#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Parkinsonova choroba JE priónové ochorenie


Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2016; 79/112(1): 22
Kategorie: Kontroverze

Úloha alfa-synukleínu (a-syn) pri Parkinsonovej chorobe (PCh) bola prvý krát popísaná v roku 1997 pri identifikácii mutácie génu pre a-syn ako príčiny autozomálne dominantnej PCh a zároveň bol a-syn identifikovaný ako hlavná zložka Lewyho teliesok [1]. Viacero rokov sa predpokladalo, že Lewyho telieska a a-syn sú základným patologickým prejavom PCh, ktorý sprevádza a charakterizuje toto ochorenie, avšak nemajú význam v patofyziológii PCh. Zlomový objav prišiel pri publikácii Kordowera et al, ktorí u pacientov s PCh po liečbe kmeňovými bunkami popísali pri autopsii inklúzie fosforylovaného a-syn nájdené aj v zdanlivo zdravých recentne transplantovaných fetálnych kmeňových bunkách [2]. V súčasnosti je známe, že pri PCh sa alfa-helikálna forma a-syn mení na štruktúru bohatú na beta-skladané listy, čím sa odhaľujú väzobné miesta na povrchu proteínu a dochádza k jeho patologickej agregácii a tvorbe toxických oligomérov a fibríl, ktoré sa môžu šíriť prion-like mechanizmom [3]. V jednej z prvých štúdií v tomto smere [4] boli ko-kultivované dve bunkové línie exprimujúce fluorescenčne značené proteíny a-syn-GFP a a-syn-DsRed. S dĺžkou kultivácie v tejto štúdii bol pozorovaný nárast počtu buniek s pozitívnym značením pre obidva typy a-syn. Po intrakortikálnej injekcii a-syn u myší v tejto štúdii došlo k nižšej expresii u jedincov, kde bola realizovaná ko-injekcia inhibítorov endocytózy.

V štúdii Luk et al po intrastriatálnej inokulácii syntetických fibríl a-syn do mozgu zdravých myší a makakov došlo k medzibunkovému prenosu patologického a-syn a indukcii neurodegeneratívneho procesu podobného PCh [5]. Toto šírenie bolo časovo závislé a kopírovalo anatomické prepojenia štruktúr, ktoré boli inokulované. Ulusoy et al realizovali štúdiu, pri ktorej do n. vagus potkana injekovali virálny vektor –⁠ adeno-asociovaný vírus s naviazanou DNA pre ľudský a-syn [6]. Dva týždne po injekcii zaznamenali výraznú pozitívnu reakciu na ľudský a-syn v ipsilaterálnych štruktúrach kaudálneho mozgového kmeňa, ktoré sa kolokalizovali do cholinergných neurónov dorzálneho motorického jadra n. vagus. Osem týždňov po injekcii bol prítomný ľudský a-syn v štruktúrach ponsu a kaudálneho mezencefala a v 18. týždni po injekcii boli patologické zmeny prítomné už aj v rostrálnom mozgovom kmeni a prednom mozgu pokusných zvierat. Celkové množstvo detekovaného a-syn sa zvyšovalo s dobou od podania virálneho vektoru do n. vagus.

Pan-Montojo et al zostavili myšací model PCh, kde pokusným myšiam dlhodobo intragastricky podávali nízke dávky rotenonu [7]. Táto chronická expozícia viedla po 1,5 mesiaci u pokusných, avšak nie u kontrolných zvierat k typickej akumulácii a-syn v štruktúrach enterického nervového systému. Zároveň sa tieto zmeny u pokusných, ale nie u kontrolných myší šírili do dorzálneho motorického jadra n. vagus. U myší, ktoré boli pitvané tri mesiace od začiatku expozície rotenonu, na rozdiel od myší po 1,5-mesačnej expozícii, bolo možné preukázať prítomnosť a-syn aj v oblasti substantia nigra, u týchto zvierat bola zároveň prítomná neuronálna strata v substantia nigra. Neskôr Pan-Montojo et al realizovali u časti zvierat pred začiatkom expozície rotenonu jednostrannú vagotómiu [8]. U zvierat s vagotómiou bol pozorovaný minimálny nález a-syn v dorzálnom motorickom jadre n. vagus ipsilaterálne k strane vagotómie, kdežto nález na strane bez vagotómie bol podobný ako v predchádzajúcej štúdii. Tento nález výrazne podporuje úlohu n. vagus v patogenéze šírenia patologických zmien z enterického nervového systému do CNS.

Dôvody podporujúce priónovú teóriu PCh:

  1. Zmena konformácie a-syn vedie k jeho patologickej agregácii.
  2. Nadmernou akumuláciou toxických foriem a-syn dochádza k poškodeniu bunky.
  3. Uvoľnený patologický a-syn sa šíri a „infikuje“ okolité bunky.
  4. Patologický a-syn sa predvídateľne šíri po nervových dráhach.

Podporené grantom Agentúry pre podporu výskumu a vývoja (APVV-14-0415) a Vedeckej grantovej agentúry MŠVVaŠ a SAV (VEGA 1/ 0024/ 14).

MUDr. Matej Škorvánek, PhD.

Neurologická klinika LF UPJŠ v Košiciach, Slovenská republika

Neurologická klinika UN L. Pasteura Košice, Slovenská republika


Zdroje

1. Spil­lantini MG, Schmidt ML, Lee VM, Trojanowski JQ, Jakes R, Goedert M. Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature 1997; 388(6645): 839 –⁠ 840.

2. Kordower JH, Chu Y, Hauser RA, Freeman TM, Olanow CW. Lewy-body like pathology in long-term embryonic nigral transplants in Parkinson’s disease. Nat Med 2008; 14(5): 504 –⁠ 506.

3. Irwin DJ, Lee VM, Trojanowski JQ. Parkinson‘s disease dementia: convergence of a-synuclein, tau and amyloid-b pathologies. Nat Rev Neurosci 2013; 14(9): 626 –⁠ 636.

4. Hansen C, Angot E, Bergström AL, Steiner JA, Pieri L, Paul G et al. α-synuclein propagates from mouse brain to grafted dopaminergic neurons and seeds aggregation in cultured human cel­ls. J Clin Invest 2011; 121(2): 715 –⁠ 725.

5. Luk KC, Kehm V, Car­roll J, Zhang B, O’Brien P, Trojanowski JQ et al. Pathological α-synuclein transmis­sion initiates Parkinson-like neurodegeneration in nontrans­genic mice. Science 2012; 338(6109): 949 –⁠ 953.

6. Ulusoy A, Rusconi R, Pérez-Revuelta BI, Musgrove RE, Helwig M, Winzen-Reichert B et al. Caudo-rostral brain spread­ing of a-synuclein through vagal con­nections. EMBO Mol Med 2013; 5(7): 1051 –⁠ 1059.

7. Pan-Montojo F, Anichtchik O, Den­ing Y, Knels L, Pursche S, Jung R et al. Progres­sion of Parkinson’s disease pathology is reproduced by intragastric administration of rotenone in mice. Plos One 2010; 5(1): e8762.

8. Pan-Montojo F, Schwarz M, Winkler C, Arnhold M, O’Sul­livan GA, Pal A et al. Enviromental toxins trigger PD-like progres­sion via increased alpha-synuclein release from enteric neurons in mice. Sci Rep 2012; 2 : 898.

Štítky
Dětská neurologie Neurochirurgie Neurologie
Článek Editorial

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská neurologie a neurochirurgie

Číslo 1

2016 Číslo 1
Nejčtenější tento týden
Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

BONE ACADEMY 2025
nový kurz
Autoři: prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D, doc. MUDr. Václav Vyskočil, Ph.D., prim. MUDr. Richard Pikner, Ph.D., MUDr. Olga Růžičková, MUDr. Jan Rosa, prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc., Dr.h.c.

Cesta pacienta nejen s SMA do nervosvalového centra
Autoři: MUDr. Jana Junkerová, MUDr. Lenka Juříková

Svět praktické medicíny 2/2025 (znalostní test z časopisu)

Eozinofilní zánět a remodelace
Autoři: MUDr. Lucie Heribanová

Hypertrofická kardiomyopatie: Moderní přístupy v diagnostice a léčbě
Autoři: doc. MUDr. David Zemánek, Ph.D., MUDr. Anna Chaloupka, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#