Význam regulácie tranzientných relaxácií dolného pažerákového zvierača v patogenéze pažerákovej refluxovej choroby


Regulation of transient lower esophageal sphincter relaxation in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease

Transient lower esophageal sphincter relaxation (TLESR) is a reflexive process allowing swallowed air to be released from the stomach. At the same time, it is also one of the mechanisms participating in the emergence of gastroesophageal reflux. TLESR regulation in humans has been well studied, but there is little information so far on the influence of esophageal stimuli on TLESR development. If TLESR regulation by esophageal stimulation exists, then it is likley to be mediated by afferent esophageal neurons, whose stimulation by refluxate components (e. g. acid) can lead to TLESR dysregulation. The authors are contemplating, within the context of recently published work, the importance of TLESR dysregulation in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease.

Key words:
gastroesophageal reflux – esophagus – transient lower esophageal sphincter relaxation – acid

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted:
19. 8. 2015

 Accepted:
10. 11. 2015


Autoři: M. Ďuriček ;  M. Schnierer
Působiště autorů: Interná klinika gastroenterologická JLF UK a UN Martin, Slovenská republika
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2016; 70(4): 305-309
Kategorie: Klinická a experimentální gastroenterologie: přehledová práce
doi: 10.14735/amgh2016csgh.info09

Souhrn

Tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača (TLESR – transient lower esophageal sphincter relaxation) je reflexný dej, ktorý umožňuje uvoľnenie prehltnutého vzduchu zo žalúdka. Súčasne je ale aj jedným z mechanizmov vzniku gastroezofágového refluxu. Regulácia TLESR u ľudí je dobre preštudovaná, ale o vplyve pažerákových stimulov na ich vznik nie je veľa informácií. V prípade, že existuje regulácia TLESR stimuláciou pažeráka, je predpoklad, že je sprostredkovaná aferentnými neurónmi pažeráka. Ich stimulácia zložkami refluxátu (napr. kyselinou) sa teda môže podieľať na dysregulácii TLESR. Autori v kontexte nedávno publikovaných vedeckých výsledkov pojednávajú o význame dysregulácie TLESR v patogenéze pažerákovej refluxovej choroby.

Kľúčové slová:
gastroezofágový reflux – pažerák – tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača – kyselina

Úvod

Tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača (TLESR – transient lower esophageal sphincter relaxation) je reflexný dej, ktorý umožňuje uvoľnenie prehltnutého vzduchu zo žalúdka [1]. Možno ho vyvolať distenziou žalúdka, hlavne v subkardiálnej oblasti. Usudzuje sa, že ak je dysregulovaný, môže sa spolupodieľať na gastroezofágovom refluxe u pacientov s pažerákovou refluxovou chorobou (GERD – gastroesophageal reflux disease).

Súčasný výskum TLESR

Regulácia TLESR u ľudí je preštudovaná dostatočne. Frekvencia TLESR rastie s jedlom, experimentálnou distenziou žalúdka, distenziou ezofago-gastrickej junkcie. Nevedelo sa, či aj pažerákové stimuly, hlavne kyselina ako dôležitá agresívna zložka refluxátu [2,3], majú na TLESR vplyv. Je málo informácií o tom, či kyselina, ktorá sa počas refluxu dostane do pažeráka, ovplyvňuje funkciu ezofagogastrickej junkcie a TLESR. V prípade, že stimuly z pažeráka naozaj súvisia s reguláciou TLESR, môže vzniknúť pozitívna alebo negatívna spätná väzba, keďže sa počas TLESR refluxát dostáva do pažeráka.

Súčasný koncept chápania TLESR je, že ich počet u pacientov s GERD nie je zvýšený [4,5]. Je založený na experimentálnych štúdiách, v ktorých sa vyhodnocovali po jedle alebo po nutričnej infúzii. Vo väčšine týchto štúdii nebol rozdiel v počte postprandiálnych TLESR medzi zdravými dobrovoľníkmi a pacientmi s GERD [6,7]. Dôležité ale je, že len niektoré z nich udávali čas expozície distálneho pažeráka kyseline (AET – acid exposure time) s pH < 4 v postprandiálnom období (čiže počas zaznamenávania TLESR). Len dve štúdie uvádzali zvýšený počet TLESR pri GERD [8,9] a v ich prípade bol AET 0–1 % pri kontrole a 5–12 % pri GERD (čo predstavuje pomerne vysokú expozíciu 3–7 min/1 hod s pH < 4).

Je teda možné, že obmedzený AET nie je dostatočný na odhalenie vplyvu kyseliny na TLESR. Navyše k väčšine kyslých refluxných epizód dochádza až 30 min po jedle [10]. Je ale zaujímavé, že práve dve štúdie, ktoré udávali zvýšený počet TLESR pri GERD, mali experimentálny charakter (stála infúzia vzduchu alebo kyseliny do žalúdka), čo vedie k relatívne vysokému AET [8,9]. Prvá štúdia udáva AET 23 % a dvojnásobný nárast TLESR u pacientov s GERD a hiátovou herniou [8]. Druhá štúdia udávala AET 64 % a až trojnásobný nárast TLESR u pacientov s GERD [9]. Výsledky týchto štúdii sú teda v zhode s konceptom zosilnenia TLESR vyvolaným kyselinou.

Naša skupina nedávno publikovala sériu článkov, ktoré sa zaoberali vplyvom kyseliny na TLESR [11,12]. Výchádzajúc z dostupných informácií o inervácii pažeráka [13,14], vytvorila hypotézu, že aktivácia senzorických nervov v pažeráku sa podieľa na dysregulácii TLESR. V prípade, že je to tak, aktivátory senzorických nervov v pažeráku, ktoré sú v refluxáte prítomné (napr. kyselina), môžu reflux pozitívnou spätnou väzbou zosilniť (napr. reflux vedie k dysregulácii, ktorá spôsobuje viac refluxu). Naša skupina demonštrovala, že infúzia kyseliny do distálneho pažeráka zvyšuje (o 75 %) počet TLESR vyvolaných jedlom. V kontrolných štúdiách sa ukázalo, že zvýšenie počtu TLESR nebolo ani dôsledkom infúzie kyseliny do žalúdka, ani vplyvom kyseliny samotnej v distálnom pažeráku (bez prandiálneho stimulu).

Overovala sa hypotéza, že kyselina v pažeráku zosilní počet TLESR u zdravých dobrovoľníkov [11]. Ako fyziologický stimul na indukciu TLESR sa použilo jedlo a infúznou pumpou sa po jedle acidifikovala oblasť distálneho pažeráka. Prítomnosť TLESR sa vyhodnocovala pomocou high resolution manometrie (HRM) (obr. 1) [15,16].

TLESR na high resolution manometrii (A), v porovnaní s hltom s primárnou peristaltikou (B). Počas TLESR dochádza k relaxácii dolného pažerákového zvierača (R), následne k zvýšeniu tlaku v lumene pažeráka – dôsledok uvoľnenia plynu zo žalúdka do pažeráka (šípka). TLESR je v tomto prípade ukončený primárnou peristaltikou (P).  Prevzaté z [12].
Obr. 1. TLESR in high resolution manometry (A) compared with a primary peristalsis swallow (B). Relaxation of the lower oesophageal sphincter (R), secondary increase of pressure in the oesophagus lumen caused by stomach gases released into the oesophagus (arrow). In this case, TLESR ends with primary peristalsis (P). Adapted from [12].
Obr. 1. TLESR na high resolution manometrii (A), v porovnaní s hltom s primárnou peristaltikou (B). Počas TLESR dochádza k relaxácii dolného pažerákového zvierača (R), následne k zvýšeniu tlaku v lumene pažeráka – dôsledok uvoľnenia plynu zo žalúdka do pažeráka (šípka). TLESR je v tomto prípade ukončený primárnou peristaltikou (P). Prevzaté z [12]. Obr. 1. TLESR in high resolution manometry (A) compared with a primary peristalsis swallow (B). Relaxation of the lower oesophageal sphincter (R), secondary increase of pressure in the oesophagus lumen caused by stomach gases released into the oesophagus (arrow). In this case, TLESR ends with primary peristalsis (P). Adapted from [12].
TLESR – tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača, UES – horný pažerákový zvierač, LES – dolný pažerákový zvierač

Hlavná štúdia

Kľúčová štúdia sa uskutočnila na 11 zdravých dobrovoľníkoch [11]. Všetci mali normálnu motilitu pažeráka podľa Chicagskej klasifikácie [14]. Pri HRM sa používal katéter (Given Imaging, Yoqneam, Izrael) s 32 kanálmi, vzdialenými 1 cm od seba. Ku katétru sa pripevnila polyetylénová infúzna hadička na perfúziu vodou alebo kyselinou a tá sa pripojila k infúznej pumpe. Takto pripravené zariadenie sa umiestnilo transnazálne do pažeráka tak, aby sa zaznamenával tlak od hypofaryngu po žalúdok. Distálny koniec infúznej hadičky bol 5 cm nad proximálnym koncom dolného pažerákového zvierača (LES – lower esophageal sphincter). Infúzia do distálneho pažeráka tiekla počas 20 min rýchlosťou 8 ml/min. Každý dobrovoľník absolvoval dve sedenia, počas ktorých sa infundoval do oblasti distálneho pažeráka roztok HCl (0,15 M, pH 1), resp. voda (kontrola), a to jednoducho zaslepeným spôsobom [12]. Katéter sa zaviedol po celonočnom lačnení. Po akomodácii dobrovoľníci skonzumovali štandardizované jedlo (30 g proteínov, 32 g tuku, 78 g sacharidov, celkovo 740 kcal) s 3 dcl vody počas 15 min. Po jedle nasledovala infúzia vody alebo HCl počas 20 min. Prítomnosť TLESR sa vyhodnocovala počas tečenia infúzie a počas 2 hod po jej ukončení.

Na identifikáciu TLESR sa použili kritériá podľa Hollowaya et al [17]: 1. neprítomnosť hltu 4 s pred a 2 s po začiatku TLESR, 2. rýchlosť relaxácie LES > 1 mm Hg/s, 3. čas od začiatku TLESR po úplnú relaxáciu < 10 s, 4. najnižší tlak LES počas TLESR < 2 mm Hg, 5. inhibícia bránice, 6. evidentná kontrakcia po TLESR. Aby sa dej identifikoval ako TLESR, museli byť splnené aspoň štyri kritériá. Okrem toho sa zhodnotil aj počet hltov, po ktorých nasledovala primárna peristaltika a ktoré, teoreticky, mohli byť spojené s ingesciou vzduchu. Analyzoval sa aj tonus LES po infúzii vody v porovnaní s kyselinou.

Počet TLESR vyvolaných štandardizovaným jedlom sa meral počas dvoch sedení: po infúzii vody (kontrola) a po infúzii kyseliny. Poradie infúzie sa pridelilo náhodne. Počet TLESR počas 2 hod po infúzii bol signifikantne vyšší po infúzii kyseliny (graf 1). Počet TLESR po infúzii vody bol 11 (9–14) a po infúzii kyseliny 17 (12,5–20) (p < 0,01). K výraznému nárastu počtu TLESR došlo najmä počas prvej hodiny po infúzii. V porovnaní s infúziou vody bol počet TLESR po kyseline počas prvej hodiny po infúzii takmer 2× vyšší. Na rozdiel od počtu TLESR, počet hltov sa po infúzii kyseliny v porovnaní s kontrolou nezvýšil. Tlak LES po infúzii kontroly a kyseliny sa taktiež nezmenil.

Infúzia kyseliny do distálneho pažeráka zosilnila jedlom infukované TLESR.  Prevzaté z [12].
Graph 1. Acid infusion into distal oesophagus enhanced meal-induced TLESR.  Adapted from [12].
Graf 1. Infúzia kyseliny do distálneho pažeráka zosilnila jedlom infukované TLESR. Prevzaté z [12]. Graph 1. Acid infusion into distal oesophagus enhanced meal-induced TLESR. Adapted from [12].
TLESR – tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača

Kontrolné štúdie

V kontrolných štúdiách sa overovalo, či pozorované zvýšenie počtu TLESR nebolo dôsledkom pôsobenia kyseliny nie v pažeráku, ale v žalúdku, alebo či nemohlo byť dôsledkom priameho vyvolania TLESR kyselinou v pažeráku. Uskutočnili sa preto dve kontrolné štúdie. Prvej kontrolnej štúdie sa zúčastnilo deväť zdravých dobrovoľníkov. Protokol bol rovnaký ako v hlavnej štúdii, rozdiel spočíval len v umiestnení distálneho konca perfúznej hadičky, a to na distálny okraj LES, aby sa kyselina dostala do žalúdka v blízkosti LES. Dobrovoľníci absolvovali dve sedenia, jedno s perfúziou vody, jedno s perfúziou kyseliny. Po umiestnení manometrického katétra transnazálne pacienti skonzumovali štandardizované jedlo, následne sa infundoval roztok jednoducho zaslepeným spôsobom do proximálneho žalúdka počas 20 min. Počet TLESR sa nelíšil pri perfúzii kontrolou v porovnaní s kyselinou počas následných 2 hod (15 (13–17) vs. 14 (13–16), nie signifikantné) (graf 2).

Percentuálny nárast počtu TLESR v závislosti od stimulu a miesta infúzie kyseliny.
Graph 2. Percentage increase of the number of TLESR episodes depending on the stimulus and site of acid infusion.
Graf 2. Percentuálny nárast počtu TLESR v závislosti od stimulu a miesta infúzie kyseliny. Graph 2. Percentage increase of the number of TLESR episodes depending on the stimulus and site of acid infusion.
TLESR – tranzientná relaxácia dolného pažerákového zvierača

Druhej kontrolnej štúdie sa zúčastnilo deväť zdravých dobrovoľníkov. Protokol bol rovnaký ako v hlavnej štúdii, ale vynechala sa konzumácia jedla, keďže sa vyhodnocoval vplyv prítomnosti kyseliny v distálnom pažeráku na indukciu TLESR nalačno. Dobrovoľníci absolvovali dve sedenia, jedno s perfúziou vody, jedno s perfúziou kyseliny. Po umiestnení manometrického katétra transnazálne sa infundoval roztok jednoducho zaslepeným spôsobom do oblasti distálneho pažeráka, a to 5 cm nad proximálny okraj LES počas 20 min. Počet TLESR sa pri perfúzii kontrolou v porovnaní s kyselinou nelíšil počas následnej 1 hod po infúzii (5 (4–6) vs. 5 (4–6), nie signifikantné).

Záver

Kyselina v pažeráku zvyšuje počet TLESR vyvolaných jedlom v skupine zdravých dobrovoľníkov [11]. Toto zvýšenie nie je dôsledkom pôsobenia kyseliny v žalúdku, ani dôsledkom priameho vyvolania TLESR kyselinou v pažeráku [12]. Ide o prvý dôkaz toho, že prítomnosť kyseliny v pažeráku zosilňuje TLESR a táto pozitívna spätná väzba sa môže uplatňovať v patogenéze GERD.

Zvýšený počet TLESR je pravdepodobne dôsledkom stimulácie aferentných nervov pažerákovej sliznice kyselinou, čo vedie k zosilneniu inhibičného vplyvu na LES [18,19]. Vychádzame z toho, že počet TLESR sa nezvýšil počas tečenia infúzie, ale hlavne počas prvej hodiny po jej ukončení, teda vtedy, keď sa kyselina v pažeráku už nenachádzala [11]. Zvýšený počet TLESR pravdepodobne nie je ani dôsledkom zmeny tonusu LES (infúzia kyseliny, resp. kontroly neovplyvnila tonus LES) [11]. Priemerný čas trvania TLESR sa pod vplyvom kyseliny nezmenil –infúzia teda zrejme nemala vplyv na generátor motoriky TLESR. Počet hltov, po ktorých nasledovala primárna peristaltika pažeráka, sa pri infúzii kyseliny a kontroly nelíšil. Toto ukazuje určitú selektivitu účinku kyseliny, ktorá ovplyvňuje TLESR, ale nie prehĺtanie.

Výsledky podporujú teóriu, že prítomnosť kyseliny v pažeráku vedie k pozitívnej spätnej väzbe, čiže reflux môže viesť k dysregulácii TLESR, a tým spôsobovať viac refluxu [11]. Inými slovami, rovnaký stupeň distenzie žalúdka jedlom iniciuje viac TLESR v prípade, že sú senzorické nervy v sliznici pažeráka vystavené kyseline [20]. Voči tejto interpretácii sú ale opodstatnené dve námietky: 1. infúzia kyseliny do pažeráka sa dostáva počas prehĺtania aj do žalúdka, čím môže aktivovať senzorické nervy v žalúdku, čo sa tiež môže podieľať na zosilnení TLESR, a 2. samotná stimulácia nervov pažerákovej sliznice môže iniciovať TLESR, a to aj bez žalúdočnej distenzie. Preto boli vykonané kontrolné štúdie, ktorými boli tieto námietky vylúčené (graf 2) [12].

Nie každý TLESR musí zákonite viesť k refluxu. Štúdie, ktorých výsledky prezentujeme, neboli zamerané na ozrejmenie asociácie TLESR s refluxom, ale na patofyziologický význam dôsledkov stimulácie pažerákových aferentných nervov kyselinou na reguláciu TLESR. Prandiálny stimul sa zvolil na základe validácie v predtým publikovaných štúdiách. Zdôrazňujeme, že význam pozitívnej spätnej väzby predpokladanej na základe našich štúdií sa pravdepodobne uplatňuje hlavne pri refluxných epizódach s dlhým AET. Práve vtedy môže byť dysregulácia TLESR dôležitým patomechanizom udržiavajúcim zvýšenú expozíciu distálneho pažeráka kyseline. Je ale pravdepodobné, že u konkrétneho pacienta sa uplatňuje viac mechanizmov a v podskupinách GERD môže niektorý z nich dominovať.

Je otázne, či existuje aj dysregulácia TLESR v zmysle negatívnej spätnej väzby, ktorá by teoreticky mohla vysvetľovať aerofágiu, resp. aerogastriu. V súčasnosti je ale aerofágia chápaná ako nadmerné prehĺtanie vzduchu, nie ako porucha ventilácie vzduchu zo žalúdka [21]. Nie sú informácie o tom, že by sa dysregulácia TLESR v zmysle jej zníženej frekvencie, dĺžky trvania alebo zvýšenia tlakového prahu v žalúdku podieľala na zvýšenom množstve plynu v žalúdku. Naopak TLESR sa aj v prípade aerogastrie podieľa na znížení množstva vzduchu v žalúdku ako protektívny mechanizmus.

Dysreguláciu TLESR možno ovplyvniť tzv. agonistami GABA receptorov. Tie sa niekedy používajú ako doplnková liečba GERD. Signifikantne znižujú hlavne počet refluxov vo vzpriamenej polohe, upravujú regurgitáciu a eruktáciu [22].

Prácu podporilo CEKR II Martin.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 19. 8. 2015

Přijato: 10. 11. 2015

MUDr. Martin Ďuriček

Interná klinika gastroenterologická

JLF UK a UN Martin

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

martin.duricek@gmail.com


Zdroje

1. Mittal RK, Hol­loway RH, Penagini R et al. Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 1995; 109(2): 601– 610.

2. Orlando RC. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease. J Clin Gastroenterol 2008; 42(5): 584– 588. doi: 10.1097/ MCG.0b013e31815d0628.

3. Smith JL, Opekun AR, Larkai E et al. Sensitivity of the esophageal mucosa to pH in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1989; 96(3): 683– 689.

4. Boeckxstaens GE. Alterations confined to the gastro-oesophageal junction: the relationship between low LOSP, TLOSRs, hiatus hernia and acid pocket. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24(6): 821– 829. doi: 10.1016/ j.bpg.2010.08.011.

5. Sifrim D, Hol­loway R. Transient lower esophageal sphincter relaxations: how many or how harmful? Am J Gastroenterol 2001; 96(9): 2529– 2532.

6. Lidums I, Lehmann A, Checklin H. Control of transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA(B) agonist baclofen in normal subjects. Gastroenterology 2000; 118(1): 7– 13.

7. Boeckxstaens GE, Rydholm H, Lei A et al. Ef­fect of lesogaberan, a novel GABA-(B)-receptor agonist, on transient lower oesophageal sphincter relaxations in male subjects. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31(11): 1208– 1217. doi: 10.1111/ j.1365-2036. 2010.04283.x.

8. Kahrilas PJ, Shi G, Manka M et al. In­creased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia. Gastroenterology 2000; 118(4): 688– 695.

9. Penagini R, Bianchi PA. Ef­fect of morphine on gastroesophageal reflux and transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 1997; 113(2): 409– 414.

10. Sifrim D, Hol­loway R, Silny J et al. Composition of the postprandial refluxate in patients with gastroesophageal reflux dis­ease. Am J Gastroenterol 2001; 96(3): 647– 655.

11. Banovcin P Jr, Halicka J, Halickova M et al. Studies on the regulation of transient lower esophageal sphincter relaxations (TLESRs) by acid in the esophagus and stomach. Dis Esophagus 2016; 29(5): 484–489. doi: 10.1111/ dote.12357.

12. Halicka J, Banovcin P Jr, Halickova Met al. Acid infusion into the esophagus increases the number of meal-induced transient lower esophageal sphincter relaxations (TLESRs) in healthy volunteers. Neurogastroenterol Motil 2014; 26(10): 1469– 1476. doi: 10.1111/ nmo.12409.

13. Page AJ, Blackshaw LA. Roles of gastro-oesophageal af­ferents in the mechanisms and symp­toms of reflux disease. Handb Exp Pharmacol 2009; 194(1): 227– 257. doi: 10.1007/ 978-3-540-79090-7_7.

14. Kol­larik M, Ru F, Brozmanova M. Vagal af­ferent nerves with the properties of nociceptors. Auton Neurosci 2010; 153(1– 2): 12– 20. doi: 10.1016/ j.autneu.2009.08.001.

15. Roman S, Zerbib F, Belhocine K et al. High resolution manometry to detect transient lower oesophageal sphincter relaxations: dia­gnostic accuracy compared with perfused-sleeve manometry, and the definition of new detection criteria. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34(3): 384– 393. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04728.x.

16. Ďuriček M, Bánovčin P, Hyrdel R. Poruchy motility pažeráka –  Chicagska klasifikácia, v3.0. Gastroent Hepatol 2015; 69(2): 130– 138. doi: 10.14735/ amgh2015130.

17. Hol­loway RH, Boeckxstaens GE, Penagini R et al. Objective definition and detection of transient lower esophageal sphincter relaxation revisited: is there room for improvement? Neurogastroenterol Motil 2012; 24(1): 54– 60. doi: 10.1111/ j.1365-2982.2011.01812.x.

18. Ru F, Banovcin P Jr, Kol­larik M. Acid sensitivity of the spinal dorsal root ganglia C-fiber nociceptors in­nervat­ing the guinea pig esophagus. Neurogastroenterol Motil 2015; 27(6): 865– 874. doi: 10.1111/ nmo.12561.

19. Dusenkova S, Ru F, Surdenikova L et al. The expres­sion profile of acid-sen­s­­ing ion chan­nel (ASIC) subunits ASIC1a, ASIC1b, ASIC2a, ASIC2b, and ASIC3 in the esophageal vagal af­ferent nerve subtypes. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2014; 307(9): G922– G930. doi: 10.1152/ ajpgi.00129.2014.

20. Matthews PJ, Knowles CH, Chua YC et al. Ef­fects of the concentration and frequency of acid infusion on the development and maintenance of esophageal hyperalgesia in a human volunteer model. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294(4): G914–G917.

21. Bredenoord A. Management of belch­ing, hiccups, and aerophagia. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(1): 6– 12. doi: 10.1016/ j.cgh.2012.09.006.

22. Cos­sentino MJ, Mann K, Armbruster SP et al. Randomised clinical trial: the ef­fect of baclofen in patients with gastro-oesophageal reflux –  a random­ised prospective study. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35(9): 1036– 1044. doi: 10.1111/ j.1365-2036.2012.05068.x.

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie Chirurgie všeobecná

Článek vyšel v časopise

Gastroenterologie a hepatologie

Číslo 4

2016 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Diabetická neuropatie a její léčba
nový kurz
Autoři: MUDr. Michal Dubský, Ph.D.

Mnohočetný myelom: Úvodní léčba netransplantovatelných pacientů
Autoři:

Proč v prevenci zubního kazu kartáček nestačí?
Autoři: doc. MUDr. Romana Koberová – Ivančaková, CSc.

Hypersenzitivita dentinu jako příznak poškození tvrdých zubních tkání
Autoři: MUDr. Erika Lenčová, Ph.D.

Cesta pacienta s CHOPN
Autoři: doc. MUDr. Vladimír Koblížek, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se