické ulcerácie charakteru mnohopočetných lézií pyoderma gangrenosum (obr.  4). Pacient bol bez závažnejšieho predchorobia, v osobnej anamnéze uvádzal stav po kompresívnej fraktúre stavca Th12.

V úvode hospitalizácie bola realizovaná biopsia z okraja defektov s nálezom bohatého neutrofilného infiltrátu. Vzhľadom na eleváciu zápalových parametrov bola celkovo podávaná kombinácia antibiotík fluorochinolónovej a penicilínovej rady, pulzná kortikosteroidná liečba metylprednizolón v dávke 250 mg/deň i. v., analgetiká a nízkomolekulový heparín v prevencii tromboembolizmu.

V rámci pátrania po etiológii bol realizovaný široký panel laboratórnych vyšetrení. Panel sérologie vylúčil vírusovú a bakteriálnu etiológiu, bola zachytená nešpecifická pozitivita antiB2-glykoproteínu a anti-cANCA. Kvantiferónový test za účelom vylúčenia tuberkulózy bol negatívny. Maxilofaciálne konzílium vylúčilo fokálnu infekciu. Opakovane realizované kultivačné vyšetrenia z ulcerácii bez záchytu patogénnej flóry. V rámci širšej diferenciálnej diagnostiky bol doplnený CT staging skríning a MR vyšetrenie s nálezom a konfirmáciou spondylodiscitídy L3–L4 s abscesovou kolekciou paravertebrálne vpravo. S uvedeným nálezom bol konzultovaný neurochirurg s odporučením infúznej antibiotickej liečby (amoxicilín a ciprofloxacín) po dobu šiestich týždňov s následnym prechodom na p. o. formu podania. Celkovo sme pokračovali v liečbe metylprednizolónom p. o. v dávke 24 mg/deň s postupnou detrakciou, až ukončením dávky, v kombinácii s lokálnym ošetrením a mechanickou nekrektómiou.

Vzhľadom na vylúčenie inej príčiny sme uvažovali o parainfekčnej etiológii PG pri náleze abscesovej kolekcie ako primárnej príčiny, eventuálne o extrakutánnej forme PG vo forme sekundárne vzniknutej abscesovej kolekcie paravertebrálne. Vzhľadom na súbežné podávanie antibiotík a systémových kortikosteroidov však nemožno definitívne odlíšiť, či išlo o primárny infekčný proces s reaktívnou kožnou manifestáciou, alebo o sekundárnu extrakutánnu manifestáciu neutrofilného ochorenia. Pri kontrolnom vyšetrení v júni 2024 bol pacient bez celkovej kortikosteroidnej a antibiotickej liečby s kožným nálezom sanovaným jazvami (obr. 5). Pacient je dispenzarizovaný v neurochirurgickej ambulancii, v dokumentácii sme evidovali údaj o recidíve paravertebrálnej abscesovej kolekcie, kedy prvotným klinickým prejavom recidívy bol opakovaný výskyt mnohopočetných ložísk pyoderma gangrenosum, čo by podporovalo extrakutánnu formu PG. Pacient ale dispenzár v našej ambulancii ukončil.

Tretím pacientom bola 78-ročná pacientka prijatá v marci 2024 na Dermatovenerologickú kliniku FNsP FDR pre početné ulcerózne eflorescencie na erytematóznej spodine charakteru pyoderma gangrenosum v oblasti pravého kolena (obr. 6). Kultivačne z rany nebola dokázaná patogénna flóra. Zo stolice bola verifikovaná pozitivita kalprotektínu, laboratórne zachytená elevácia zápalových parametrov, anémia ťažkého stupňa, s nutnosťou hemosubstitúcie. Za účelom diferenciálnej diagnostiky anemického syndrómu bolo doporučené gastroenterologické vyšetrenie.

čené gastroenterologické vyšetrenie. Celkovo boli podávané pulzné kortikosteroidy metylprednizolón v dávke 250 mg/deň i. v. po dobu troch dní s následnym prechodom na p. o. formu metylprednizolónu v dávke 16 mg/deň v kombinácii s lokálnymi kortikosteroidnými a antibiotickými externami. Vzhľadom na zlepšenie kožného nálezu po infúznej kortikosteroidnej terapii pacientka preferovala ambulantný manažment.

V apríli 2024 bola pacientka opakovane prijatá, a to prekladom zo spádového Chirurgického oddelenia Všeobecnej nemocnice Veľký Krtíš pre progredujúci nález pyoderma gangrenosum na pravom predkolení a abscesovú kolekciu mezi veľkým a malým prsným svalom interpektorálne (obr. 7). Doplnené anamnestické informácie zo spádového pracoviska detekovali údaj o histologicky verifikovanej ulceróznej kolitíde, distálny ľavostranný typ s opakovanými relapsami.

V úvode hospitalizácie boli opakovane podávané i. v. pulzy kortikosteroidov v kombinácii s lokálnou liečbou. Priebeh hospitalizácie bol komplikovaný masívnou enterorágiou a synkopou, s nutnosťou opakovanej hemosubstitúcie, stav pacientky vyžadoval interdisciplinárny manažment. Doplnený CT skríning verifikoval objemnú tekutinovú kolekciu v podkoží prednej hrudnej steny, s fistuláciou na povrch kože, zhrubnutú stenu hrubého čreva cirkulárne v rozsahu od anorekta až po lienálnu flexúru, so zvýšenou vaskularizáciou. Bola doplnená rektoskopia so záverom fulminantného priebehu ulceróznej kolitídy. Po interdisciplinárnej dohode bola u pacientky indikovaná biologická liečba anti TNF-α preparátom. Pacientka bola za účelom ďalšieho manažmentu ulceróznej kolitídy preložená na Internú kliniku FNsP FDR, kde jej bola v apríli 2024 podaná prvá dávka infliximabu v dávke 4 x 100 mg s promptnou stabilizáciou klinického stavu. Ďalší manažment prebiehal ambulantnou cestou, kedy po štvrtej dávke infliximabu v auguste 2024 bola pozorovaná takmer kompletná sanácia prejavov PG so stabilizáciou ulceróznej kolitídy (obr. 8).

DISKUSIA

Pyoderma gangrenosum je klasifikovaná medzi neutrofilné dermatózy ako neinfekčné zápalové ochorenie kože [13]. Napriek tomu, že presné číslo nie je známe, celosvetovo je ročná incidencia PG odhadovaná na 3–10 miliónov prípadov za rok [2, 18, 24].

Etiológia a patogenéza pyoderma gangrenosum zostáva doposiaľ nejasná, existuje však viacero hypotéz. Na základe existujúcich výskumov sa predpokladá, že sa jedná o multifaktoriálny proces, kde centrálnu úlohu zohráva dysregulácia vrodeného imunitného systému,

ako aj abnormálna chemotaxia a migrácia neutrofilov. Dôkazy o dysfunkcii neutrofilov, podporujú hypotézu, že PG patrí do spektra systémových autozápalových ochorení, vyplývajúcich z dysregulácie vrodenej imunity [1, 4]. Uvedenú hypotézu podporuje aj fakt, že pyoderma gangrenosum je súčasťou dedičných autoinflamatórnych syndrómov, a to PAPA syndrómu (PG, pyogénna artritída, akné), PASH syndrómu (PG, akné, hidradenitída), PAPASH syndrómu (pyogénna artritída, akné, PG, hidradenitída), vzácne môže byť súčasťou aj SAPHO syndrómu (synovitída, akné, pustulóza, hyperostóza, osteitída) [9, 10, 11, 20].

PG obvykle začína ako erytematózna papula, pustula, vezikula či nodulus, ktorý progreduje do vzniku veľmi bolestivej, erytematóznej, rapídne a eferentne expandujúcaej, proliferatívnej alebo gangrenóznej ulcerácie s mierne elevovanými, podmínovanými okrajmi podobnými hrádzi, s pridruženým okolitým edémom [14]. Lézie PG môžu byť vyvolané aj minimálnou traumou, ide o fenomén známy ako „patergia“, ktorý predstavuje excesívnu reakciu na externý stimul alebo traumu [32].

PG je klasifikovaná do 5 základných skupín, kde patrí ulceratívny typ, najčastejší typ (85 % prípadov), lokalizovaný predominantne na dolných končatinách, šíriaci sa do periférie podmínovaným elevovaným okrajom vytvárajúcim serpinginóznu konfiguráciu, často s nekrotickou spodinou zasahujúcou niekedy až po fasciu, s typickým hojením kribriformnými hyperpigmentáciami, bulózny typ sa často objavuje na atypických miestach ako tvár, dorzum rúk, preto bol tento typ nazvaný aj ako „neutrofilná dermatóza dorza rúk“ s častějším výskytom u hematoonkologických ochorení, vegetatívny typ (superficiálny granulomatózny) sa manifestuje ako chronická, superficiálna ulcerácia, ktorá je nebolestivá a často nedisponuje typickými podmínovanými okrajmi, pustulárny typ sa manifestuje prítomnosťou sterilných pustúl s okolitým červeným halo lemom a peristomálny typ, ktorý je podobný klasickému typu s lokalizáciou v peristomických oblastiach (ileostómia, kolostómia, urostómia) [1, 8, 13, 28]. Najčastejšie sa vyskytuje u pacientov s IBD, predovšetkým Crohnovou chorobou. Ide tu o formu patergie [30].

K menej častým formám PG patrí postoperačná PG, ktorá vzniká po invazívnych operačných výkonoch rôzneho druhu, a to ihneď po výkone alebo v časovom horizonte 7–11 dní. Najčastejšie bol tento typ PG popisovaný po plastickej rekonštrukcii prsníkov a po operáciach v hrudnej a brušnej oblasti [35]. Vzácnym variantom je liekmi indukovaná PG. Medzi dokumentované lieky spôsobujúce PG sa uvádzajú faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF), faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF), retinoidy, inhibitory tyrozínkinázy (getifinib, imatinib), ipilimumab, interferon-α , TNF-α inhibítory a ďalšie. Indukcia PG bola popisovaná aj ako paradoxná reakcia po aplikácii biologických preparátov (adalimumab, infliximab, rituximab) [39]. PG v tehotenstve je pomerne raritné [6]. PG u detí mladších ako jeden rok je zriedkavé, doposiaľ bolo publikovaných iba osem prípadov [15, 33, 36].

Raritnú formu predstavuje extrakutánna PG, kedy neutrofilné infiltráty možu postihovať vnútorné orgány, ako sú pľúca, slezina, oči a muskuloskeletálny systém. Tieto extrakutánne infiltráty sa môžu objaviť a vzplanúť pred, počas, alebo po vzniknutí kožných lézií PG. Hoci je esenciálne vylúčenie infekčnej príčiny, vaskulitídy, či malignity, extrakutánna forma PG by mala byť zahrnutá v diferenciálnej diagnostike pacientov s exacerbáciami kožnej PG so sprievodnými systémovými príznakmi [31].

Klinické, histopatologické a laboratórne nálezy pri pyoderma gangrenosum sú nešpecifické a diagnózu PG možno stanoviť až po vylúčení iných diagnostických možností. V súčasnosti nie sú dostupné štandardizované diagnostické kritériá pre diagnózu pyoderma gangrenosum. V priloženej tabuľke 1 porovnávame existujúce diagnostické kritériá [22, 34, 37].

Diferenciálna diagnostika ochorenia sa opiera predovšetkým o koreláciu klinicko-patologického obrazu, prípadne prítomnosť konkomitatného ochorenia, mala by zahŕňať všetky ulcerácie postihujúce dolné končatiny. Patrí tu viacero skupín ochorení a to:

• vaskulárne ochorenia: arteriálna a venózna insuficiencia, livedoidná vaskulopatia, ulcerácie pri kosáčikovej anémii, antifosfolipidový syndróm;

• ulcerácie na podklade malignity: skvamocelulárny karcinóm, bazocelulárny karcinóm, T-bunkový lymfóm, leukemia cutis;

• ulcerácie na podklade vaskulitídy: polyarteritis nodosa, m. Behcet, ANCA-asociované vaskulitídy, kryoglobulinémia;

• ulcerácie na infekčnom podklade: hlboké mykózy, parazitózy (leishmanióza, amebióza), non-tuberkulózna mykobakterióza, ektyma, nekrotizujúca fascitída, herpes simplex, syphilis gummosa;

• zápalové choroby postihujúce kožu: kožná forma Crohnovej choroby, Sweetov syndróm, necrobiosis lipoidica, pemphigus vegetans;

• liekmi indukované alebo exogénne príčiny: toxicita hydroxyurey, dermatitis artefacta, uštipnutie hmyzom, kalcifylaxia [38].

Lokálna liečba predstavuje esenciálnu časť liečby PG, zahŕňajúcu čistenie rany sterilnými a antiseptickými roztokmi a aplikáciou adekvátnych krytí, a to neadherujúcich k lôžku ulcerácie a zabezbečujúcich vlhké prostredie. Mali by byť ľahko odstrániteľné, v rámci prevencie vzniku traumy a bolesti. Pre stredne závažné PG je lokálna liečba metódou prvej voľby. Indikované sú lokálne silné kortikosteroidy, najčastejšie klobetazol propionát, aplikovaný 2x denne. V literatúre sa popisuje aj účinnosť topických imunomodulátorov, kedy topický takrolimus vykazuje vyššiu účinnosť v manažmente peristomálnej PG ako lokálne aplikované kortikosteroidy [20, 23].

V prípade extenzívnej, rapídne progredujúcej, na liečbu rezistentnej ulcerácie je indikovaná systémová liečba. V prvej línii sa podávajú rýchlo účinkujúce systémové kortikosteroidy, ďalšou voľbou je cyklosporín A (CsA) a iné imunosupresíva, ako mykofenolát mofetil, azatiopri, metotrexát, či dapsone. V tomto prípade neexistuje dostatok kontrolovaných štúdii demonštrujúcich efektivitu týchto modalít [25, 27].

Biologická liečba v manažmente PG vyplýva z patogenézy ochorenia, a to nadmernej aktivácie vrodeného imunitného systému s eleváciou hladín cytokínov, preto najčastejšie aplikovanými biologikami sú antagonisti TNF-α (infliximab, adalimumab, etanecerpt), IL-1β (kanakinumab, gevokizumab a anakinra), IL-12/23 (ustekinumab), IL-17 (sekukinumab, ixekizumab, brodalumab), IL-23 (guselkumab, tildrakizumab, rizankizumab) [7, 9, 19, 26, 40]. Jediná randomizovaná kontrolovaná štúdia bola realizovaná s infliximabom, ktorá demonštrovala jej benefit [5, 29].

Nepochybne, budúcnosť liečby PG spočíva na cielenej terapii. Sľubné molekuly v liečbe PG môžu predstavovať inhibítory Janusových kináz (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, ruxolitinib). Inhibítor IL-36, spesolimab môže v budúcnosti predstavovať alternatívu liečby PG. Uvádza sa aj vilobelimab, anti-C5a monoklonálna IgG4 protilátka, ktorá je špecifickým inhibítorom rozpustnej zložky C5a ľudského komplementu, schválená primárne pre pacientov s infekciou SARS-CoV-2 s nutnosťou mechanickej ventilácie. C5a je chemoatraktant/aktivátor neutrofilov, jeho inhibícia vedie k potlačeniu zápalovej odpovede. Úspešná liečba PG vilobelimabom s kompletným zhojením ulcerácii po 71 dňoch liečby, bez relapsu po jej ukončení, podporuje ďalší výskum zacielený na C5a u pacientov s PG [3, 16].

ZÁVER

Vzhľadom na široké spektrum diferenciálnej diagnostiky sa v praxi častokrát stretávame so stanovením nesprávnej diagnózy. U pacientov s perzistentými/ refrektérnymi kožnými ložiskami PG so systémovým postihnutím by diferenciálna diagnostika mala zahŕňať aj extrakutánnu formu PG. Pre úzku asociáciu s inými autoimunitnými diagnózami je esenciálne pátrať po možnom konkomitantne prebiehajúcom autoimunitnom ochorení. Pyoderma gangrenosum vyžaduje komplexný manažment pacientov a interdisciplinárnu spoluprácu.

Prehlásenie

 Prehlasujeme, že v súvislosti s touto témou sme v posledných 12 mesiacoch nespolupracovali so žiadnou farmaceutickou firmou.